最终灭菌与非最终灭菌小容量注射剂工艺设计的探讨

容量注射剂车间选用了该设备后 ,也可用来生产最 终灭菌产品 ,满足了生产灵活性和企业发展的要求 。 313 关于 100 级层流保护的设置
根据 GMP 要求 ,非最终灭菌小容量注射剂的除 菌滤过及灌封应在 100 级或 10000 级背景下的局部
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医药工程设计杂志 Pharmaceutical & Engineering Design 2002 ,23 (5)
浓配 、稀配 ( 采用密闭系统 的)
①100 级 # : 含 100 级 洁 净 区或 10000 级背景下的局 部 100 级 ②含 放 射 性 药 品 和 中 药 制 剂
药
①药液配制 (灌装前不需除
品
非 最 终 菌滤过的) 。
药液配制 (灌装前需除菌滤 直接接触药品的包装材料
灭 菌 药 ②灌封
过的)Fra Baidu bibliotek
生产工艺流程十分相近 ,但是在制品的无菌保证措 2 设计依据
施和对生产环境的控制要求方面存在着较大差异 。 211 关于空气洁净度级别的要求
前者的无菌保证主要是通过对灌液后的安瓿进行湿
《药品生产质量管理规范》(1998 年修订) 附录
热灭菌完成的 。很显然 ,在灭菌前制品是有菌的 。 中二 、无菌药品第 1 点中关于小容量注射剂的洁净
物 、硝酸盐和亚硝酸盐 、电导率 、内毒素含量 。新系
统在投入使用前 ,整个水质监测分为三个周期 ,每个 周期约 7 天 ,对各个取样点应天天取样 ,取样点为 : 产水口 、总送水口 、总回水口及各使用点 。如化验中
发现有不合格的指标 ,应重新取样来化验不合格的 指标 ,直到这个指标合格 。
注射用水在日常运行后 ,必须进行日常监测 ,在 生产期间 ,最好每天都对以下使用点进行监测 :总送 水口 、总回水口及各使用点 ,检测它们的电导率 、微 生物指标 、细菌内毒素指标 。
图 1 和图 2 分别为最终灭菌和非最终灭菌小容 量注射剂平面布置示意图 。设计中两车间均采用安 瓿洗烘灌封生产联动线 ,工艺流程也基本相似 ,药液 配制均不考虑分设浓配和稀配 。非最终灭菌车间按 要求将除菌滤过 、灌封等重要工序设置在无菌作业 区内 ,最终灭菌车间无此要求 ,二者比较有下述特 点:
关键词 最终灭菌 非最终灭菌 小容量注射剂 工艺设计
1 前言 无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项
目的制剂 。由于产品的性质差异 ,尤其是对湿 、热的 敏感性程度差异 ,造成其生产工艺及生产过程质量 控制要点的不同 ,据此 ,无菌药品又可分为最终灭菌 药品和非最终灭菌药品 。最终灭菌和非最终灭菌的
的空气洁净度要求 ,也可满足非最终灭菌产品的空 气洁净度要求 。当小容量注射剂选用单机生产时 , 对最终灭菌产品而言 , 安瓿的粗洗和精洗均可在 100000 级 ,灭菌后的安瓿存放在 10000 级即可 ;对于
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配制 (无浓配时) 、最终滤过及收集均可在 10000 级 洁净区内进行 ;对于非最终灭菌小容量注射剂 ,药液 的稀配或配制仍可在 10000 级环境下进行 ,而药液 的终端滤过 (除菌滤过) 及收集却必须在无菌作业区 内并且在 100 级层流保护下进行 。在设计时 ,建议 将除菌滤过的操作区域与药液配制间隔墙布置 ,药 液通过穿墙的管道输送入无菌作业区 。此管道除了 按规定进行密封外 ,还要注意的是 :在清洗时将管道 拆卸至非无菌作业区内清洗 ;经过清洗 、消毒和灭菌 后再安装时 ,管道应由无菌作业区伸入非无菌区 ,管 口还应进行有效的包扎 ,这样才能使无菌作业区及 除菌过滤器的无菌程度得到保证 。
最后一次精洗的最低要求 。
品
③直 接 接 触 药 品 的 包 装 材
同上
料最终处理后的暴露环境 。
根据上表 ,当小容量注射剂采用洗烘灌封联动 线生产时 ,由于其隧道灭菌烘箱和拉丝灌封机均自 带 100 级层流罩 ,设计时只需将洗瓶设置在 100000 级 ,灌封设置在 10000 级 ,则既可满足最终灭菌产品
格的无菌控制来完成的 。药液在除菌滤过后已是无 菌的 ,在灌封后也不再有灭菌措施 ,这就要求除菌滤 过和灌封应在无菌作业区内进行 ,这一点在设计时 应引起足够的重视 。然而在一些药厂经常有忽视这 两种制剂各自的生产特性 ,尤其是非最终灭菌药品 对无菌的特殊要求的情况 。下面就二者在工艺设计
小容量注射剂都是常见的无菌制剂 。这两种剂型的 方面的异同 ,结合实际设计经验作一比较 。
(1) 人员净化 :进入无菌作业区的操作人员应穿 戴无菌工作服 ,并不得与非无菌作业区的工作服混 用 ,所以无菌作业区应设置单独的人净系统 。本设 计中人员净化程序是从 10000 级洁净区经净化程序 后进入无菌作业区 ,也可设计成直接从一般生产区 经相应的净化程序后进入无菌作业区 。
(2) 药液的处理 :由于安瓿拉丝灌封机具有的自 吸功能 ,通常经终端滤过后的药液用放在灌封机相 应位置的中转桶收集即可 。按照 GMP 要求 ,对最终 灭菌小容量注射剂来说 ,药液的稀配 (有浓配时) 或
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括 :注射用水管道分配系统 (包括贮水罐 、泵 、循环管 路及使用点) 的灭菌 、贮水罐顶部呼吸器的灭菌 、多
效蒸馏水机的灭菌 ,这些灭菌都可引入无热原蒸汽 , 使温度达到 121 ℃,保持时间至少为 20 分钟 ; 还需 测试注射用水/ 无热原蒸汽的生产效率是否达到设 计要求 。
最后一项检测 ,也是最重要的一项检测当然就 是注射水系统的水质检测 ,如果水质不合格 ,该系统 就不能投入使用 。水质检测项目为 :p H、氯化物 、硫 酸盐 、氨 、钙盐 、二氧化碳 、重金属 、易氧化物 、不挥发
57 依法检查应符合规定
依法检查应符合规定 依法检查应符合规定 < 10mg/ l 依法检查应符合规定 依法检查应符合规定 < 0100002 %
< 0100005 % 依法检查应 < 01000006 % 依法检查应 < 01000002 %
100 (CFU/ ml)
< 0125 EU/ ml
参考文献
(3) 器具及其它物品的处理 :按照 GMP 要求 ,所 有进入无菌作业区的物料 、容量 、设备或其它物品均 应经过消毒或灭菌处理 。相对于最终灭菌车间 ,非 最终灭菌小容量注射剂需要在无菌作业区内增设器 具存放间 ,以保证经消毒或灭菌后的容器具等不再 受污染 。设计时宜选用双扉灭菌柜 ,并将灭菌柜的 出口侧直接对无菌区的器具存放间开门 。此外 ,还 需增设在无菌作业区和非无菌区间进行联系的传递 间和传递窗 (柜) 等设施 ,用来传递诸如消毒剂 、经消 毒或灭菌处理过的洁具以及需要清洗的容器具和废 弃物等其它物品 。此传递窗 ( 柜) 建议设置净化设 施 ,如带有层流或紫外线灭菌等 。 312 关于设备选型
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非最终灭菌产品 ,瓶的粗洗可在 100000 级 ,而精洗 宜在 10000 级或 100000 级背景下的局部 100 级保 护 ,灭菌后的安瓿则必须存放在 100 级或 10000 级 背景下的局部 100 级 。 212 关于灭菌作业区的规定
GMP 附录中二 、无菌药品第 10 点规定 : 物料 、 容量 、设备或其它物品需进入无菌作业区时应经过 消毒或灭菌处理 。按此要求 ,在非最终灭菌小容量 注射剂无菌作业区和非无菌作业区之间应有有效的 隔离 ,在非无菌作业区内应设置物料 、容量 、设备或 其它物品的消毒灭菌设施 ,并保证灭菌后的上述物 品在传递过程中不再受污染 。对最终灭菌产品却无 上述要求 。 213 关于工作服的规定
412 验证记录的制定 根据验证方案制定出验证项目 ,设计出相应的
表格 ,对照检查每一项 ,填写检查人员姓名 、日期 ,复 核人员也签上姓名 、日期 。对于在验证过程中 ,设备 本身产生的实时记录 ,可作为附页加在验证记录后 。 413 验证报告的制定
根据验证方案 、验证记录及相关标准 ,发出该系 统是否可投入使用的结论性报告 ,使用部门接到这 个报告 ,系统才能投入使用 。附《中国药典》注射用 水指标 (无热原蒸汽凝结水质量标准与之等同) 。
1 叶瑛瑛 1 药品生产验证指南 1 中国医药科技出版社 ,1996 2 [ 美 ]弗里德克 1 卡利登等 1 无菌制药工艺的验证 1 上海医药行
业协会译 1 上海科学普及出版社 ,1998 年 12 月
最终灭菌与非最终灭菌小容量注射剂在工艺设 备选型上的差别主要表现在下述三个方面上的设备 上。
(1) 药液的滤过 :2000 年版中国药典对静脉滴注 用注射液中不溶性微粒的要求是 :除别有规定外 ,每 1ml 中含 10μm 以上的微粒不得过 20 粒 ,含 25μm 以上 的 微 粒 不 得 过 2 粒 。通 常 我 们 选 用 孔 径 0145μm 的过滤器作为终端过滤就能满足这一要求 。 而药典中对除菌滤过的规定是孔径为 0122μm 。所 以 ,从理论上来说 ,最终灭菌小容量注射剂药液的终 端过滤选用 0145μm 的过滤器即可 ,而非最终灭菌 小容 量 注 射 剂 终 端 过 滤 器 的 精 度 却 必 须 达 到 0122μm 。在 实 际 应 用 中 , 由 于 使 用 0122μm 与 0145μm 的终端过滤器在投资和运行费用方面差别 不太大 ,不少制药厂家出于保证产品质量的目的 ,在 最终灭菌产品的生产中也选用了 0122μm 的终端过 滤器 。
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医药工艺设计
最终灭菌与非最终灭菌 小容量注射剂工艺设计的探讨
武汉医药设计院 (430077) 陈功平
摘要 本文从理论依据和实际应用两方面探讨了最终灭菌与非最终灭菌小容量注射剂在工艺设计方面的差别 ,针对非 最终灭菌药品的特殊性 ,提出了若干保证无菌作业区无菌要求的措施 。
GMP 第五十二条中规定 : 工作服的选材 、式样 及穿戴方式应与生产操作和空气洁净度等级要求相 适应 ,并不得混用 。无菌工作服必须包盖全部头发 、 胡须及脚部 ,并能阻留人体脱落物 。不同空气洁净 度级别使用的工作服应分别清洗 、整理 ,必要时消毒 或灭菌 。
按此规定 ,在无菌作业区内的操作人员应穿戴 无菌工作服 ,并不得与非无菌作业区的工作服混用 , 无菌工作服应消毒或灭菌 。对非最终灭菌小容量注 射剂而言 ,车间内必须设置无菌工作服及其消毒灭 菌设施 ,而对最终灭菌产品却无此要求 。 3 工艺设计的比较 311 关于平面布局
而后者的无菌保证主要是通过对配制的药液进行除 级别的规定可参照下表 :
菌滤过并对每一重要操作步骤及其生产环境进行严
表 1 小容量注射剂生产环境洁净度分区表
药品类别
100 级 #
10000 级
100000 级
备注
最终灭 菌药品 无 菌
①稀配 、滤过 ②灌封 ③直 接 接 触 药 品 的 包 装 材 料的最终处理
(2) 工衣的消毒或灭菌 :在非最终灭菌小容量注 射剂车间的设计中 ,需要设置工衣灭菌柜 ,而对最终
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灭菌车间无此要求 。 (3) 灭菌和检漏 :在设计最终灭菌小容量注射剂
车间的过程中 ,通常我们会选用一台 (或多台) 真空 检漏灭菌柜 ,这样既能满足安瓿灭菌 ,又能满足安瓿 检漏的要求 。而对于非最终灭菌产品 ,安瓿只需检 漏 ,无需灭菌 ,这时我们往往也会选用一台 (或多台) 真空检漏灭菌柜 。这是因为考虑到当非最终灭菌小
中国药典注射用水指标
分类
项目
感官性状和一般化学指标
色
浑浊度
臭和味
肉眼可见物
水质限值指标
无色 澄明液体 无臭 、无味 不得含有
pH 总 硬 度 ( 以 CaCO3 计) 硫酸盐 氯化物 不挥发物 二氧化碳 易氧化物 铵盐 毒理学指标 重金属
硝酸盐 (以 N 计)
亚硝酸盐 (以 N 计)
细菌学指标 细菌总数 热原值 (细菌内毒素 含量)