药剂学第十八章制剂新技术(第2节包合技术)

溶于水的无定形结构）； 减少仲羟基
的数目（如进行取代反应等），可以大
大提高β-CD的水溶性（例如β-CD衍生
物的水溶性较大）。 2021/3/9
药剂学第十八章制剂新技术(第2节
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包合技术)
各种环糊精的一般性质
项目
α -CD
β -CD
γ -CD
葡萄糖单体数
6
7
8
分子量
973
1135
1297
分子空洞内径
6
包合技术)
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ß-CD的环状构型 药剂学第十八章制剂新技术(第2节
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包合技术)
• CD的分子构型比较特殊，呈上窄下宽中
空的环筒状，分子中的伯羟基（6-OH） 位于环筒窄边处，仲羟基（2-,3-OH） 位于宽边处。
• 环筒外面是亲水性的表面，内部则是一 个具有一定尺寸的手性疏水管腔，可以 依据空腔大小进行分子识别。
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包合技术)
•衍生化反应的类型
①烷基化：如β-CD与硫酸二甲酯（或溴 甲烷）在40OC条件下生成甲基化衍生物： 二甲基-β-CD或三甲基-β-CD ；
②羟烷基化：在碱性条件下，β-CD 与 环氧丙烷发生缩合反应生成无定形的、 水溶性的2-羟丙基-β-CD 。
③分支化支链β-CD 衍生化：在异淀粉
0.45-0.6nm
0.7-0.8nm
0.85-1.0nm
空洞深度
0.7-0.8nm
0.7-0.8nm
0.7-0.8nm
空洞体积
17.6nm
34.6nm
51.0nm
[α ]25D(H 2O )
溶解度 （ g/L,25℃ ） 结晶性状（从 水中得到）
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+150.5°
+162.5°
来自百度文库
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185
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包合技术)
二、包合材料
（一） 环糊精
• 环糊精（Cyclodextrin, CD）系淀 粉经酶解环合后得到的由6~12个葡 萄糖分子连接而成的环状低聚糖化
合物。
• 常见的环糊精是有6（或7、8）个葡
萄糖分子通过α-1，4苷键连接而成，
分别称为α-CD、β-CD、γ-CD。
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药剂学第十八章制剂新技术(第2节
针状
棱柱状
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+177.4° 232 棱柱状
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ß-CD在不同温度的水中溶解度
温 度 20 40 60 80 100
（℃）
溶解度
（g/L） 18 37 80 183 256
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包合技术)
（二）环糊精衍生物
• 由于在β-CD 的圆筒两端有7个伯羟基和 14个仲羟基，其分子内（或分子间）的 氢键阻止水分子的水化，使β-CD水溶性 较小。
第二节 包合技术
一、概述
• Inclusion compound）是一种分子 被包藏在另一种分子的空穴结构中 而形成的复合物。
• 包合过程是物理过程而不是化学过 程，这种包合并不以化学键结合为 特征，属于一种非键型络合物。
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包合技术)
•具有包合作用的外层分子称为主分子 (host molecule)，被包合到主分子空间 中的小分子物质，称为客分子（guest molecule或enclosed molecule）。
• 包合物的类型:
①管状包合物：是由一
种分子构成管状或筒形空
洞骨架，另一种分子填充
其中而成。尿素、环糊精、
硫脲、去氧胆酸等均能与
客分子形成管状包合物。
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包合技术)
②层状包合物
• 某些表面活性剂能形成层状的胶团，当药物 进入胶团时就构成了层状包合物。
• 例如月桂酸钾使乙苯增溶时，乙苯可存在于 表面活性剂亲油基的层间，形成层状包合物。 非离子型表面活性剂使维生素Ａ棕榈酸酯增 溶，其结构也可认为是层状包合物。
• CD对酸较不稳定，对碱、热和机械作用 都相当稳定，与某些有机溶剂共存时， 能形成复合物而沉淀。可利用CD在不同 溶剂中的溶解度不同而进行分离。
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包合技术)
环糊精包封药物的立体结构
伯羟基
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药剂学第十八包章仲合制技羟剂术基新) 技术(第2节
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包合技术)
③笼状包合物
• 是客分子进入由 几个主分子构成 的笼状晶格中而 成的包合物。
• 其空间完全闭合
且包接过程为非
化学结合，包合
物的形成主要取
决于主分子和客
分子的大小。
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包合技术)
④单分子包合物：
单分子包合物由单一的主分子和单一 的客分子形成包合物。例如环糊精（C D）常用为单一的主分子，它具有管状 的空洞。
⑤分子筛包合物或高分子包合物：
此类包合物主要有沸石、糊精、硅胶等。
原子排列成三面体配位体：形成笼状或筒状
空洞，包接客分子而形成高分子包合物。
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• 如果将甲基、乙基、羟丙基、羟乙基等 基团引入到β-CD分子中与羟基进行烷基 化反应（例如形成羟丙基-β-CD），可 以破坏分子内氢键的形成，使β-CD的理 化性质特别是水溶性发生显著改变。
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β-环糊精的衍生物 药剂学第十八章制剂新技术(第2节
在环糊精的空洞内，非 极性客分子更容易与疏水性 空洞相互作用，因此疏水性 药物、非解离型药物易被包 合。
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包合技术)
（二）药物与环糊精的比例
• 包合物不仅在水和有机溶剂中能形成，而且 在固态中也能形成。
酶作用下，β-CD 与麦芽糖作用可生
成6-O-α-麦芽糖基-β-CD。
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包合技术)
三、包合作用的影响因素
（一）药物极性的影响 （二）药物与环糊精的比例 （三）包合作用竞争性
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包合技术)
（一）药物极性的影响
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• β-CD在室温下水中溶解度仅为1.85% （w/v），其水溶性比没有环合的低聚糖 同分异构体要低得多，其原因是：β-CD 是晶体,其晶格能高，故水溶性差；βCD的仲羟基形成分子内氢键，使其与周 围水分子形成氢键的可能性下降，故水
溶性差。
• 通过对β-CD分子进行化学结构修饰，
破坏β-CD的晶格结构（使晶体变成易