药品生产设备清洁验证要点及缺陷分析

药品生产设备清洁验证要点及缺陷分析

摘要：根据全面梳理目前的药品生产设备清理验证相关法律法规，从质量认证体系和生命周期管理的角度分析清理验证，确定了药品生产设备清理验证的关键点，构建了关键点框架图。统计分析药品检测中发现的药品生产设备清理验证缺点，清理验证疑难问题的识别和遍布，可以为我国药品制造业企业进一步完善药品生产设备清理验证给予思路和参照，也可以为药品检测中清理验证的系统性检验提供借鉴。

关键词：药品；生产设备；清洁

引言

在药品生产过程中，因清理不到位所导致的药品安全事故司空见惯。全世界药品检测中发现，药品制造业企业在生产设备清理验证层面很容易出现缺点，在其中可能会影响药品品质，引起药品安全隐患。在质量认证体系和验证生命期水平上，搞好生产设备的清洗验证工作，是保障药品品质的重要环节，必须有目的性的分析和科学研究。

一、药品生产设备清洁验证法规指南概述及要点结构分析

（一）药品生产设备清洁验证法规指南概述

验证的目的在于证实生产线设备的清洁可以持续清理到产品、有机溶剂、少量残余物可接受的限度，避免可能的污染和交叉污染。世卫组织(WHO)、美国注入研究会(PDA)、国际性药品验证合作组织(PIC/S)等组织也制定了相对应的清洁验证手册。总的来说，法律法规和技术规范的关键基本要求验证清洗方法，验证其清洗实际效果。在其中，充足评定机器设备主要用途、线上生产制造、清洗方法、最坏标准、采样方法和采样利用率、采样部位、限制标准和残余检验方法等多种因素，进行相应的不断确定和再验证。此外，需要注意规范的清洁操作流程文档、清理验证计划方案、日常监管。

（二）基于质量管理体系及验证生命周期的药品生产设备清洁验证要点结构

清洁验证是GMP里的明确规定，是保障生产机器设备合理清洁的关键确保，

一定要药物生产质量管理体系内容。清理验证的实施必须满足质量管理体系的需求，将清理验证从质量管理体系中提取出来进行分析，很容易出现连接性和系统

性问题。充分考虑全部清理验证全过程，它们有自己的生命周期时间，比如清理

验证的设计和开发、清理验证的执行、清理验证的持续监控和再次验证。科学合

理高效的生产机器设备清理验证必须从质量管理体系和生命周期的视角操纵主要

因素。清理是计量检定的一种，务必遵照计量检定的统一规定。验证理应按照验

证整体规划和验证管理原则的规定开展。在所有验证环节中依照质量风险管理的

需求，高度重视文件和记录的管理方法，确保数据库的稳定性。实施里的变动、

误差、超标准和超标结论应通过相对应步骤严控，并且在验证报告中展开分析和

叙述。

在清洁验证生命周期的三个阶段中，第一个阶段是设计和开发环节，这和最

重要的一点相关。要结合生产线线上生产状况、设备运行状况、原辅料清洗水平、同一生产线生产药物特性(包含制剂、活性成分、辅材)，制订洗涤方式，制订限

定规范，制订和验证活力残余检测方式。根据对设备和生产的分析，确认了采样

位置和采样方式，验证了采样利用率。依据使用到清洗的时间间隔、最多生产时长、较大生产大批量等点评来确定最烂标准。根据对类似药品和机器设备的分析，确认了清理验证支撑架设计。

接下来是验证实施环节。在设计设计阶段工作中，建立相应药物生产机器的

规范清理安全操作规程，制订清理验证计划方案，对从业清理工作的人员进行严

格监管。清理验证实施环节中，留意设备校准、清洁用品、采样工具的管理方法，确保验证实施环境与具体生产存储自然环境一致，最少开展三次验证，最终形成

清理验证汇报。

最终，再次监测和重新验证。清理实施进行且清洁方法合理后，还需不断检

测以确保清洁方法的持续实效性。日常清理检测规范(如估测、pH、导电率和总

有机碳检测等)，根据按时确定和按时评定，确保高效率运作，如果需要进行重

新验证，突发情况(引入新品、更改清理方法等)，很有可能需要重新验证清理。

多种产品在同一线上的公司，监督检查关键理应包含清理验证。在计量检定的各类缺陷中，最开始出问题的是残留限定规范，包含不合理残留检测项目。(如只检验洗洁剂残留，只开展看着残留检验，不检验烧碱溶液泡浸清洗后机器设备的pH值等)。要求实际限定值的依据不够(比如，紫外线OD值低于特殊值等)。没法依照验证计划方案查验全部新项目。

其次数据可靠性缺点，主要是清洗验证汇报及应附清洗纪录的内容和信息有缺陷或问题(如机器设备清洗纪录未记录清洗方法和全过程、一部分机器设备清洗验证数据信息被泄漏、设备型号信息不正确等)。中，检验样品的检测数据处理方法不合规(手动式积分、积分严禁基本参数等)。

第三，有一些机器设备未经清洁和验证。除一部分机器设备外，一部分非专用型过滤芯和联接管路没经清洗验证。洗涤方式存有的关键关键是洗涤方式不会考虑总体目标物质的溶解性，清洗加工工艺(如浸洗用有机溶剂量)不具体，人力清洗操作中工作人员、时间等因素点评不足。采样方法和利用率难题主要包含采样方式只应用冲洗法，采样要求可操作性差(采样地区、采样方式、数据图表等叙述不清楚)。采样者未进行采样利用率验证，采样利用率验证的物质的量浓度没有在容许范围之内。验证未挑战最差条件的缺陷中，主要是品种转变、从生产完毕到逐渐清洗的最长时间和最多清洗周期时间没有通过清洗验证获得验证。采样点难题偏重于挑选较难清洗的点和选定采样点象征性。再验证主要是对文件规定的再验证周期时间并没有有效根据，没按规定进行定期再验证。

另外，对于在清洁认证中可能出现的错误，也发现有与清洁认证相关的在线上风险分析报告、以统计分析等方式的测试、小批量的测试等一系列情况。除对药品制造企业实施的GMP跟踪审核之外，在新医疗器械的生产现场检验中，对新申报生产企业的目前产品实施清洁认证也是检验要点，包含新产品对现有产品的影响和目前产品对新引入产品影响的。近些年，在注册生产现场验证中，存有公司一线生产的细胞毒性药物清理验证不完整、存有污染和交叉式污染安全隐患情况等，产品没获准许。