新型麻醉药_异丙酚及其制剂的研究进展

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17Zhdanova IV,Wurtman RJ,Lynch HJ,et al.Sleep-inducing ef-fects of low dos es of melatoni n i ngested in the eveni ng.Clin Pharmacol The rapy,1995,57(4)B552

(收稿:1997)12)01修回:1998)06)15)

新型麻醉药)))异丙酚及其

制剂的研究进展

李桂玲苏德森

(沈阳药科大学药学系,沈阳110015)

摘要综述了新型全身麻醉药)))异丙酚及其制剂的国内外研究进展,主要包括异丙酚的理化性质、制剂进展、分析方法、药动学、药效学及临床使用情况,作用机理等方面的研究结果。

关键词异丙酚;静注麻醉剂;得普利麻乳;药动学;药效学;作用机制

RECENT PROGRESS OF PROPOFOL AND I TS FORMULATIONS

Li Guiling,Su Desen

(Department o f Pharmacy,Shenyang Pharmaceutical University,Shenyang110015)

ABSTRAC T The properties,mechanism of action,pharmacokinetics,pharmacodyna mics,for-mulations and clinical uses of propofol,a ne w anaesthe tic,were revie wed.

KEY W ORDS Propofol;Intravenous anaesthetic agent;Diprivan;Pharmacokinetics;Pharma-codyna mics;Mechanism

异丙酚,即2,6-二异丙基苯酚,是一种新型的全身静注麻醉药。它具有起效迅速,作用时间短,苏醒迅速完全,不良反应少,不留后遗症,适用范围广(可用于麻醉诱导、维持及辅助硬膜外麻醉),剂量易于掌握等优良特性。因此,自1977年发现其麻醉活性以来,在制剂方面开展很多研究,并得到了越来越广泛的临床应用。目前国内外应用的剂型为脂肪乳剂,即得普利麻乳剂(Diprivan),由英国捷利康公司生产。对该制剂,国内外有较多关于药动学、药效学及临床应用等方面的研究报道和文献综述,但尚未见到关于异丙酚的较为全面的综述文

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章。本文就异丙酚的性质,制剂进展,分析方法,药动学及药效学,临床使用情况,作用机理等作一较全面的综述。

1异丙酚的合成及理化性质研究

1956年,Kolka AJ等人用苯酚和异丙烯直接烷化一步合成异丙酚,产率可达61%,并对其理化性质进行了研究。异丙酚是一种浅草黄色油状液体,可溶于绝大多数有机溶剂,几乎不溶于水,纯水中溶解度仅为146mg/L。对于异丙酚在各种体系中的红外、紫外及核磁共振光谱研究,有助于了解异丙酚的立体结构,分子间相互作用等。异丙酚在19e以下形成结晶,对其晶体解析的结果也有报道[1]。异丙酚的化学性质主要表现为酸性、还原性等,并可与多种金属发生螯合,还可发生聚合反应。对其部分化学反应有较为系统的介绍。

2异丙酚的制剂研究

异丙酚作为全身静注麻醉剂的研究起始于1977年。Kay B等最早研究了将异丙酚作为静注诱导麻醉剂,Rhodes C等对异丙酚在动物体内的分布进行了研究。最初这些研究是以16%克列莫弗EL(聚氧乙烯基蓖麻油)为增溶剂做成1%异丙酚水溶液的制剂而进行的,并用于早期临床。但临床使用中存在一些问题:注射时常发生疼痛,且克列莫弗EL和静注麻醉剂的类过敏毒素反应之间可能存在一定联系,因此这类制剂被淘汰了。

到1983年,欧洲市场上又出现了一种异丙酚乳剂(Diprivan),该制剂为O/W型,组成中含1%异丙酚,10%大豆油,2.25%甘油,1.2%精制蛋黄卵磷脂[2],实际是一种含药的脂肪乳。该制剂在许多国家都有着广泛的临床应用。但近几年来,有人观察到以类脂为载体的麻醉剂由于无法在严格无菌状态下使用,而使感染的发生率较高,故又有人研究将异丙酚与羟丙基-B-环糊精(HP-B-CD)包合物制成水溶性注射液。1993年,Vierstein H等[3]用研磨捏合法制备了异丙酚的HP-B-CD包合物,将其溶于人造血浆中制成胶体注射液,并进行了与Diprivan的比较研究,结果表明在对家兔的中枢作用方面,两种制剂无明显差异。1996年,Trapani G等[4]研究了异丙酚在不同浓度HP-B-CD水溶液中的溶解度相同,并用复合溶剂蒸发法及冷冻干燥法两种方法制备了异丙酚的HP-B-CD包合物,结果表明浓度为8.1%~16.2%(W/V)的HP-B-CD即可使体系含药量达到得普利麻乳的水平,注射完全可能接受,因此是一种很有希望的新剂型。

3异丙酚的分析方法研究

异丙酚原料、制剂及生物样品的分析方法也有较多文献报道。对原料的分析中,定性研究主要依据其理化特性,如熔点、沸点的测定,红外、核磁图谱的解析等。定量分析,尤其是对各种异构体的分离分析,主要采用正相液相色谱法。Petro M等[5]用Separon SGX硅胶填充柱,以正己烷-二恶烷(98B2,V/V)为流动相,对异丙酚的各种异构体获得了很好的分离。

异丙酚制剂的分析方法,主要使用HPLC 法。Bailey LC等[6]用RhHPLC法及二阶导数紫外光谱法对异丙酚乳剂的含量进行测定,获得较好结果。但二阶导数紫外光谱法仅适合于异丙酚纯度较高(>99%)的乳剂含量测定。

对异丙酚生物样品的检测,全血、血浆、血清、尿样的分析方法均有报道,多用HPLC法,气相色谱法,或两者联合使用[7]。检测方法主要是紫外检测和荧光检测。除此以外,Yu Hisu-Ying等[8]报道了用毛细管气相色谱法来定量血浆中异丙酚的方法,该法简便可靠,但较为昂贵。王祥瑞等[9]用荧光光谱法测定血浆中异丙酚的浓度,进行药动学研究,结果表明该法灵敏度高,专属性好,可用于临床异丙酚血药浓度监测。也可用核磁共振法测定尿样中异丙酚的代谢物,其优点是无需参比样品。

4异丙酚的药动学、药效学研究及临床使用Diprivan是目前各国临床使用的唯一异丙酚产品。因此,对人体药动学、药效学研究均用该产品,动物实验研究也多以此制剂来进行。

自80年代初以来,关于异丙酚的药动学和药效学有较多的研究报道。Mark S,Langley等在1988年,Peter S,Sebel等在1989年已分别对

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