毒理学基础

毒理学基础第一章绪论1、卫生毒理学（Health /hygienic Toxicology）是利用毒理学的概念和方法，以预防医学角度，研究人类生活和生产活动中可能接触到的外来化合物对机体损害作用及其机理的学科。

卫生毒理学属于预防医学的范畴，也是毒理学的重要分支学科。

2、毒理学（Toxicology）是研究外源化学物对生物体损害作用及其毒作用机制的科学。

3、现代毒理学：是研究外源性有害物质（包括化学、物理和生物因素）对生物体及生物系统的损害作用、生物学机制、进行安全性评价和危险度管理的科学。

其基本任务是发现毒性、探讨机制、有效预防和科学管理。

4、现代毒理学依据其研究内容和研究目的可分为描述毒理学、机制毒理学和管理毒理学三个分支领域。

5、描述毒理学(descriptive toxicology)：指利用毒理学原理及方法，研究外源化学物对机体损害作用，对其毒性进行描述及鉴定。

6、机制毒理学(medchanistic toxicology)：是在毒性鉴定基础上，采用生物化学、细胞生物学、分子生物学、基因组学、蛋白组学、代谢组学等“组学”方法及其他研究方法，在细胞和分子层面上对外源化学物毒性作用机制及调控机制进行的系统研究。

7、毒理学研究方法：实验研究（体内实验、体外实验）和人群调查（流行病学调查、毒性临床观察、志愿者试验）。

8、Paracelsus提出所有物质都是毒物，不存在非毒物质，剂量决定一种物质是毒物还是药物。

9、意大利医生Pamazzini被誉为职业医学的创始人。

10、近代毒理学之父Orfila。

11、美国于1906年通过第一部《美国食品与药品法》。

12、1937年发生磺胺导致患者急性肾衰竭和死亡的“磺胺事件”。

13、毒理学展望：⑴从高度综合到高度分化；⑵从整体动物实验到替代实验；⑶从毒性定量描述到毒理作用机制探讨；⑷从构效关系到毒性预测；⑸从危险度评定到危险度管理；⑹从现代毒理学到系统毒理学。

14、3R法：既优化毒理学试验方法和技术，减少实验动物数量和痛苦，取代整体动物实验的方法。

（4R-责任心）第二章毒理学基本概念1、毒性（toxicity）:是指化学物引起机体有害作用的固有能力。

毒性是一种物质固有的性质，主要取决于物质的化学结构。

2、中毒（poisoning）：即是生物体受到毒物作用而引起的功能性或器质性改变后出现的疾病状态。

3、靶器官(target organ)：外源化学物直接或主要损害的器官就称为该物质的靶器官。

4、毒效应（toxic effect）：在特定条件下，化学物对机体产生的有害作用称为毒效应，也称为毒性作用或毒作用。

5、毒效应与毒性的区别：毒性是化学物固有的生物学内在属性，我们不能改变化学物的毒性，而毒效应是化学物毒性在某些条件下引起机体有害的生物学改变，是化学物有害作用的外在表现，改变条件就可能影响毒效应。

6、毒效应谱(spectrum of toxic effects)：是由外源化学物作用于生物体，随剂量的增加所表现出来的一系列不同生物学效应构成，可以表现为：①外源化学物的机体负荷增加；②意义不明的生理和生化改变；③亚临床改变；④临床中毒；⑤死亡。

毒效应谱还可包括致癌变、致突变和致畸变作用。

7、毒效应分类：（1）速发或迟发性毒作用；（2）局部或全身毒作用；（3）可逆或不可逆作用；（4）超敏反应；（5）特异质反应。

8、毒物（poison）：是指在一定条件下，以较低剂量进入机体就能干扰正常的生化过程或生理功能，引起暂时的或永久的病理改变，甚至危及生命的物质。

9、外源化学物(xenobiotics)：是指存在于人类环境中，可能与机体接触并进入机体，在体内呈现一定的生物学作用的一些化学物质。

10、生物学标志(biomarker)：是指能反映已被机体吸收的外源化学物或其生物学后果的各类测定指标，可分为暴露标志、效应标志和易感性标志。

11、效应(effect)：又称量反应(gradual response)，表示暴露一定剂量外源化学物后所引起的一个生物个体、器官或组织的生物学改变。

此种变化的程度用计量单位表示。

12、反应(response)：又称质反应，指暴露在某一化学物的群体中，出现某种效应的个体在群体中所占比率，一般以百分率或比值表示。

观察结果只能以计数资料表示。

13、毒性上限参数(dose-response/effect relationship)：是在急性毒性试验中以死亡为终点的各项毒性参数。

⑴绝对致死剂量或浓度（LD100或LC100）：指引起一组受试实验动物全部死亡的最低剂量或浓度。

⑵半数致死剂量或浓度（LD50或LC50）：指引起受试实验动物半数死亡的剂量或浓度。

常用以表示和比较急性毒性的大小。

数值越小，外源化学物毒性越大。

⑶最小致死剂量或浓度（MLD、LD01或LC01）：指一组受试实验动物中，仅引起个别动物死亡的最小剂量或浓度。

⑷最大非致死剂量或浓度（MTD、LD0或LC）：指一组受试实验动物中，不引起动物死亡的最大剂量或浓度。

14、治疗指数（TI）：药物的MOS即最小致死剂量LD01与药效ED99的比值；暴露范围（MOE）；安全范围（MOS）；每日容许摄入量（ADI）；最高容许浓度（MAC）；实际安全剂量（VSD）。

15、安全限值：是指为保护人群健康，对生活和生产环境和各种介质（空气、水、食物、土壤等）中与人群身体健康有关的各种因素（物理、化学和生物）所规定的浓度和暴露时间的限制性量值。

第三章外源化学物的生物转运1、脂/水分配系数（lipid/water partition coefficient）：即一种物质在脂相和水相之间的分配达到平衡时，其在脂相和水相中溶解度的比值。

分配系数越高，简单扩散速率越快。

2、血/气分配系数（blood/gas partition coefficient）：呼吸道两侧的分压达到动态平衡时，气体在血液中的浓度（mg/L）与在肺泡气中浓度(mg/L)之比称为血/气分配系数。

分配系数越大，气体越易被吸收。

3、毒物动力学(ADME/toxicokinetics)：是以速率理论的观点出发，用数学模型分析和研究化学毒物在体内吸收（A）、分布（D）、代谢（M）和排泄（E）的动力学规律和过程。

4、生物半减期（half life,t1/2）:指化学物在体内消除一半所需要的时间。

它表示化学物消除速度的参数，t1/2短说明化学物消除迅速，不易蓄积中毒。

5、首过效应（first pass effect）:指某些药物经胃肠道给药，在尚未吸收进入血循环之前，在肠粘膜和肝脏被代谢，而使进入血循环的原形药量减少的现象，也称为第一关卡效应。

6、外源化学物在体内的储存具有双重意义：一方面，对急性中毒具有保护作用。

储存库使外源化学物在体液中的浓度迅速降低，减少了其到达毒作用部位的量；另一方面，储存库可成为体内慢性中毒的来源。

第四章外源化学物的生物转化1、生物转化（biotransformation）:将外源化学物在机体内经多种酶催化发生的化学变化并形成分解产物的过程称为生物转化。

所形成的分解产物又称为代谢产物。

2、生物转化类型：分为第Ⅰ相和第Ⅱ相反应。

第Ⅰ相反应包括氧化、还原、水解。

第Ⅱ相反应为结合反应。

3、微粒体混合功能氧化酶（MFO）：又称细胞色素P450酶系，存在于内质网中。

4、细胞色素P450酶系由两类酶组成，一类是血红蛋白类，另一类是黄素蛋白类。

5、Ⅱ相反应：又称为结合作用，指毒物原有的功能基团或由Ⅰ相反应引入（暴露）的功能反应。

6、葡萄糖醛酸结合p39、谷胱甘肽结合p41第五章毒作用影响因素1、氯甲烷的肝毒性大小：CCl4>CHCl3>CH2Cl2>CH3Cl。

2、带两个基团的苯环化合物毒性：对位>邻位>间位，分子对称的>不对称的。

3、各种暴露途径吸收速度一般一次为：静脉注射≥呼吸道＞腹腔注射＞肌内注射＞经口＞经屁。

3、相加作用（addition joint action）:指每一化学物以同样的方式，相同的机制，作用于相同的靶，仅仅它们的效力不同。

4、独立作用（independent action）:当两种或两种以上外源化学物对机体作用，其作用的部位-靶器官不同，且各自的靶部位或靶器官之间生理关系较为不密切，此时各外源化学物的毒性效应表现为各自的毒性效应，称为独立作用。

5、协同作用（synergistic effect）:两种或两种以上外源化学物对机体所产生的总毒性效应大于各个外源化学物单独对机体的毒性效应总和，即毒性增强，称为协同作用。

6、加强作用（potentiation joint action）:一种化学物对某器官或系统并无毒性，但与另一种化学物同时或先后暴露时使其毒性效应增强，称为加强作用。

7、拮抗作用（antagonistic joint action）:两种或两种以上外源化学物对机体所产生的联合毒性效应低于各个外源化学物单独毒性效应的总和，即为拮抗作用。

第六章一般毒性作用及评价1、一般毒性（general toxicity）：是指实验动物单次、多次或长期染毒所产生的总体毒性综合效应。

2、急性毒性试验(acute toxicity test)：是大剂量或高浓度一次或24小时内多次给予实验动物染毒后，研究短时间内化学物对实验动物所引起的各种毒效应的实验方法。

3、急性毒性(acute toxicity)：是指实验动物24小时内一次或多次接触某一化学物短期内（一般为14天）产生的快速而剧烈的毒效应。

4、急性毒性试验目的：值进行急性毒⑴测试和求出毒物的致死剂量及其他急性毒性参数，并根据LD50性的分级；⑵通过观察动物的中毒表现、毒作用强度和死亡情况，初步评价化学物对机体急性毒性的大小、毒效应的特征和剂量-反应关系；⑶为毒作用机制的研究提供线索；⑷为亚慢性、慢性毒性研究及其他毒理试验剂量的设计和观察指标的选择提供依据。

5、皮肤刺激试验-家兔或豚鼠；皮肤致敏试验-白色豚鼠，也可用白色家兔；眼刺激试验-家兔6、急性毒性评价：⑴了解受试化学物的理化性质、化学结构；⑵化学物在生产场所和生活环境中存在的形式，人类实际接触方式和可能吸收途径；⑶经皮肤、呼吸道、消化道染毒的毒性，皮肤黏膜局部刺激作用以及各染毒途径的毒性差异；⑷根据化学物所致急性中毒症状的发生发展规律及症状特点、毒效应强度、死亡时间、大体解剖所见及其他监测指标，初步了解化学物急性毒作用性质、特点及大致靶器官或作用部位；⑸充分利用各种急性毒性参数和急性危险性评定指标，全面评定化学物的急性毒性和急性中毒的危险性。

7、蓄积作用（accumulation）：外源化学物进入机体后，可经代谢转化排出体外，或直接排出体外。