心血管创新医疗器械技术审评要求解读
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进行随访
5
生物可吸收支架平台
高分子支架平台 ▪ 聚（L-丙交酯）PLLA
可降解镁合金支架平台 可降解铁基合金支架
6
公司
支架名称
Kyoto Medical Biotronik Abbott Art Reva Medical Xenogenics Orbus Neich Elixir Amaranth S3V Meril Zorion Medical 深圳先健 上海微特
21
产品名称
Edwards-Sapein CoreValve瓣膜 Lotus Valve Direct Flow Medical HLT Acurat JenaValve Engager Portico Valve Centera Sapien III CoreValve Evolut Colibri AorTx Trinity Flexx UCL TAV Vanguard II Optimum TAV Venus J-Valve
同以金属支架为平台的冠状动脉药物洗脱支架相比，除应完成 必要的动物实验研究外，还应对产品在体内的降解特征进行充 分评价 必要的动物实验研究 ▪ 包括药代动力学、药物洗脱同组织反应的关系等研究
9
在开展动物实验研究时，建议考虑以下因素（包括但不限于）： 动物模型的选择 动物实验持续时间 评价标准
26
设计可行性试验方案时建议注意以下几点：
可行性试验可为单个或系列试验 可不设立对照组 受试人群的选择应是适应证目标人群中临床症状简单、耐受
能力强、临床操作安全的人群 首次应用于人体试验研究的可行性试验的样本量一般不应少
于30例，初步观察产品的安全性和可行性
27
设计可行性试验方案时建议注意以下几点： 可行性试验应以安全性评价为主要目的，建议特别关注 ▪ 30天及180天靶病变失败率（Target Lesion Failure，TLF）/器械 相关的复合终点（Device oriented Compsite Endpoints，DoCE） ▪ 至少6个月的晚期管腔丢失(Late Loss) 可行性试验中建议对产品在人体内吸收情况进行评价，如采用光 学相干断层扫描（OCT）评估产品的吸收特征 ▪ 产品注册时提供长期研究数据
32
单组目标值试验
▪ 至少12个月靶病变失败率（TLF）为主要研究终点 ▪ 样本量应不少于1000例 ▪ 其中部分病例可来源于随机对照试验的试验组
试验总样本量应在具有统计学意义基础上不少于1200例 两个临床试验的研究假设均需成立
33
除此之外，在随机对照试验中需预设一亚组
行光学相干断层扫描（OCT）观察产品的降解情况 该亚组样本量应不少于40对 产品注册时需提交亚组至少24个月的OCT分析数据
28
设计可行性试验方案时建议注意以下几点：
可行性试验中出现的任何不良事件应如实记录，对于严重不 良事件应按照法规要求及时上报；同时临床试验人员应当及 时做出临床判断，采取措施，保护受试者利益；必要时中止 临床试验
29
可行性试验结束后，申请人决定开展确证性试验或重新开 展可行性试验
30
确证性试验是一种事先提出假设并对其进行检验的随机对照试 验，应采用前瞻性的多中心试验
▪ 新生内膜的形态特征和新生内膜覆盖支架支柱的程度 ▪ 内皮化的程度；中层和外膜的改变（比如坏死、中层变薄
或细胞构成的丧失） ▪ 钙化的位置和严重程度 ▪ 血管壁结构完整性丧失
18
评估指标包括但不限于 ▪ 新生内膜、中层和外膜中炎症反应和纤维化的特征鉴定 ▪ 支架降解等
19
建议对产品置入动物体内后的降解特征如分子量降低特征 进行评价
确证性试验方案设计应以科学性和安全、有效为基本原则，主 要研究终点应选择具有临床意义的主要评价指标，并根据对照 用医疗器械的该指标循证医学资料做出检验假设并计算样本量
由两个临床试验组成
随机对照试验 单组目标值试验
31
境内产品
随机对照试验 ▪ 阳性对照----公认疗效较好的同类产品 ▪ 目前：可采用DES ▪ 将来：主要功能原理一致的BRS ▪ 以至少12个月晚期管腔丢失（Late Loss）为主要研究终点 ▪ 试验组：对照组=1:1 ▪ 样本量不少于200对
Igaki-Tamai Dreams Absorb Art18AZ Resolve Ideal Biostent Acute Desolve Amaranth PLLA Avatar MeRes Zirion BRS Lifetech Iron Xinsorb
研发
√ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √
12
早期研究 降解周期 机械性能 降解产物同组织的相容性
降低企业风险
– 可选择小的动物模型 – 兔子 – 大鼠
兔髂动脉
13
完成初步的动物实验安全性评估后 猪冠状动脉植入模型
▪ 血管尺寸 ▪ 解剖学特征 ▪ 新生内膜生长
与人体冠状动脉相近
• 降解规律 • 机械性能 • 降解产物同组织的相容性
适用于平台为生物高分子材料的生物可吸收生物可吸收冠状动 脉药物洗脱支架的临床试验
对于其他产品，可参考本指导原则中适用的内容开展临床试验
如支架中含有生物技术成分（如细胞或基因治疗、单克隆抗体等） 其他生物材料支架平台（如可降解金属镁或铁等）制成的支架
22
符合《医疗器械临床试验质量管理规范》及其他相关法律、 法规的规定
36
注意：
境外临床试验需提供12个月的靶病变失败率（TLF）结果 还需提供
▪ 境内进行OCT检查的相关临床亚组试验数据，评价产品的 内皮覆盖以及吸收特性
▪ 样本量应不少于40对 ▪ 产品注册时需提交亚组至少24个月的OCT分析数据
37
注意： 若境外临床试验资料未能达到上述要求，应参照境内同 类产品的临床试验要求开展研究
随着TAVI技术不断完善，TAVI手术总例数已超过17万例
TAVI植入
120,000
100,000
80,000 60,000
115,000
40,000
20,000 0
2,000 2011
10,000 2012
45,000 2013
2014
44
序号 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20
40
经导管植入式心脏瓣膜临床试验 技术审评要求
41
治疗方法
外科主动脉瓣置换手术-金标准 ▪ 约有1/3的患者 ▪ 由于各种因素如钙化、严重共患疾病等导致外科手术风 险较高而不能进行瓣膜置换
▪ 不接受治疗其生存率较低，症状出现后前两年死亡率约 50%
100%
2% 12% 28%
64%
未接受治疗 接受治疗
10
动物模型考虑因素
产品的降解行为影响因素 ▪ 代谢 ▪ 循环 ▪ 植入部位 ▪ 体温等
动物和人体血管对支架植入应答存在差异
11
建议选择动物模型时
详细说明选择实验动物的原因 实验动物数量应保证结果分析具有统计学意义 如选择的动物模型对于产品应用于人体的安全性分析具有缺
陷，应对研究结果的影响进行详细说明
进行上市前临床试验的生物可吸收冠状动脉药物洗脱支架 应已完成必要的、科学的实验室研究和动物实验验证
需重点关注产品在体内外的吸收特征 临床前研究结果应可基本证明产品的安全性和初步可行性
23
可行性试验 确证性试验
24
进行确证性试验前，应首先进行可行性试验研究
以便根据逐渐积累的结果对后期的确证性试验设计提供相应 的信息
38
次要研究终点举例
即刻器械/手术成功率 死亡 心肌梗死 靶血管血运重建（Target Vessel Revascularization，TVR） 支架内血栓 心绞痛
源自文库39
血管舒缩功能
不同的产品，其临床试验评价指标不同，因此临床试验评 价指标的选择应具有医学文献资料支持，并有医学共识
动物实验研究中，建议对任何临床相关的安全性事件进行 观察，如血栓形成、心肌梗死、动脉瘤、穿孔等
动物实验中如发生动物死亡，应详细分析死亡的原因，分 析同器械相关性
动物实验结果能够充分地说明产品的安全性和初步可行性 时，方能开展首次人体试验
20
生物可吸收支架临床试验技术审评要求
21
用于《医疗器械注册管理办法》规定需在中国境内进行上市前 临床试验的生物可吸收冠状动脉药物洗脱支架
34
已在原产国/生产国获准上市情况下申请进入中国市场 若在境外已完成了设计良好的、前瞻性的临床试验，且在
同一试验方案下试验组样本量不少于800例，则提供产品 在中国境内开展的随机对照试验研究资料 境内、外的临床试验方案设计基本一致，如
入组/排除标准 随访时间及事件定义等
35
阳性对照----公认疗效较好的同类产品 以至少12个月晚期管腔丢失（Late Loss）为主要研究终点 试验组：对照组=1:1 样本量不少于200对
支架平台由高分子材料/金属制成 生物可吸收支架作为一种“临时性支架”，早期维持有效的
血管支撑
4
预定的时间内降解
▪ 降低持续性机械牵拉，恢复血管对生理刺激的自然反应， 可能有助于血管的晚期扩张性，促进晚期血管良性重构
▪ 降低异物炎性反应等风险，有望减免长期服用双联抗血小 板药
▪ 不妨碍再次进行血运重建(PCI 和CABG) ▪ 与非侵入性影像诊断技术(MR/CT) 兼容，可应用这些技术
0%
<50 50-60 60-70 >70
(岁)
42
1992年，Anderson 等人进行了经导管植入式心脏瓣膜的动物试 验，证实了该方法的可行性
2002年，Cribier等人报告了采用顺行经中隔入路的首例人体试 验结果，随后该技术由Edwards公司进行了进一步的改进
43
2004年，Grube等人开展了自扩张式的CoreVale经导管主 动脉瓣膜的可行性研究
心血管创新医疗器械技术审评要求解读
-BRS & TAVI
1
生物可吸收支架
动物实验技术审评要求 临床试验技术审评要求
▪ 可行性试验要求 ▪ 确证性试验要求
经导管植入式心脏瓣膜临床试验技术审评要求
2
生物可吸收支架
3
生物可吸收支架设计理念
血管的支撑仅是一种临时的需求，冠脉支架并不需要与患者 终身相伴，术后６个月便已完成使命
/
研发公司或机构
美国Edwards 美国Medtronic 美国Boston Scientific 美国Direct Flow 美国Heart Leaflet Technologies 瑞士Symetis 德国JenaValve 美国Medtronic 美国St Jude 美国Edwards 美国Edwards 美国Medtronic 美国Colibri Heart 美国Hansen Medical 德国Transcatheter technologies 英国伦敦大学
不能明确推荐最终长期随访时间点 ▪ 用于评估晚期效果 ▪ 降解特征的动物模型研究的
16
推荐术前影像学评估
以植入适当直径的支架，避免尺寸过大引起的过度血管损伤
推荐术后进行适当的影像学评估
表征产品的降解特征
如有必要建议进行血管功能评价
17
实验动物进行完整的尸检
大体和详细的组织病理学检查 评估指标包括但不限于
可行性试验应有清晰和明确的研究目标
25
以下情况需要进行可行性试验
申请人尚无生物可吸收冠状动脉药物洗脱支架批准上市，申 报产品为企业首次拟申请上市的生物可吸收药物支架产品
申请人已有生物可吸收冠状动脉药物洗脱支架批准上市，申 报新的生物可吸收药物支架产品上市，但产品中药物（包括 采用新的衍生物）、涂层（成分、比例等）、高分子聚合物 支架平台（成分、比例等）与已批准产品相比发生改变时
研究阶段
临床前
√ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √
临床试验
√ √ √ √ √ / / √ / / / / / √
是否已上 市
境外
境 内
否否 否否 是否 否否 否否 否否 否否 是否 否否 否否
否否 否否 否否 否否
7
生物可吸收支架动物实验
8
在开展动物实验研究前建议对产品的体外降解特征及机械性能 变化特征进行系统的研究
14
动物实验研究用于评估产品的生物学应答和安全性以及产 品在体内的降解规律
建议根据产品的降解周期选择研究持续时间，且应提供合 理的依据
动物实验应能观察到产品降解特征且应观察到产品完全降 解、吸收
建议在研究中选择多个观察时间点，不同指标的观察时间 点的设定应有合理依据
15
动物模型和人体之间损伤和愈合应答的差异 不同药物洗脱支架系统设计可能不同
5
生物可吸收支架平台
高分子支架平台 ▪ 聚（L-丙交酯）PLLA
可降解镁合金支架平台 可降解铁基合金支架
6
公司
支架名称
Kyoto Medical Biotronik Abbott Art Reva Medical Xenogenics Orbus Neich Elixir Amaranth S3V Meril Zorion Medical 深圳先健 上海微特
21
产品名称
Edwards-Sapein CoreValve瓣膜 Lotus Valve Direct Flow Medical HLT Acurat JenaValve Engager Portico Valve Centera Sapien III CoreValve Evolut Colibri AorTx Trinity Flexx UCL TAV Vanguard II Optimum TAV Venus J-Valve
同以金属支架为平台的冠状动脉药物洗脱支架相比，除应完成 必要的动物实验研究外，还应对产品在体内的降解特征进行充 分评价 必要的动物实验研究 ▪ 包括药代动力学、药物洗脱同组织反应的关系等研究
9
在开展动物实验研究时，建议考虑以下因素（包括但不限于）： 动物模型的选择 动物实验持续时间 评价标准
26
设计可行性试验方案时建议注意以下几点：
可行性试验可为单个或系列试验 可不设立对照组 受试人群的选择应是适应证目标人群中临床症状简单、耐受
能力强、临床操作安全的人群 首次应用于人体试验研究的可行性试验的样本量一般不应少
于30例，初步观察产品的安全性和可行性
27
设计可行性试验方案时建议注意以下几点： 可行性试验应以安全性评价为主要目的，建议特别关注 ▪ 30天及180天靶病变失败率（Target Lesion Failure，TLF）/器械 相关的复合终点（Device oriented Compsite Endpoints，DoCE） ▪ 至少6个月的晚期管腔丢失(Late Loss) 可行性试验中建议对产品在人体内吸收情况进行评价，如采用光 学相干断层扫描（OCT）评估产品的吸收特征 ▪ 产品注册时提供长期研究数据
32
单组目标值试验
▪ 至少12个月靶病变失败率（TLF）为主要研究终点 ▪ 样本量应不少于1000例 ▪ 其中部分病例可来源于随机对照试验的试验组
试验总样本量应在具有统计学意义基础上不少于1200例 两个临床试验的研究假设均需成立
33
除此之外，在随机对照试验中需预设一亚组
行光学相干断层扫描（OCT）观察产品的降解情况 该亚组样本量应不少于40对 产品注册时需提交亚组至少24个月的OCT分析数据
28
设计可行性试验方案时建议注意以下几点：
可行性试验中出现的任何不良事件应如实记录，对于严重不 良事件应按照法规要求及时上报；同时临床试验人员应当及 时做出临床判断，采取措施，保护受试者利益；必要时中止 临床试验
29
可行性试验结束后，申请人决定开展确证性试验或重新开 展可行性试验
30
确证性试验是一种事先提出假设并对其进行检验的随机对照试 验，应采用前瞻性的多中心试验
▪ 新生内膜的形态特征和新生内膜覆盖支架支柱的程度 ▪ 内皮化的程度；中层和外膜的改变（比如坏死、中层变薄
或细胞构成的丧失） ▪ 钙化的位置和严重程度 ▪ 血管壁结构完整性丧失
18
评估指标包括但不限于 ▪ 新生内膜、中层和外膜中炎症反应和纤维化的特征鉴定 ▪ 支架降解等
19
建议对产品置入动物体内后的降解特征如分子量降低特征 进行评价
确证性试验方案设计应以科学性和安全、有效为基本原则，主 要研究终点应选择具有临床意义的主要评价指标，并根据对照 用医疗器械的该指标循证医学资料做出检验假设并计算样本量
由两个临床试验组成
随机对照试验 单组目标值试验
31
境内产品
随机对照试验 ▪ 阳性对照----公认疗效较好的同类产品 ▪ 目前：可采用DES ▪ 将来：主要功能原理一致的BRS ▪ 以至少12个月晚期管腔丢失（Late Loss）为主要研究终点 ▪ 试验组：对照组=1:1 ▪ 样本量不少于200对
Igaki-Tamai Dreams Absorb Art18AZ Resolve Ideal Biostent Acute Desolve Amaranth PLLA Avatar MeRes Zirion BRS Lifetech Iron Xinsorb
研发
√ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √
12
早期研究 降解周期 机械性能 降解产物同组织的相容性
降低企业风险
– 可选择小的动物模型 – 兔子 – 大鼠
兔髂动脉
13
完成初步的动物实验安全性评估后 猪冠状动脉植入模型
▪ 血管尺寸 ▪ 解剖学特征 ▪ 新生内膜生长
与人体冠状动脉相近
• 降解规律 • 机械性能 • 降解产物同组织的相容性
适用于平台为生物高分子材料的生物可吸收生物可吸收冠状动 脉药物洗脱支架的临床试验
对于其他产品，可参考本指导原则中适用的内容开展临床试验
如支架中含有生物技术成分（如细胞或基因治疗、单克隆抗体等） 其他生物材料支架平台（如可降解金属镁或铁等）制成的支架
22
符合《医疗器械临床试验质量管理规范》及其他相关法律、 法规的规定
36
注意：
境外临床试验需提供12个月的靶病变失败率（TLF）结果 还需提供
▪ 境内进行OCT检查的相关临床亚组试验数据，评价产品的 内皮覆盖以及吸收特性
▪ 样本量应不少于40对 ▪ 产品注册时需提交亚组至少24个月的OCT分析数据
37
注意： 若境外临床试验资料未能达到上述要求，应参照境内同 类产品的临床试验要求开展研究
随着TAVI技术不断完善，TAVI手术总例数已超过17万例
TAVI植入
120,000
100,000
80,000 60,000
115,000
40,000
20,000 0
2,000 2011
10,000 2012
45,000 2013
2014
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序号 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20
40
经导管植入式心脏瓣膜临床试验 技术审评要求
41
治疗方法
外科主动脉瓣置换手术-金标准 ▪ 约有1/3的患者 ▪ 由于各种因素如钙化、严重共患疾病等导致外科手术风 险较高而不能进行瓣膜置换
▪ 不接受治疗其生存率较低，症状出现后前两年死亡率约 50%
100%
2% 12% 28%
64%
未接受治疗 接受治疗
10
动物模型考虑因素
产品的降解行为影响因素 ▪ 代谢 ▪ 循环 ▪ 植入部位 ▪ 体温等
动物和人体血管对支架植入应答存在差异
11
建议选择动物模型时
详细说明选择实验动物的原因 实验动物数量应保证结果分析具有统计学意义 如选择的动物模型对于产品应用于人体的安全性分析具有缺
陷，应对研究结果的影响进行详细说明
进行上市前临床试验的生物可吸收冠状动脉药物洗脱支架 应已完成必要的、科学的实验室研究和动物实验验证
需重点关注产品在体内外的吸收特征 临床前研究结果应可基本证明产品的安全性和初步可行性
23
可行性试验 确证性试验
24
进行确证性试验前，应首先进行可行性试验研究
以便根据逐渐积累的结果对后期的确证性试验设计提供相应 的信息
38
次要研究终点举例
即刻器械/手术成功率 死亡 心肌梗死 靶血管血运重建（Target Vessel Revascularization，TVR） 支架内血栓 心绞痛
源自文库39
血管舒缩功能
不同的产品，其临床试验评价指标不同，因此临床试验评 价指标的选择应具有医学文献资料支持，并有医学共识
动物实验研究中，建议对任何临床相关的安全性事件进行 观察，如血栓形成、心肌梗死、动脉瘤、穿孔等
动物实验中如发生动物死亡，应详细分析死亡的原因，分 析同器械相关性
动物实验结果能够充分地说明产品的安全性和初步可行性 时，方能开展首次人体试验
20
生物可吸收支架临床试验技术审评要求
21
用于《医疗器械注册管理办法》规定需在中国境内进行上市前 临床试验的生物可吸收冠状动脉药物洗脱支架
34
已在原产国/生产国获准上市情况下申请进入中国市场 若在境外已完成了设计良好的、前瞻性的临床试验，且在
同一试验方案下试验组样本量不少于800例，则提供产品 在中国境内开展的随机对照试验研究资料 境内、外的临床试验方案设计基本一致，如
入组/排除标准 随访时间及事件定义等
35
阳性对照----公认疗效较好的同类产品 以至少12个月晚期管腔丢失（Late Loss）为主要研究终点 试验组：对照组=1:1 样本量不少于200对
支架平台由高分子材料/金属制成 生物可吸收支架作为一种“临时性支架”，早期维持有效的
血管支撑
4
预定的时间内降解
▪ 降低持续性机械牵拉，恢复血管对生理刺激的自然反应， 可能有助于血管的晚期扩张性，促进晚期血管良性重构
▪ 降低异物炎性反应等风险，有望减免长期服用双联抗血小 板药
▪ 不妨碍再次进行血运重建(PCI 和CABG) ▪ 与非侵入性影像诊断技术(MR/CT) 兼容，可应用这些技术
0%
<50 50-60 60-70 >70
(岁)
42
1992年，Anderson 等人进行了经导管植入式心脏瓣膜的动物试 验，证实了该方法的可行性
2002年，Cribier等人报告了采用顺行经中隔入路的首例人体试 验结果，随后该技术由Edwards公司进行了进一步的改进
43
2004年，Grube等人开展了自扩张式的CoreVale经导管主 动脉瓣膜的可行性研究
心血管创新医疗器械技术审评要求解读
-BRS & TAVI
1
生物可吸收支架
动物实验技术审评要求 临床试验技术审评要求
▪ 可行性试验要求 ▪ 确证性试验要求
经导管植入式心脏瓣膜临床试验技术审评要求
2
生物可吸收支架
3
生物可吸收支架设计理念
血管的支撑仅是一种临时的需求，冠脉支架并不需要与患者 终身相伴，术后６个月便已完成使命
/
研发公司或机构
美国Edwards 美国Medtronic 美国Boston Scientific 美国Direct Flow 美国Heart Leaflet Technologies 瑞士Symetis 德国JenaValve 美国Medtronic 美国St Jude 美国Edwards 美国Edwards 美国Medtronic 美国Colibri Heart 美国Hansen Medical 德国Transcatheter technologies 英国伦敦大学
不能明确推荐最终长期随访时间点 ▪ 用于评估晚期效果 ▪ 降解特征的动物模型研究的
16
推荐术前影像学评估
以植入适当直径的支架，避免尺寸过大引起的过度血管损伤
推荐术后进行适当的影像学评估
表征产品的降解特征
如有必要建议进行血管功能评价
17
实验动物进行完整的尸检
大体和详细的组织病理学检查 评估指标包括但不限于
可行性试验应有清晰和明确的研究目标
25
以下情况需要进行可行性试验
申请人尚无生物可吸收冠状动脉药物洗脱支架批准上市，申 报产品为企业首次拟申请上市的生物可吸收药物支架产品
申请人已有生物可吸收冠状动脉药物洗脱支架批准上市，申 报新的生物可吸收药物支架产品上市，但产品中药物（包括 采用新的衍生物）、涂层（成分、比例等）、高分子聚合物 支架平台（成分、比例等）与已批准产品相比发生改变时
研究阶段
临床前
√ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √
临床试验
√ √ √ √ √ / / √ / / / / / √
是否已上 市
境外
境 内
否否 否否 是否 否否 否否 否否 否否 是否 否否 否否
否否 否否 否否 否否
7
生物可吸收支架动物实验
8
在开展动物实验研究前建议对产品的体外降解特征及机械性能 变化特征进行系统的研究
14
动物实验研究用于评估产品的生物学应答和安全性以及产 品在体内的降解规律
建议根据产品的降解周期选择研究持续时间，且应提供合 理的依据
动物实验应能观察到产品降解特征且应观察到产品完全降 解、吸收
建议在研究中选择多个观察时间点，不同指标的观察时间 点的设定应有合理依据
15
动物模型和人体之间损伤和愈合应答的差异 不同药物洗脱支架系统设计可能不同