糖皮质激素在慢阻肺中应用

Meta分析

2002年Highland等人6篇文献的Meta分析与
上述结果不同，长期（>2年）吸入激素并不能 延缓肺功能的下降，并且与基础肺功能无明显
关系。
Meta分析

2003年Sutherland等人进行Meta分析，入选8 组试验均在2年以上，结果相对比较乐观。 长期吸入激素可延缓肺功能的进行性下降，每 年FEV1下降可减少7.7ml（P＝0.02），其中 大剂量吸入激素可使每年FEV1下降减少9.9ml （P＝0.01）；在基础FEV1<50%的研究组中 ，FEV1可延缓下降18.3ml/年（P=0.07）。

共290人入选（患者平均年龄59岁，平均FEV1=86%预计值 ），最后结果表明：布地奈得组和对照组FEV1下降无明显 差别，布地奈得组45.1ml/年，对照组41.8ml/年；两组间急 性发作次数也无明显不同（布地奈得组155次，安慰剂组 161次）。
肺健康研究（The Lung Health Study）
的松口服治疗，FEV1得到改善。

对于COPD稳定期患者，Callahan(1991)应用口服皮 质激素治疗，FEV1亦得到好转。
研究文献

Kerstjens(1992)和Weir(1993)分别对COPD病人应 用雾化吸入糖皮质激素治疗，均取得短期疗效， FEV1改善。 Postma(1985，1988)回顾性研究强的松龙对慢阻 肺的疗效，认为可延缓FEV1进行性下降。 Paggiao(1998)等给予轻度至重度慢阻肺患者吸入 福替卡松(fluticasone)500μg每日2次，可减少中、 重度病人病情加重的人数，改善临床症状。

The TRISTAN Study

与前几项研究有所不同，该试验随机分为4组：联合用药组 （吸入氟替卡松500μg /次，2次/日；并吸入沙美特罗50μg / 次，2次/日），吸入沙美特罗组（50μg /次，2次/日），吸 入氟替卡松组（500μg /次，2次/日）以及安慰剂组。为期 52周。 该试验也是多中心研究，涉及25个国家，196个医疗中心， 共1465人入选（平均年龄63岁，平均FEV1=45%预计值） ，1009人最终完成试验。 最终研究结果表明：三个积极治疗组FEV1均有所增加（联 合用药组FEV1增加10%，另两组增加2%），而安慰剂组 FEV1下降3%。同时急性发作率在三个积极治疗组也都明显 降低（联合用药组下降25%，吸入激素组19%，吸入沙美特 罗组20%）。
该试验对1116个中度COPD患者进行了3年的研究 （平均年龄56岁，平均FEV1=64%预计值）。 试验组给予吸入曲安奈德600μg /次,2次/日


肺健康研究（The Lung Health Study）

结果显示：对照组和试验组FEV1下降无明显差别（对照组 44.2ml/年，曲安奈德组47ml/年，P=0.05）。但是，曲安奈 德组患者呼吸道症状明显减少，因呼吸道症状而就诊的次数 明显减少；另外，在第33个月试验组对乙酰胆碱的反应较第 9个月时也明显减低。


吸入不同剂量激素对死亡率影响

Sin和Man对6740例COPD患者进行了3年的观察性 研究，比较未吸入激素和吸入不同剂量激素对死亡 率( 包括肺脏疾病和其他疾病)的影响。 发现吸入激素者较未吸入激素者死亡率可下降25% ，其中低剂量组（<500μg/d）下降23%，中等剂量 组(500-1000μg/d)下降52%，大剂量组（ >1000μg/d）下降45%。反映了吸入中、大剂量激 素效果要优于小剂量，而中、大剂量之间似乎差异 不大。

结论

在ATS的COPD诊治标准中，因此认为糖皮质激素 对COPD患者没有“保护性”作用；COPD病人长 期口服糖皮质激素的疗效可能仅有20%～30%病人 有改善。 ERS方案中亦认为糖皮质激素对COPD的疗效尚不 确切；稳定期COPD患者口服糖皮质激素仅10%患 者FEV1改善。


我国COPD诊治规范也提出COPD患者应用糖皮质 激素治疗应慎重。
尽管在本试验中，长期吸入激素无法延缓肺功能的进行性下 降，但却发现吸入激素可以缓解症状，减少复诊次数，减低 气道反应。因此，长期吸入激素还是有其益处所在。

吸入糖皮质激素应用于阻塞性肺病研究 （ISOLDE Trial）

该试验给予吸入氟替卡松500μg /次,2次/日，观察3年。 有 751人入选（平均年龄64岁，平均FEV1<50%预计值）。 结果显示：氟替卡松组和对照组FEV1下降无明显差别，对 照组50ml/年，氟替卡松组59ml/年（P=0.16），并且FEV1 下降与年龄、性别、吸烟状态无明显相关关系。 氟替卡松组吸入支气管扩张剂后FEV1较对照组明显升高 (P<0.001)。同时，每年平均急性发作次数两组间差异明显 ，氟替卡松组可减少25%（P＝0.026）。

Hale Waihona Puke Baidu

The TRISTAN Study

在病情更加严重的患者中（FEV1<50%预计值），联合用药 组急性发作率下降更明显，可达30%，而FEV1>50%预计值 患者中，急性发作率仅下降10%。 对于需要口服激素治疗的急性发作，联合用药组可下降39% ，吸入氟替卡松组下降34%。 另外，与另外三组比较，联合用药组可以明显缓解呼吸困难 ，并减少每日用药次数。 联合用药组和吸入氟替卡松组夜间觉醒次数明显减少。但仅 仅联合用药组显示生活质量评分有改善。
糖皮质激素在慢阻肺中应用
十堰市太和医院呼吸内科 雷怀定
慢阻肺定义

慢性阻塞性肺病（COPD）包括慢性支气管炎及
肺气肿，本质是由肺气肿或慢性支气管炎所致的
持续性气道阻塞。

是一种不可逆的慢性肺部疾病，以不完全可逆的 气流受限为特征，气流受限呈进行性加重。但部 分有可逆性，可伴有气道高反应性。
病理特征

糖皮质激素应用于慢阻肺的疗效判断

临床症状，即咳嗽、咳痰、气短等改善的情况。

阻止COPD患者第1秒用力呼气容积(FEV1)下降 速度过快的效果。
研究文献

1980年Albert应用甲基强的松龙治疗慢阻肺急性加重 与急性呼吸功能不全获得疗效，FEV1得到改善。

Thompson(1996)对门诊慢阻肺急性加重病人应用强

结论

结合五项大规模临床试验和四篇Meta分析， 看来长期吸入激素并不能延缓肺功能的进行 性下降，即使可以，绝对值也很小。
3项研究证明规律吸入激素适合应用于基础 肺功能较差（FEV1<50%预计值）且症状较 重的患者。可以减少急性发作，缓解症状， 改善生活质量。

结论

其中有2项研究与TRISTAN Study结果相似，吸入 激 素联合吸入长效β2受体激动剂比单一用药疗效更佳。
部分COPD患者可能同时存在哮喘的特征，短期吸入激 素可以引起气道急性炎症的改变，纠正气道狭窄的一些 可逆成分，但从远期上要想改变COPD不可逆气道炎症 的本质，比如改变小气道的重塑、肺弹性组织的破坏、 以及肺泡功能的丧失，似乎不大可能 。

吸入激素突然停药后的反应

最近有研究对吸入激素的稳定期COPD患者突然停 药后的反应做了调查。O’Brien等人设计了一个随 机双盲对照交叉试验，发现吸入倍氯米松（ 336μg/d）6周后突然停药，肺功能较前下降，急性 发作次数增多，呼吸困难症状加重。 Jarad等人进行的观察性研究也表明：与未吸入激 素组相比，吸入激素组突然停药后急性发作比率明 显增多（38%vs6%）。


哥本哈根市肺病研究
（Copenhagen City Lung Study）

从人群中进行普查筛选，肺功能检查确定有气流受限者初步 入选。吸入1mg特布他林反应阴性者，再口服37.5mg强的 松10-12天，FEV1无明显改善者进入随机分组。试验组最初 6个月吸入布地奈得1200μg /d,随后30月改为800μg /d。随 访3年。

主要病变为大气道与小气道炎症性病变，包括气管 支气管上皮大淋巴细胞，特别是CD8T淋巴细胞。 气道粘膜上皮内与腺体中中性粒细胞浸润。


粘液腺、杯状细胞、上皮细胞增生，以及其它气道 结构改变等。
糖皮质激素抗炎机制

糖皮质激素是一种具有广泛作用的药物，它对于同 样具有气流阻塞的气道炎症性疾病——支气管哮喘 有较好的疗效。 对COPD患者应用糖皮质激素治疗的根据是糖皮质 激素的抗炎症作用，既然COPD是一种气道炎症(主 要是中性粒细胞浸润)，因此糖皮质激素可能有效。


结论

1995年美国及欧洲呼吸学会(ATS和ERS)分别制定 的COPD诊治方案中都对糖皮质激素的应用进行讨 论，并认为在COPD急性加重时可短期给予糖皮质 激素治疗。 国内临床总结也体会到有些COPD急性加重期患者 ，当喘息症状严重时适当给予口服或静脉滴注糖皮 质激素，可使症状减轻，使治疗的好转率增加。
欧洲呼吸协会COPD研究
（EUROSCOP Study）

该研究共涉及9个欧洲国家，39个医疗机构，纳入1277例患 者（平均年龄52岁，平均FEV1=77%预计值），历时3年， 每3个月随访一次，检测肺功能和用药依从性。
试验组吸入布地奈得400μg/次,2次/日。前6个月结果显示， 试验组FEV1增加17ml/年，而安慰剂组FEV1下降81ml/年。 两组差异显著（P<0.001）。 但随后至试验结束，两组FEV1下降速率相似，试验组57ml/ 年，对照组69ml/年（P=0.39）。此项研究表明吸入激素可 短期改变肺功能，但对远期肺功能进行下降没有干预作用。

吸入糖皮质激素的剂量

吸入激素的剂量，各个指南都没有明确提出。用药剂量过小 可能达不到疗效，而剂量过大，又会导致不必要的不良反应 。Shim和Williams报道：对口服激素有反应者，吸入倍氯 米松640μg/d不及口服强的松30mg/d效果的一半。 Weir等人证明：吸入倍氯米松1500μg/d，尽管效果稍逊于 口服40mg强的松，但也可以明显改善FEV1和FVC。 Weir和Burge对吸入倍氯米松1500μg/d，3000μg/d，以及 口服强的松40mg/d的对比研究，发现三组之间疗效未见差 异，表明倍氯米松1500μg/d吸入可能已经为激素发挥作用 的最大剂量。

结论

三项大规模试验结果表明长期吸入激素可以 降低远期死亡率。 吸入激素可使COPD患者死亡率下降29%， 再住院率下降24%。

结论

慢性阻塞性肺疾病全球倡议（GOLD）指出：长期 吸入激素并不能明显延缓肺功能的进行性下降；吸 入糖皮质激素的长期规律治疗只适用于FEV1<50%( 中-重度)并且有症状的COPD患者以及反复急性发 作者(A类证据） 糖皮质激素联合长效ß2激动剂吸入比单独治疗效果 更好（A类证据）


研究文献

Emerman(1989)对慢阻肺急性加重期患者单次静脉 给予基强的松龙连续5小时以上，未见到肺功能改 善。 1996年Renkema等对COPD患者长期应用布地奈 德(budesonide，800μg每日2次)或与强的松联用 (5mg/d)，对FEV1下降速率无明显效果。 1997年Burge对98例COPD患者给予吸入皮质激素 治疗，吸入皮质激素组FEV1每年下降44mL，安慰 剂组每年下降65mL，两者无显著性差异。



Meta分析

1997年van Grunsven等人分析了3组试验， 患者平均FEV1=45%预计值，结果长期吸入 激素（>2年）可以延缓肺功能的下降34ml/年 ，而急性发作次数无明显改变，但这3组试验 中可能包含了哮喘在内。
Meta分析

2001年Abdullah Alsaeedi等人分析了9组试 验，只对吸入激素和COPD急性发作做了 Meta分析,限制时间为大于6个月。发现吸入 激素可以明显减少急性发作率约30%，但对 肺功能情况未做分析。


吸入糖皮质激素应用于阻塞性肺病研究 （ISOLDE Trial）

按照圣.乔治呼吸问卷评分标准，氟替卡松组患者生活质量 要明显好于对照组。因呼吸道疾病最终而退出试验者，氟替 卡松组（19%）也要少于对照组（25%）（P＝0.034） 在试验开始之前，所有入选患者均给予强的松口服共 14天 0.6mg/kg/d。目的是观察对短期口服激素的反应是否能预 测长期吸入激素的疗效。结果表明：二者之间无明显相关关 系（P＝0.056）。