药物化学第五章消化系统药物

第五章消化系统药物Digestive System Agents

第五章 消化系统药物Digestive System Agents

止吐药 2

肝胆疾病辅助治疗药物

43

抗溃疡药 31

本章主要内容

促胃动力药

第一节抗溃疡药

Anti-ulcer Agents

一、基本医学知识

胃的解剖图各种胃溃疡的形态特征

临床对抗溃疡药物的要求

1.缓解症状

（疼痛、恶心、呕吐、嗳气、胃灼热）

2.治愈率高（现已达90%）

3.防止复发和并发症

4.免除药物的副反应

5.价廉易得

黏膜、黏液

局部黏膜的血流

十二指肠的反溃抑制盐酸、胃蛋白酶的分泌胃窦部的体液性分泌黏膜的损伤

防御因子溃疡

非溃

疡

攻击因子

胃溃疡的成因图

各类抗胃溃疡药物

抗酸药

抑制胃酸分泌药

黏膜保护药

抗微生物药物

一、抗酸药第一节 抗溃疡药 Anti-ulcer Agents

第一节抗溃疡药(Antiulcer Drugs）

二、抑制胃酸分泌药

♊抗胆碱能药物

♊H2受体拮抗剂

♊抗胃泌素药

♊质子泵抑制剂

第一节抗溃疡药(Antiulcer Drugs）

一、H

受体拮抗剂

2

发展和化学结构类型

在40年代，人们就知道内源性组

胺涉及变态反应，损伤和胃分泌

的生理调节。

HN

N

NH2

在20世纪40年代出现的抗组胺药物，可有效地减弱组胺的许多反应，用于抗过敏疾病。但不能拮抗胃部组胺对胃酸分泌的促进作用。

(现在把这批抗组胺药叫作H 1受体拮抗剂)人们猜想，体内存在组胺受体的两个亚型，并把可能在胃壁细胞存在的有关胃酸分泌的组胺受体叫做H 2受体。第一节 抗溃疡药(Antiulcer Drugs ）

第一节抗溃疡药(Antiulcer Drugs）

1964年，以药物学家Black

博士为首的研究小

受体拮抗剂的

组,开始了H

2

研究工作。并信心十足

的要从中得到抑制胃酸分泌

的抗胃溃疡的药物

因H 1受体拮抗剂都没有抑制胃酸分泌的作用，故研究工作从组胺的结构改造出发。

N

HN NH 2

保留部分

改变部分

第一节 抗溃疡药(Antiulcer Drugs ）

HN

N R

H

HN

N

R

N N R

H

[1，4]-互变异构

[1，5]-互变异构

咪唑衍生物的质点平衡

动态构效关系分析

τ型

π型

吸电子基 有利于π型

推电子基 有利于τ型

第一节 抗溃疡药(Antiulcer Drugs ）

1. 咪唑类

第一节 抗溃疡药(Antiulcer Drugs ）

N

HN

NH 3+

N

HN

NH 3+

N

HN

N H

N

HN

NH

NH 2

+H 2

N NH 2

+

H 2N

组胺：

有激动剂活性无拮抗剂活性

N α-脒基组胺

具有明显阻断作用，但有部分激动作用

1. 咪唑类

第一节 抗溃疡药(Antiulcer Drugs ）

SK&F 91851

不产生激动作用，但拮抗作用有所减弱

布立马胺

高度选择性H 2受体拮抗剂

N

HN

N

HN

H N

HN

NH 2

S

NH 2S

N

HN

N

HN

NH

S HN

NH

S HN

CH 3CH 3

H N N H

N H

S N

咪丁硫脲的主要质点之一是阳离子(分子数为40%),[1，4]互变异构体最少；而组胺的主要质点是[1，4]互变异构体（近80%），阳离子只占少部分（约3%）。两者占优势的质点各不相同

布立马胺的构效分析

第一节 抗溃疡药(Antiulcer Drugs ）

第一节 抗溃疡药(Antiulcer Drugs ）

布立马胺成为第一个投入临床使用的H 2受体拮抗剂，但口服活性小，难以有效治疗消化道疾病。布立马胺脒唑环的碱性较强（p K a 7.25），大于组胺咪唑环（p K a 5.80），离子化倾向较大。如在侧链引入吸电子基，使咪唑环的p K a 值接近于组胺，可与受体更好作用，增加拮抗活性。以电子等排体硫醚基团（-S-）代替咪唑环侧链的β位次甲基（-CH2-），得到硫代布立马胺（Thiaburimamide ），其咪唑环的p K a 为6.25，拮抗活性高于布立马胺

S H N HN

N

NHCH 3

S

第一节抗溃疡药(Antiulcer Drugs）

研究认为，如果拮抗剂的活性质点主要是与组胺相同的[1，4]互变异构体，则拮抗作用可能增强。明确了进一步研究的方向是通过Ｒ基的变化，增加[1，4]互变异构体的量。