泛素化蛋白修饰
泛素化修饰在生物体内的生理功能
泛素化修饰在生物体内的生理功能泛素是一种小分子蛋白，可以通过泛素化修饰与其他蛋白发生化学反应，使其功能发生改变。
泛素化修饰是一种广泛存在于生物体内的重要生理机制，可以调控细胞周期、信号通路、基因转录和蛋白质降解等多个生命过程。
本文将介绍泛素化修饰的基本概念、机制和生理功能。
一、泛素化修饰的基本概念泛素化修饰是一种通过共价结合泛素与目标分子的蛋白质后，改变目标分子结构或使其受到部分或全部降解的过程。
泛素通过其C端甘氨酸与目标蛋白分子上的赖氨酸残基发生共价结合，形成泛素-目标蛋白复合物，被信号蛋白酶体降解系统清除。
泛素分子的附加和去除是由特定的酶类介导的，其中最主要的酶是E1、E2和E3酶。
二、泛素化修饰的机制在泛素化修饰的机制中，泛素化修饰通常涉及到三种酶：1、E1酶E1酶是泛素化过程的起始酶，其主要功能是与泛素分子形成泛素酰腺嘌呤。
这个化合物随后会与E2酶结合。
2、E2酶E2酶是与E1酶合作的二级酶。
每个E2酶都能与多个E3酶结合，以便于传递到不同的底物种类。
当泛素化起始物质在E2酶上被激活时，泛素就可以从E2酶那里传递到下一个步骤。
3、E3酶E3酶是选择性的载体泛素化酶，它能够将泛素分子传递到具体的底物蛋白上，并使底物蛋白上特定残基的侧链与泛素结合。
E3酶是整个泛素化修饰过程中的最复杂环节，它承担的是选择性和特异性联合的任务。
三、泛素化修饰的生理功能泛素化修饰参与的生理过程极其广泛，可以涉及调控途径、细胞周期位点调控、蛋白稳定性调控、信号转录调控、蛋白转移修饰及修饰异常等生理活动。
1、蛋白质稳定性调控通过泛素化修饰来降解受损的、老化的或长时间未能完成具体生理功能的蛋白质，保证细胞内部结构的稳定性和正常运转，更重要的是泛素化修饰可以参与分解病毒或其他外源性物质所体内的蛋白质。
2、途径调控通过泛素的蛋白质（ECM）降解系统将信号蛋白降解，可以有效促进生物正常细胞生长，抑制离子型的细胞自凋亡和肿瘤细胞的生长。
蛋白泛素化修饰
3分钟带您了解蛋白泛素化修饰人体细胞内蛋白质降解主要有两条途径：一种是在溶酶体内（一种具有“消化降解”功能的细胞器）通过ATP（体内直接供能分子）非依赖途径被降解，此途径主要降解外来的蛋白质，对蛋白质的选择性较差。
另一种是在蛋白酶体内，通过ATP依赖途径（需耗能），经过泛素化修饰后被降解。
此途径主要降解细胞内结构异常的蛋白质和短寿的蛋白质。
如果我告诉你真核生物80%～90%蛋白质的降解是由泛素-蛋白酶体降解途径(ubiquitin-pro-teasomepathway, UPP)介导的，而此途径是泛素化修饰蛋白最主要的去向，你是不是很好奇泛素化修饰到底是何方神圣？那小编就言简意赅、简明扼要的给大家介绍一下蛋白泛素化修饰。
泛素(Ub, ubiquitin)是一种普遍存在于真核细胞中的由76氨基酸残基组成的多肽。
一个或多个泛素分子能够在一系列酶的作用下共价连接至蛋白质底物上，形成泛素化修饰(ubiquitination)。
调控蛋白表达水平的重要机制，参与了几乎所有生命过程，是一种至关重要的翻译后修饰。
01在ATP供给能量的情况下，泛素激活酶E1将泛素分子活化。
02泛素激活酶E1将活化的泛素分子传递给泛素结合酶E2。
03泛素连接酶E3将结合E2的泛素连接到靶蛋白上。
图1. 泛素化修饰过程［1］泛素-蛋白酶体途径(UPP)20S催化核心与19S调节复合物结合形成26S蛋白酶体结构。
泛素标记的蛋白质与19S复合物结合，并在蛋白水解β亚基处降解。
19S亚单位与多泛素链结合，ATP展开蛋白质底物并将其转移到20S核心颗粒中。
蛋白质通过20S 中心，在那里被降解成25个氨基酸以下的小寡肽。
介导泛素非依赖性蛋白质降解。
图2. 蛋白酶体结构与蛋白质降解［1］泛素化修饰类型在泛素链中，泛素部分可通过其赖氨酸（Lys11、Lys27、Lys6、Lys29、Lys33、Lys63和Lys48）或N端蛋氨酸残基（Met1）结合。
泛素化修饰的名词解释
泛素化修饰的名词解释泛素化修饰是指一种生物学过程，通过此过程，泛素蛋白质被共价连接到其他蛋白质上，从而调控蛋白质的功能和命运。
泛素化修饰是细胞内最重要的形式之一，对于维持细胞内稳态、调控蛋白质水平、控制信号转导以及维持基因组稳定性等方面起着关键作用。
泛素化修饰过程涉及到三个不同的酶类：泛素激活酶（E1）、泛素连接酶（E2）以及泛素连接酶（E3）。
首先，泛素蛋白质在泛素激活酶的作用下被激活，并与泛素连接酶形成共价结合。
随后，泛素连接酶与目标蛋白质结合，并将泛素转移至目标蛋白质上。
最后，通过多个泛素蛋白质的连接，形成泛素链，从而标记目标蛋白质。
泛素修饰的方式主要有两种：单一修饰和多重修饰。
单一修饰是指一个目标蛋白质上只有一个泛素单元连接，而多重修饰则是指一个目标蛋白质上存在多个泛素单元连接。
这些不同的修饰方式可以调控不同的功能和过程。
泛素化修饰在细胞内发挥着多种重要的生物学功能。
首先，泛素化修饰可以通过调控蛋白质的降解来控制蛋白质稳定性。
例如，通过与泛素连接酶（E3）的特异性结合，目标蛋白质被泛素化修饰后，被识别并降解于蛋白酶体或蛋白酶体相关蛋白酶中。
其次，泛素化修饰还可以调控蛋白质的活性和功能。
泛素链的长度和位置决定了目标蛋白质的功能调控效果，例如表观遗传调控、DNA修复、细胞周期调控等。
还有一些特殊的泛素连接酶，如线粒体泛素连接酶等，参与能量代谢、细胞凋亡等功能的调控。
近年来，泛素化修饰的研究正在迅速发展，发现了越来越多的泛素连接酶及其底物。
这些发现为深入了解细胞信号传递、疾病发生与发展提供了新的线索。
一些疾病如癌症、神经退行性疾病和感染性疾病等，与泛素化修饰的异常紧密相关。
了解泛素化修饰的机制和调控网络，有望为疾病的治疗和干预提供新的思路和方法。
总结起来，泛素化修饰是一种生物学过程，通过将泛素蛋白质共价连接至其他蛋白质上，调控蛋白质的功能和命运。
泛素化修饰的方式有单一修饰和多重修饰，其功能涉及蛋白质降解、蛋白质活性调控以及疾病发生等方面。
蛋白质泛素化修饰的技术路线PPT课件
针对感染性疾病的治疗，一些研究关注利用泛素化系统来抑制病毒或细菌的复制。通过 调节泛素化修饰相关信号通路，可以抑制感染进程并改善疾病预后。
04
泛素化修饰的干预手段
药物干预
01
02
03
靶向药物
针对特定蛋白质的泛素化 修饰，开发靶向药物，以 调节蛋白质的稳定性、定 位或功能。
开发泛素化修饰相关药物
基于对泛素化修饰机制的理解，开发能够调节泛素化修饰的药物，用于治疗相关疾病。
THANK YOU
抑制酶活性
通过抑制泛素化修饰相关 酶的活性，调控蛋白质的 泛素化水平，进而影响其 生物学功能。
激活酶活性
激活泛素化修饰相关酶的 活性，增加特定蛋白质的 泛素化修饰，以调节其生 物学行为。
基因治疗
基因敲除
通过基因敲除技术，消除 与泛素化修饰相关的基因， 从而调控蛋白质的泛素化 状态。
基因过表达
过表达与泛素化修饰相关 的基因，增加特定蛋白质 的泛素化修饰，以调节其 生物学功能。
泛素化修饰在神经退行性疾病中的作用
泛素化修饰可以调控神经元的生长、突起和凋亡等过程。在神经退行性疾病中，异常的泛 素化修饰可能导致神经元功能障碍和死亡。
神经退行性疾病治疗中的泛素化修饰研究
针对神经退行性疾病的治疗，一些研究关注调节泛素化修饰相关信号通路。通过抑制某些 泛素化酶的活性或调节相关信号通路，可以延缓神经元死亡和疾病进展。
蛋白质泛素化修饰的技术路线ppt 课件
目录
• 泛素化修饰概述 • 泛素化修饰的检测技术 • 泛素化修饰相关疾病研究 • 泛素化修饰的干预手段 • 展望与未来研究方向
01
泛素化修饰概述
泛素化修饰的定义
备课素材：蛋白泛素化修饰 高中生物人教版必修1
蛋白泛素化修饰先看一道试题：泛素（Ub）是一种小分子蛋白质，大部分真核细胞都含有这种蛋白质。
泛素能与细胞中需要降解的蛋白质结合，这个过程被称为蛋白质泛素化，其过程如图1所示（E1、E2和B表示不同的酶分子，ATP脱去一个焦磷酸PPi形成AMP即腺苷—磷酸）。
泛素化蛋白被细胞内蛋白酶体识别，然后被水解。
泛素蛋白最后一个氨基酸是甘氨酸，这个氨基酸的羧基与需降解蛋白质多肽链内部R基团上的氨基脱水缩合。
泛素蛋白通过这种方式与需降解蛋白连接。
两个泛素蛋白之间的连接方式与这种方式相似，泛素蛋白第48个氨基酸是赖氨酸，这个氨基酸R基上的氨基与另一个泛素蛋白最后一位的甘氨酸的羧基脱水缩合，如此形成需降解蛋白与多个泛素的复合体（图2为甘氨酸和赖氨酸的化学结构式）。
被四个以上泛素标记的蛋白质会被蛋白酶体识别。
蛋白质会被蛋白酶体降解成短肽。
降解过程中，泛素也被水解下来，形成单个泛素蛋白，再用于另一个蛋白质分子的泛素化。
被泛素标记后，再被定向清除。
据此回答问题：（1）蛋白质泛素化过程是酶E1、E2、E3接力催化完成的。
其中______（填“E1”、“E2”或“E3”）酶具有多种类型，做出此判断的理由是______。
（2）绘图表示甘氨酸羧基与赖氨酸R基上的氨基脱水缩合后，所形成的物质的化学结构式______。
这一物质______（填“属于”或“不属于”）二肽。
（3）泛素降解途径在生物体生命活动过程中的意义是______（多选）。
A．降解细胞不需要的蛋白质B．调节细胞内蛋白质的种类和数量C．调整细胞功能D．利于细胞产生适应环境的定向变异解析：（1）蛋白质泛素化过程是酶E1、E2、E3接力催化完成的，由图可知，E3识别并结合带有泛素的E2和需降解蛋白，即E3需要识别各种空间结构不同的、需降解的蛋白质，所以与E1、E2相比，E3的空间结构应具有多样性。
（2）氨基酸生成二肽，就是两个氨基酸分子中与碳原子直接相连的氨基和羧基脱去一个水分子，故甘氨酸羧基与赖氨酸R基上的氨基脱水缩合后，所形成的物质不属于二肽，其化学结构式为。
蛋白质泛素化修饰的生物学作用及应用
蛋白质泛素化修饰的生物学作用及应用蛋白质泛素化修饰是一种常见的细胞后修饰过程，它通过将小分子泛素共价连接到特定蛋白质上，调控蛋白质的稳定性、功能、交互作用和代谢途径等。
泛素化修饰不仅在正常的细胞生理过程中起到关键作用，而且还与多种疾病的发生和发展密切相关，因此成为了当今生命科学领域研究的前沿热点。
泛素化修饰的机制和类型泛素化修饰的机制通常涉及三个蛋白质：泛素激活酶（E1）、泛素转移酶（E2）和泛素连接酶（E3）。
在这一过程中，E1首先将ATP分子与泛素结合，形成一个泛素-AMP复合物，然后将泛素转移至E2上，最后由E3催化将泛素连接到靶蛋白上。
泛素连接的方式有多种，最常见的是单泛素化和多泛素化。
单泛素化通常发生在靶蛋白的赖氨酸残基上，而多泛素化则是在已经泛素化修饰的泛素单元上进一步增加新的泛素单元。
此外，还有类泛素化修饰，如ISG15修饰、NEDD8修饰等，这些类似于泛素的小分子修饰也具有重要的生物学功能。
泛素化修饰的生物学作用泛素化修饰在细胞生理过程中起到重要作用，主要包括调节蛋白质的稳定性、功能和交互作用。
其中，与蛋白质稳定性相关的作用是最为重要和广泛的。
泛素化修饰通常会导致靶蛋白的降解和/或失活。
例如，泛素化修饰的靶蛋白可以被送入蛋白质酶体或蛋白质溶酶体进行降解，这对于调节细胞周期、细胞凋亡和免疫应答等过程至关重要。
此外，泛素化修饰还可以影响蛋白质的交互作用和功能。
例如，泛素化修饰的靶蛋白可以通过与其他泛素结合蛋白相互作用，调节复合物的组合和解离等过程。
泛素化修饰与疾病的关系随着对泛素化修饰的研究不断深入，越来越多的证据表明，泛素化修饰与多种疾病的发生和发展密切相关。
其中，最为突出和重要的就是与恶性肿瘤相关的研究。
在肿瘤细胞中，泛素化修饰系统异常激活会导致许多蛋白质的稳定性降低、代谢通路改变和信号通路异常激活等。
例如，在乳腺癌、前列腺癌和淋巴瘤等肿瘤中，靶向乳腺癌基因1（BRCA1）的泛素化修饰失常被认为是导致肿瘤发生的重要因素之一。
蛋白质泛素化修饰及其在植物生长发育中的作用
蛋白质泛素化修饰及其在植物生长发育中的作用植物生长发育是一个复杂的、复杂的过程，它受到内环境和外界物理、化学和生物因素的综合影响。
在植物中，蛋白质是细胞机能和代谢的重要分子，它们是构成生物体的主要成分之一。
蛋白质泛素化修饰是一种非常重要的后翻译修饰，它可以对蛋白质的结构、功能和稳定性产生深远的影响。
在植物生长发育中，蛋白质泛素化修饰是一个重要的调控分子，它参与了植物的许多生物学过程，如生长、分化、发育、逆境应答等。
蛋白质泛素化修饰是指在蛋白质分子上结合泛素分子形成泛素蛋白共价化合物的一种后翻译修饰方式。
泛素蛋白共价化合物的形成是由泛素激活酶把泛素从ATP上脱落后形成活性泛素砷酸酯（ubiquitin adenylate）。
然后这个它与泛素结合酶结合在一起，形成泛素激活酶复合体（E1）。
E1酶首先把泛素分子与自身共价结合成E1-泛素共价化合物，然后释放一个AMP分子。
接着这个E1-泛素复合物与E2酶（泛素转移酶）结合在一起，形成E2-泛素复合物。
最后E2-泛素复合物与E3酶（泛素连接酶）结合在一起，E3酶作为泛素连接酶，把泛素分子连接到目标蛋白质的靶位上，形成泛素靶蛋白共价化合物。
这样的一系列反应就完成了目标蛋白质的泛素化修饰。
在植物生长发育中，蛋白质泛素化修饰在许多方面起到了重要的作用。
例如，在植物生长期间，蛋白质泛素化修饰参与了植物的根、茎和叶片等不同部位的分化和发育过程。
在根系发育过程中，蛋白质泛素化修饰调控了根系的生长和开发。
在茎部，蛋白质泛素化修饰调控了茎的表皮细胞生长和细胞壁生物合成。
在叶片发育过程中，蛋白质泛素化修饰参与了叶片细胞的增殖和分化过程。
此外，蛋白质泛素化修饰还参与了植物对环境因素的逆境应答，如干旱、高温等。
蛋白质泛素化修饰还调节了许多植物生长发育过程中的信号传递通路。
例如，它可以调节植物和植物病原体之间的相互作用，进而影响植物的抗病性。
蛋白质泛素化修饰还可以调节植物的生长激素信号通路，促进植物的生长和发育。
蛋白质降解和泛素化修饰
蛋白质降解和泛素化修饰蛋白质降解是细胞内的一个重要过程，通过降解不再需要的或受损的蛋白质，维持细胞内的蛋白质稳态。
泛素化修饰则是蛋白质降解的一个关键步骤，通过与蛋白质结合，标记其为待降解的目标。
一、蛋白质降解的机制在细胞内，通过两个主要的降解途径进行蛋白质降解：泛素-蛋白酶体途径和泛素-溶酶体途径。
泛素-蛋白酶体途径主要参与对细胞质内的蛋白质降解，而泛素-溶酶体途径则负责对胞内膜蛋白和一些细胞器中的蛋白质进行降解。
蛋白质降解的过程可以分为三个主要步骤：泛素化、识别和降解。
其中，泛素化是一个关键的步骤，是蛋白质降解的启动器。
二、泛素化修饰的过程泛素化是指通过与蛋白质结合，标记其为待降解的目标的过程。
这个过程是高度特异性的，需要多个泛素连接酶（E1、E2、E3）的协同作用。
首先，泛素激活酶（E1酶）与ATP反应，将泛素与E1酶结合，形成泛素-E1中间体。
然后，泛素转移酶（E2酶）与泛素-E1中间体反应，将泛素转移到E2酶上。
最后，泛素连接酶（E3酶）与E2酶及目标蛋白质结合，催化泛素的共价结合到目标蛋白质的赖氨酸残基上。
蛋白质被泛素化后，成为一个信号分子，可以被酶体或溶酶体识别并降解。
三、泛素连接酶（E3酶）的作用泛素连接酶（E3酶）在泛素化修饰过程中起到至关重要的作用。
它可以通过两种机制来确定泛素和目标蛋白质的特异性结合。
第一种机制是E3酶的底物识别。
E3酶能够识别目标蛋白质的结构特征，包括特定的氨基酸序列、空间构象等。
这种底物识别机制使得E3酶能够选择特定的目标蛋白质进行泛素化修饰。
第二种机制是E3酶与E2酶的相互作用。
E3酶可以通过与E2酶的结合来确定目标蛋白质的特异性结合。
不同的E2/E3相互作用可以导致不同的底物特异性。
四、蛋白质降解和疾病关联蛋白质降解和泛素化修饰的失调与多种疾病的发生和发展密切相关。
例如，神经退行性疾病中，蛋白质的异常聚集和降解的障碍导致脑细胞的损害和死亡。
而在某些癌症中，泛素化酶的异常表达或特定蛋白质的异常泛素化修饰可以导致肿瘤的发生和进展。
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泛素连接酶Parkin的失活与帕金森氏症（AR-JP) 的失活与帕金森氏症（ 泛素连接酶 的失活与帕金森氏症
Current Opinion in Neurobiology 2004, 14:384–389 18
Parkin Substrates
Current Opinion in Neurobiology 2004, 14:384–389 19
泛素-C-末端水解酶 泛素 末端水解酶 ，通常参与蛋白降解后泛素分子的再 利用及对多聚泛素链的修饰， 利用及对多聚泛素链的修饰，也参与由泛素前体产生泛素 单体的过程（ UCH37、UCH-L1)。 单体的过程（如UCH37、UCH-L1)。 参与去除蛋白质上的多聚泛素链， 泛素特异性蛋白酶 ，参与去除蛋白质上的多聚泛素链，也 可从短泛素链的末端去掉单个泛素（ USP8)。 可从短泛素链的末端去掉单个泛素（如USP8)。
去泛素化酶属半胱氨酸蛋白酶，目前已发现90多种。 去泛素化酶属半胱氨酸蛋白酶，目前已发现90多种。 90多种
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泛素化途径的异常与人类重大疾病
• 神经退行性疾病（如帕金森氏症）： 神经退行性疾病（ 帕金森氏症）： Parkin, UCH-L1 • 癌症 癌症: BRCA1, CYLD, Mdm2, Nrdp1, pVHL • 传染病病原体的入侵、致病机制 传染病病原体的入侵、致病机制: E6-AP
欧文.罗斯 欧文 罗斯
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近年与泛素－蛋白酶体相关的 近年与泛素－蛋白酶体相关的PubMed论 论 文数在持续增长
篇数
5000 4500 4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 500 0 2004 2005 2006 2007 2008 2009
Ub/Proteasome Cyclin Histone miRNA
Figure 8-34 Ubiquitin (泛素） 泛素） 泛素
泛素由76个氨基酸残基组成，其中包括 个赖氨酸残基 个赖氨酸残基(K), 其C末端可与 泛素由 个氨基酸残基组成，其中包括7个赖氨酸残基 个氨基酸残基组成 末端可与 底物的赖氨酸残基形成异肽键，从而引起底物泛素化。泛素的K11、K29 底物的赖氨酸残基形成异肽键，从而引起底物泛素化。泛素的 、 、K48和K63均能参与形成泛素与泛素间的异肽键 (Isopeptide bond)。 和 均能参与形成泛素与泛素间的异肽键 。 10
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泛素化(ubiquitination)即蛋白质被泛素 即蛋白质被泛素 泛素化 (ubiquitin，由76个氨基酸组成的多肽）共价 个氨基酸组成的多肽） ， 个氨基酸组成的多肽 修饰的过程， 修饰的过程，在几乎所有的真核细胞活动中起 着关键作用。 蛋白酶体(proteasome)通 着关键作用。泛素 –蛋白酶体 蛋白酶体 通 路则是真核细胞内最主要的蛋白质降解途径。 降解途径 路则是真核细胞内最主要的蛋白质降解途径。 泛素化调控的细胞活动至少包括: 泛素化调控的细胞活动至少包括 细胞周期（ 细胞周期（Cell cycle progression） ） 细胞凋亡（ 细胞凋亡（Apoptosis） ） 转录调控（ 转录调控（Transcriptional regulation） ） DNA修复（DNA repair） 修复（ 修复 ） 免疫应答（ 免疫应答（Immune response） ） 蛋白质降解及质量控制（ 蛋白质降解及质量控制（Protein degradation and quality control )
泛素化蛋白修饰
Protein Modification by Ubiquitination
北京协和医学院研究生课程： 北京协和医学院研究生课程：细胞信息与调控
2010年10月13日 年 月 日
The Central Dogma （Revised)
DNA
RNA
Protein
Breakdown Modification & Degradation
帕金森氏症中的去泛素化
UCH-L1为一去泛素化酶，它在帕金森氏症病人中的突变 为一去泛素化酶，它在帕金森氏症病人中的突变 为一去泛素化酶 帕金森氏症 可能导致其酶活性的丧失， 可能导致其酶活性的丧失，减少了泛素自由单体的供应及 底物蛋白的降解，进而导致黑质病变。 底物蛋白的降解，进而导致黑质病变。
E1与ATP结合后，催化泛素羧基末端 与 结合后， 结合后 腺嘌呤化，同时释放无机焦磷酸（ 腺嘌呤化，同时释放无机焦磷酸（ PPi）。 活化位点的半胱氨酸硫醇 ）。E1活化位点的半胱氨酸硫醇 ）。 激活泛素腺嘌呤核苷酸中间产物上的 羧基，形成一个泛素硫酯键 泛素硫酯键。 羧基，形成一个泛素硫酯键。 E2激活的重要条件是位于 激活的重要条件是位于UBC结构 激活的重要条件是位于 结构 域的一个保守半胱氨酸催化位点与泛 素羧基端形成一个硫酯键 硫酯键。 素羧基端形成一个硫酯键。 E3催化被E2活化的泛素 端甘氨酸 催化被 活化的泛素 活化的泛素C-端甘氨酸 催化 与底物或下一个泛素的赖氨酸间形成 泛素异肽键 泛素异肽键 (Isopeptide bond)。 。
1975年，Goldstein误将泛素（Ubiquitin)当作胸腺激素而发现。 年 误将泛素（ 当作胸腺激素而发现。 误将泛素 当作胸腺激素而发现 1977年，Goldknopf和Busch认定组蛋白 与泛素以异肽键（Isopeptide 认定组蛋白2A与泛素以异肽键 年 和 认定组蛋白 与泛素以异肽键（ Bond）结合。 ）结合。 1977年，Goldberg证明人类细胞中存在一可溶的，直接依赖于能量的非溶 证明人类细胞中存在一可溶的， 年 证明人类细胞中存在一可溶的 酶体类蛋白酶 。 1978年，Ciechanover 和 Hershko发现了 发现了APF-1是Goldberg系统中蛋白酶 年 发现了 是 系统中蛋白酶 系的必要成分，结果发表在BBRC。 系的必要成分，结果发表在 。 1980年，Ciechanover，Hershko和Rose等人证明了 等人证明了APF-1与当时已被发 年 ， 和 等人证明了 与当时已被发 现的泛素是同一物质 。 1984年，Finley和Varshavsky等发现泛素在细胞周期中的重要性。 等发现泛素在细胞周期中的重要性。 年 和 等发现泛素在细胞周期中的重要性 1987年，Goldberg和Rechsteiner两个小组几乎同时分离出分子量很大的 年 和 两个小组几乎同时分离出分子量很大的 依赖于ATP并降解泛素化底物的蛋白水解酶。 并降解泛素化底物的蛋白水解酶。 依赖于 并降解泛素化底物的蛋白水解酶 1988年，Goldberg将这种蛋白水解酶命名为 将这种蛋白水解酶命名为Proteasome（蛋白酶体）。 年 将这种蛋白水解酶命名为 （蛋白酶体）。 1997年，Yeh 等小组发现类泛素蛋白 等小组发现类泛素蛋白SUMO和NEDD8的功能。 的功能。 年 和 的功能 2003年，美国 批准了用Velcade来治疗多发性骨髓瘤； Velcade 是 来治疗多发性骨髓瘤； 年 美国FDA批准了用 批准了用 来治疗多发性骨髓瘤 发明的蛋白酶体抑制剂MG132的基础上研发而成的。 的基础上研发而成的。 在Goldberg发明的蛋白酶体抑制剂 发明的蛋白酶体抑制剂 的基础上研发而成的 2004年，Ciechanover，Hershko和Rose因发现泛素介导的蛋白质降解共 年 ， 和 因发现泛素介导的蛋白质降解共 同获得诺贝尔化学奖。 同获得诺贝尔化学奖。 2008年，Darwin等在细菌中发现类泛素化修饰。 等在细菌中发现类泛素化修饰。 年 等在细菌中发现类泛素化修饰 7
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E3泛素连接酶以单体和复合体两种形式存在 泛素连接酶以单体和复合体两种形式存在
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去泛素化作用 （Deubiquitination） ）
Amerik and Hochstrasser, 2004
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去泛素化酶 (Deubiquitinating enzyme)
去泛素化酶可分为两类： 去泛素化酶可分为两类：
年份 4
本专ห้องสมุดไป่ตู้内容
1. 泛素－蛋白酶体通路的组成及重要性 泛素－ 2. 泛素化与泛素化酶 3. 去泛素化酶 4. 泛素化异常与人类重大疾病的发生 5. 蛋白酶体构成 6. 蛋白酶体抑制剂与药物 7. 调节蛋白酶体活性的新机制 8. 类泛素蛋白（SUMO, NEDD8, ISG15, 类泛素蛋白（ APG8, APG12， PUP等） ， 等
Monoubiquitylation
调节蛋白质内吞， 调节蛋白质内吞，修饰和转录
Multiple monoubiquitylation 12
E3的种类 的种类
a. RING finger domain（SCF复合体，APC， MDM2， 复合体， （ 复合体 ， ， Parkin, 和c-Cb1） ） b. U-box domain（CHIP) （ c. HECT domain（能与底物形成硫酯键 （能与底物形成硫酯键) d. N-End Rule
20
泛素化失调与肿瘤
—————————————————————————————————————————
失调蛋白
底物
修饰
肿瘤类别
———————————————————————————————————————— SKP2 ↑ p27 (KIP) Polyubiquitylation Malignant melanoma MDM2 ↑ p53 Polyubiquitylation Non-small-cell lung cancer, soft-tissue carcinoma, colorectal cancer HAUSP↓ ↓ p53, MDM2 De-ubiquitylation Non-small-cell lung cancer lymphoma APC ↓ Cyclin B, Polyubiquitylation Colorectal cancer securin FANCL ↓ FANCD2 Monoubiquitylation Fanconi anaemia-related cancers CYLD ↓ IKKγ De-ubiquitylation Cylindromatosis IAP2 ↓ BCL10 Polyubiquitylation MALT lymphomas CBL ↓ RTKs HIF Multiple monoubiquitylation Polyubiquitination Lymphoma, AML and gastric carcinoma von Hippel-Lindau disease