非无菌药品微生物限度标准

药品微生物限度标准

王知坚

•我国药品微生物限度标准的历史沿革•药品微生物限度检查在制剂通则中的修订内容

•药品微生物限度标准的修订内容

•限度标准的注意事项

•国外药典微生物限度标准的收载情况

历史沿革

•检查法的历史沿革

–国务院1973年121号文件标志着我国药品微生

物限度检查工作正式启动

–在1974年颁布了74版《卫生部药品卫生学检查法》，是首次颁布与药品微生物限度检查有关

的检查方法

–先后于84年和90年两次修订，颁布新的检查法–1995年版《中国药典》首次在附录中收载微生物限度检查法

–2000年版、2005年版和2010年版《中国药

典》先后收载该检查法，并进行了不同程度的

修订和完善

•限度标准的变迁

–1986年版《卫生部部颁药品微生物限度标准》•国内首次颁布与药品微生物质量有关的限度标准

•限度标准的分类依据为剂型，不同剂型制订不同的

限度标准值；控制菌检查的分类依据为给药途径，

不同途径的制剂有不同的检查内容

–1989年版《卫生部部颁药品卫生补充规定》•是对86版限度标准的修订和补充

•分类方式上与86版相同

–《中国药典》2000年版

•首次将微生物限度标准收载入国家药典

•在编制体例上仍延用部颁标准的做法，按剂型制订限度标准，按给药途径和剂型特点制订控制菌标准–《中国药典》2005年版

•首次确定按给药途径来制订不同产品的限度标准和控制菌标准

•首次在制剂通则中对某一类制剂制订较为特殊的微生物控制要求，如眼用液体制剂需要达到近似无菌的要求

•在标准的具体规定上，体现了当时对微生物质量的研究水平，如含生药原粉的制剂要求开展大肠菌群检查，用于深部组织的制剂要求不得检出梭菌。

–《中国药典》2010年版

•对眼用制剂等特殊要求的制剂，在2005年版的基础上，进一步要求必须达到无菌的要求

•在制剂通则中，对贴膏剂增加了控制菌检查的要求•对阴道、尿道用药新增了不得检出白色念珠菌的要

求

制剂通则中的修订内容

•制剂通则的整合

–要求相同的予以合并，有特殊要求的并列规定如：按照一部、二部和三部制剂通则中对片剂微

生物限度检查的要求，整合后的规定是

【微生物限度】化学药品的口腔贴片、阴道片、阴道泡腾片和外用可溶片等局部用片剂，以及

中药和生物制品的片剂照微生物限度检查法

（附录XI J）检查，应符合规定。凡规定进行

杂菌检查的片剂，可不进行微生物限度检查。

–眼用制剂以及需要达到无菌要求的其他外用制剂如何实现药典的严格要求

•眼用制剂生产企业迟迟无法通过新版GMP认证

•其他外用制剂生产企业对该要求有不同的看法和意见，无菌要求的实现有相当大的阻力

•对策

–标准方面

•拟按更为严格的要求，来统一各部药典的不同规定如：鼻用制剂整合后拟采用以下规定

【无菌】用于手术或创伤的鼻用制剂，照无菌检查法（附录XI H）检查，应符合规定。

•不同剂型之间规定的不统一，目前拟仍保持原状，即整合的工

作只涉及形式，不考虑内容

•在需要达到无菌要求的制剂中，拟增加“除另有规定外”的描

述，允许基于风险来评价特定产品是否需要达到无菌的要求

–执行方面

•明确规定眼用制剂必须达到无菌的要求，并允许延迟新版GMP 的认证时间直至2015年12月31日

•对其他外用制剂是否需要严格执行无菌要求，拟召开专题研讨会来讨论确定

药品微生物限度标准的修订内容

•限度标准的分类体系•各类产品的具体规定•限度标准的解释

•限度标准的分类体系

–一部、二部两个标准，部分内容重复

–二部将限度标准分成6个部分

•制剂通则、品种项下要求无菌的制剂及标示无菌的

制剂和原辅料

•用于手术、烧伤或严重创伤的局部给药制剂

•非无菌化学药品及生物制品制剂

–根据给药途径不同又分成11类

•非无菌的药用原料及辅料

•有兼用途径的制剂

•霉变、长螨者

–一部将限度标准分成8个部分

•制剂通则、品种项下要求无菌的制剂及标示无菌的制剂和原辅料

•用于手术、烧伤或严重创伤的局部给药制剂

•非无菌不含药材原粉的中药制剂

–根据给药途径不同又分成11类

•非无菌含药材原粉的中药制剂

•非无菌的药用原料及辅料

•中药提取物及中药饮片

•有兼用途径的制剂

•霉变、长螨者

–非无菌含药材原粉的中药制剂的分类原则•第一层次是给药途径，分成口服和局部给药两类

•第二层次是产品状态，分别在口服和局部给药两个

大类中又细分为固体和液体两类

•第三层次有两个不同的分类依据

–对于口服给药的产品，分类依据是是否含有豆豉、神曲等

发酵原粉

–对于局部给药的产品，分类依据是作用部位的表皮或黏膜

是否完整

•各类产品的具体规定

–一部、二部规定均相同的类别

•制剂通则、品种项下要求无菌的制剂及标示无菌的

制剂和原辅料应符合无菌检查法规定

•用于手术、烧伤或严重创伤的局部给药制剂

应符合无菌检查法规定

•有兼用途径的制剂应符合各给药途径的标准

•霉变、长螨者以不合格论

•限度标准的解释

–各品种项下规定的微生物限度标准解释如下：101cfu：可接受的最大菌数为20；

102cfu：可接受的最大菌数为200；

103cfu：可接受的最大菌数为2000：依此类

推。

–这种解释更符合微生物定量分析的特点，由于微生物个体在供试液中存在分布不均匀的情

况，在取样时这种不均匀的特性会导致取样误差较大，从而影响定量分析的准确度和精密

度。从方法适用性检查的判定依据来看，上限就是200%，因此，自然就会有这样的解释。