吡格列酮再认识(20170721)

(心血管死亡、心血管住院)
(心血管死亡、心梗、卒中)
Home PD, Pocock SJ, Beck-Nielsen H, et al. Lancet.2009,373: 2125-2135.
•6
2010年6月同一作者的重复荟萃分析
Nissen 2010.6.28，Arch Intern Med
MI的风险增加程度比以前更小，且无CV死亡率增加的风险
Nissen SE, et al. Arch Intern Med. 2010,170: 1191-1201.
•7
2010年9月波澜再起：文迪雅事件进展
2010年9月23日美国FDA宣布：
将严格限制抗糖尿病药文迪雅(罗格列酮)的使用，仅用于那些其 他药品不能控制病情的2型糖尿病患者。
欧洲药品管理局(EMA)同日声明：
“欧洲药品管理局今天决定，建议暂停文迪雅的销售。”“这些药 物（包括两种含有罗格列酮的药物）将在今后数月内退出欧洲市场”。 “现在正在服用这些药物的患者应与医生讨论替代治疗方案。”
2010年11月中国SFDA声明：
要求加强罗格列酮及其复方制剂的使用管理。
•8
2011年膀胱癌事件进展
6月9日法国宣布：暂停吡格列酮在法国的销售 （包括艾可拓及其合剂）。 6月10日德国宣布：不建议在新诊断的糖尿病人 中使用含吡格列酮的药物
6月15日FDA网站发文：吡格列酮（艾可拓）使
用超过1年可能增加膀胱癌的发生，要求武田公 司将此警告增加至艾可拓说明书中。
•29
“大言”惑众？
Nissen SE, et al. N Engl J Med. 2007, 356: 2457-2471.
•4
2007年7月30日：FDA专家咨询委员会投票
20∶3确认罗格列酮可能会增加心脏病患病几率
22∶1允许罗格列酮继续销售！
FDA认为罗格列酮是否真的增加患者长期 服药后的心脏病风险还有待于长期临床试
40-79
不包括原位癌
Neumamm A et al. Diabetologia 2012;55:1953-62. Lewis JD et al. Diabetes Care 2011;34:916-22.
KPNC十年内分析结果

已公开发布的KPNC中期分析结果：曾使用吡格列酮患者的膀胱癌风险未升高
二甲双胍能抑制线粒体活性，从而减少
细胞能量，限制分子（具体为RagARagC GTPase异质二聚体）通过核孔运 输。这一过程抑制了一个重要细胞生长
的相关性。 此回顾性分析纳入共 1,491,060 例2型糖尿病患者 法国政府依据此研究禁用了吡格列酮
法国CNAMTS研究存在严重缺陷：回顾性研究，循证证据等级低，
且纳入年限较短(2006-2009)；未校正吸烟等膀胱癌高危风险因子
Neumann A, et al. Diabetologia. 2012,55(7):1953-1962.
35 531 例2型糖尿病患者的56项随机分组、对 照临床试验进行的系统性回顾分析 发现：与服用安慰剂或其他降糖药物的对照组 相比，服用罗格列酮组 • 心肌梗死(MI) 比值比为1.28 (95%可信区 间为1.02~1.63,P=0.04)
Steven E. Nissen
• 心血管性死亡比值比为1.03 (95%可信区 间为0.78~1.36,P=0.86)
减少2型糖尿病高危患者全因死亡、非致死性心梗和中风发生率
*
p = 0.034
p = 0.045
*
p = 0.0085
Erdmann, et al. Vasc Health and Risk Mgt, 2007,3(4):355-370.
•15
2016年：卒中后胰岛素抵抗干预试验（IRIS）研究
IRIS的结果于2016年2月17日呈现在2016年国际卒中大会（ISC2016）
http://www.tpna.com/research_development/default.aspx
2015年7月公布吡格列酮KPNC研究结果（10年分析） 吡格列酮 vs. 其他降糖药物，未明显增加膀胱癌风险
在193 099例成人糖尿病患者 中，随访期间，有34 181例患者在 接受吡格列酮治疗，1261(0.65%) 例患者诊断为膀胱癌。使用吡格列 酮和不使用吡格列酮的糖尿病患者 的膀胱癌发病率分别为89.8/万人 年和75.910/万人年，除去潜在的 混淆因素外，两者的危险比为1.06， 无明显差别。
方法学 时间长短（年） 规模（千计） 全面量化了吡格列酮治疗时间 按吸烟情况校正了结局指标 按基线 A1c、糖尿病病程校正 诊断时针对膀胱癌进行分期 前瞻性 10 193 是 部分 是 是
CNAMTS
回顾性 4 1,491 否 否 否 否
主要分析中使用的患者群年龄范围（岁）
膀胱癌终点
>40
所有膀胱癌 （包括原位癌）
•18
一波未平一波又起
•27
起源：法国CNAMTS吡格列酮研究
时间
2011年6月9日
机构
法国卫生安全和健 康产品委员会
事件
宣布暂停使用含吡 格列酮药物
结果
法国成为唯一将吡 格列酮撤出市场的 欧洲国家
法国CNAMTS 研究显示吡格列酮有膀胱癌风险
CNAMTS研究:
对2006-2009年法国数据库资料进行回顾性队列分析，评估膀胱癌与吡格列酮
FDA要求重审RECORD 研究 完整分析发表于 2013 年 8 月《美国心脏杂志》
主要终点（第一次因心血管或不明原 因、心梗或中风而出现死亡的时间） 重新审查的风险比是 0.95 最初试验的风险比是 0.93
无明显差别！
•9
2013年11月FDA为TZD正名：
TZD并无心血管风险
FDA于2013年 11月25日发布：解除降糖药文迪雅限制
吡格列酮的膀胱癌风险
已经在很大程度上被 否定 ！
Garber AJ, et al. Endocr Pract. 2017 Jan 17.
•39
Nature：
伊马替尼 伊马替尼+ 吡格列酮
吡格列酮 伊马替尼
注：STAT5B、BCLx、BCL2、PIMI、CIS为慢性粒细胞白血病相关基因
Prost S, et al. Nature,2015,525(7569):380-383.
• FDA 11月25日发布安全公告，称经过审查后认定，与二甲双胍和磺脲类药物相比，含 罗格列酮药物（如GSK的降糖药文迪雅、Avandamet、Avandaryl及相关仿制药），不 会增加心脏病发作风险，因此将取消对这类药物在处方和配药方面的限制
•10
PROactive研究：吡格列酮显著降低大血管事件风险
Lewis JD, et al. JAMA. 2015,314(3):265-277.
•36
EASD/ADA：2015年2型糖尿病管理指南
•37
2016年12月FDA放宽对吡格列酮的使用限制
FDA 12月发文要求武田更新吡格列酮类药品标签，添加最新的研究结 果
•38
2017年AACE/ACE
2型糖尿病综合管理ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ南
被美国联邦法院陪审团处以60亿美元的惩罚性赔偿。 作为合作推广方，美国礼来制药以第二被告身份同时 被处以30亿美元罚金。
•31
2014年5月武田糖尿病药物案件胜诉
美国伊利诺伊州迪尔菲尔德报道，武田美国股份有限公司5月22日宣布， 陪审团对Bertha Triana和Delores Cipriano诉武田等一案（案件号No. 6:12-cv-00064）作出判决，武田胜诉。此案件于3月10日在内华达州 法院开庭，由法官Kerry Earley审理。
验 提供更多的数据，但有必要提醒有心脏
疾病的患者谨慎使用该药物。
•5
2009年RECORD研究 罗格列酮不增加心血管总发病率或死亡率风险
Kaplan-Meier plots of time to the primary endpoint Kaplan-Meier plots for components of the primary endpoint
WN Kernan, et al. N Engl J Med, 2016, 374(14):1321-
•17
IRIS研究：吡格列酮显著降低伴胰岛素抵抗的非糖尿病 患者卒中/心肌梗死及糖尿病发病风险。
-24% P=0.007 -51% P<0.001
WN Kernan, et al. N Engl J Med, 2016, 374(14):1321-
十年风波受牵连，历尽磨难迎曙光
----再谈吡格列酮用药地位
•1
1999~2007年：TZDs初露锋芒
TZDs的用药地位
初露锋芒
1999年 罗格列酮、吡格列酮 先后经FDA批准在 美国上市。
构筑辉煌
高歌猛进
2006年 罗格列酮 全球总销售额 超30亿美元 2007年 吡格列酮
全球总销售额
超30亿美元
《Diabetes Care》2012年第1期封面文章： 使用吡格列酮和未使用吡格列酮患者，膀胱癌的发生率分别为0.39%（10例） 和0.30%（155例），两组无显著性差异（P=0.4424）。
P=0.4424
0.39
0.4 0.35
膀胱癌发生率(%)
0.3
0.3
0.25 0.2 0.15 0.1 0.05 0
使用吡格列酮 (N=2,545)
未使用吡格列酮 (N=52,383)
CH Tseng. Diabetes Care. 2012,35(2): 278 –280.
•33
KPNC & CNAMTS研究的比较
KPNC 研究背景：全名Kaiser Permanente North California，由美国宾夕法尼 亚大学和美国北加州凯泽永久医疗集团（KPNC）糖尿病研究部联合进行，评价 使用吡格列酮与膀胱癌发生风险的相关性 (2002-2012) KPNC
上，并在线发表于《NEJM》杂志。


双盲、安慰剂对照、随机临床试验；
3876例 6个月内新发缺血性卒中或TIA，且伴有胰岛素抵抗的患者， 参与者被随机分配至吡格列酮组（45mg/d）或安慰剂组。
-51% -24%


平均观察4.8年。
主要终点为出现致命/非致命性卒中或心肌梗死。次要终点包括全因 死亡率，新发糖尿病以及认知下降。
肯尼斯•格雷斯曼
武田美国股份有限公司 总法律顾问兼高级副总裁
“武田对艾可拓的疗效和其对治疗 2型糖尿病的重要性充满信心，并将继续积极 地就此类案件进行辩护。”
这一裁决标志着武田在六起艾可拓（盐酸吡格列酮）案件 审理中共取得了五次胜诉。武田目前正在尽力改变唯一未 获胜诉案件的裁决结果。
•32
台湾人群：吡格列酮使用与膀胱癌发生无显著相关性
吡格列酮销量断崖式下降
Thomson Reuters Cortellis: pioglitazone. 21-Dec-2016
•30
2014年4月美国联邦法院判决艾可拓隐瞒致癌风险 武田制药在美被罚60亿美元
2014年04月，因涉嫌隐瞒旗下糖尿病药物艾可拓
（Actos）致癌风险，日本最大制药商武田制药近日
发现：与服用安慰剂或其他降糖药物的对照组 相比，服用罗格列酮组
• 心肌梗死(MI) 比值比为1.43 (95%可信区 间为1.03~1.98,P=0.03)
Steven E. Nissen
• 心血管性死亡比值比为1.64 (95%可信区 间为0.98~2.74,P=0.06)
在美国广播公司播出的电视节目中，Nissen博士预计， 文迪雅导致的死亡事件可能使“9.11”恐怖事件相形见绌。
•40
PNAS(美国科学院院报):
未联用吡格列酮组 联用吡格列酮组
注：使用mitoSOX指示剂测定线粒体活性氧的含量
Darash-Yahana M, et al.PNAS,2016,113(39):10890-10895.
•41
二甲双胍最新抗癌机制
——2016年12月15日，发表在Cell杂志上 二甲双胍对抗癌症的作用依赖于 单个遗传通路的两个元件： 1）核孔复合物（NPC） 2）ACAD10酶
全新降糖理念：选择性激活过氧化物酶体增殖激活受体γ (PPAR-γ )， 增加胰岛素作用的敏感性，降糖效果明显，成为当时最时髦或最时尚 的降糖药物。
•2
2007年风波乍起：TZDs药物的心血管风波
•3
2007年5月21日：文迪雅事件
Nissen； N Engl J Med 27 843例2型糖尿病患者的42项双盲、随机分组、 对照临床试验进行的系统性回顾分析