药物的非胃肠道吸收

药物的非胃肠道吸收
一、注射给药
(一）给药部位与吸收途径
口服不吸收、在胃肠道降解、首过效应大、胃肠道刺激性大的药物常以注射给药，急救用药或不能吞咽的患者也往往采用注射给药。

注射途径有静脉、肌内、皮下、鞘内与关节腔内注射等。

注射途径不同，允许药物的分散状态及吸收的快慢不同。

除关节腔内注射及局部麻醉药外，注射给药一般产生全身作用。

静脉注射药物直接进入血液循环，无吸收过程，生物利用度为100%。

肌内注射有吸收过程，药物经结缔组织扩散，再由毛细血管和淋巴吸收进入血液循环。

肌内注射可以是溶液剂、混悬剂或乳剂，所用溶剂有水、复合溶剂或油等，容量一般为2〜5ml。

长效注射剂常是油溶液或混悬剂，注射后在局部形成储库，缓慢释放药物达到长效目的。

药物皮下注射的吸收较肌内注射慢，因皮下组织血管较少及血流速度比肌肉组织慢。

一些需延长作用时间的药物可采用皮下注射，如治疗糖尿病的胰岛素。

植人剂常植入皮下。

皮内注射是将药物注射到真皮中，此部位血管稀且小，吸收差，只用于诊断与过敏试验，注射量在0.2ml以内。

动脉内注射将药物或诊断药直接输入靶组织或器官。

如抗肿瘤药经动脉作区域性滴注，用于肿瘤治疗，可提高疗效和降低毒性。

(二）影响注射给药吸收的因素
影响药物吸收的因素主要有注射部位的生理因素、药物理化性质、制剂处方组成等。

血管外注射时，注射部位的血流状态影响药物的吸收快慢，血流丰富部位药物吸收快。

三角肌、大腿外侧、臀部的血流量依次减小，吸收速度也依次减慢。

肌内或皮下注射后，注射部位的按摩与热敷亦能促进药物的吸收。

运动使肌肉血管扩张，使血流加快，药物吸收加快。

药物的理化性质能影响药物的吸收，分子量很大的药物难以通过毛细血管的内皮细胞膜和毛细血管壁的细孔，只能以淋巴系统为主要吸收途径。

淋巴液的流速亦会影响水溶性大分子药物或油溶媒注射液的吸收。

混悬型注射液中药物的溶解度可能是药物吸收的限速因素，非水溶剂注射液的溶剂被吸收或遇水性组织液析出沉淀时，药物的溶解度亦可能是影响吸收的主要因素。

体液中含有蛋白质等大分子，它们可能与药物产生结合。

当药物与蛋白质产生吸附或结合作用后，扩散通过生物膜的游离药物浓度降低。

药物与蛋白质的结合可能是可逆的平衡过程，当药物与蛋白质结合物的解离速率小于药物扩散通过生物膜的速率时，蛋白结合能显著影响药物的吸收。

各种注射剂中药物的释放速率按以下次序排列：水溶液>水混悬液>池溶液>0/W型乳
剂>^/0型乳剂>油混悬液。

油为溶剂的注射剂注射后，溶剂与组织液不相溶，在注射部位形成储库。

药物的溶解度与脂水分配系数影响药物从油相向水性组织液的分配过程，从而影响药物的吸收。

混悬型注射剂中药物的结晶状态与粒径大小等因素影响药物吸收的快慢，助悬剂增加黏度，延缓药物的吸收。

二、吸入给药
吸入给药能产生局部或全身治疗作用，剂型有吸入气雾剂、供雾化用的液体制剂和吸入粉雾剂等。

呼吸道的结构复杂，药物到达作用或吸收部位的影响因素较多。

(一）呼吸器官的结构与生理
人体的呼吸器官由鼻、咽、喉、气管、支气管、细支气管、终末细支气管、呼吸细支气管、肺泡管及肺泡囊组成。

从气管至肺泡，气道逐级分支，气道的直径和长度变小，但气道的
数量却呈几何倍数的增加，使肺部血管与空气交换的表面积大大增加。

正常人的肺部大约有几亿个肺泡，肺部总表面积约为100m2。

肺泡由单层扁平上皮细胞构成，厚度仅0.1〜0.
5 Him,细胞间隙存在致密的毛细血管。

肺泡腔至毛细血管腔间的距离仅约1 M m，是气体交
换和药物吸收的部位。

巨大的肺泡表面积、丰富的毛细血管和极小的转运距离，决定了肺部给药的迅速吸收，吸收后的药物直接进入血液循环，不受肝首过效应的影响。

(二）影响肺部药物吸收的因素
.生理因素
上呼吸道气管壁上的纤毛运动可使停留在该部位的异物在几小时内被排出。

呼吸道越往下，纤毛运动越弱。

粒子在支气管可停留数小时至24小时；而在无纤毛的肺泡，粒子停留时间可达24小时以上。

药物到达肺深部的比例越大，被纤毛运动清除的量越小。

病理状况下上呼吸道的黏液分泌、纤毛运动减弱，使粒子的停留时间延长。

呼吸道的直径影响药物粒子到达的部位。

药物粒子向肺深部运动中，随着支气管分支增加，易因撞击等原因而被截留。

支气管病变的患者，腔道往往较正常人窄，更易截留药物。

不同治疗目的的药物，要求达到不同部位。

支气管扩张剂和皮质激素类治疗哮喘的药物，要求到达下呼吸道。

一些抗生素药物，如头孢类抗生素和抗病毒药如利巴韦林，希望在上呼吸道感染部位停留。

呼吸道黏膜中存在多种代谢酶，如磷酸酯酶和肽酶。

药物可能在肺部上皮组织被代谢，从而失去活性，因而酶代谢亦是肺部药物吸收的屏障因素之一。

此外，患者对吸入性药物喷雾药械的使用方法，如气雾剂阀门揿压与吸入协调性，使用时的呼吸类型，对药物的吸入量与吸入深度有明显影响。

不能熟练使用气雾剂的患者，往往是阀门的揿压与吸气不同步，结果药物大部分停留在咽喉部，这种情况尤易在儿童身上发生。

使用喷雾给药时，患者的呼吸量、给药频率和药物类型与气雾剂粒子到达呼吸道的部位相关。

一般快而短的吸气使药物粒子停留在气管部位，而细而长的吸气可使药物到达深部如肺泡等部位。

.药物的理化性质
呼吸道上皮细胞为类脂膜，药物的脂溶性(脂水分配系数）影响药物的吸收。

小分子药物吸收快，大分子药物吸收相对慢。

分子量小于1000时，分子量对吸收速率的影响不明显。

肺部给药时，药物粒子大小影响药物到达的部位，大于10mm的粒子沉积于气管中，2〜10mm的粒子可到达支气管与细支气管，2〜3mm的粒子可到达肺泡。

粒径太小的粒子不能停留在呼吸道，容易通过呼气排出。

药物的吸湿性影响粉末吸入剂的吸收，吸湿性强的药物，在呼吸道运行时由于环境的湿度，使它易在上呼吸道截留。

.制剂因素
制剂的处方组成、吸入装置的结构影响药物雾粒或粒子大小和性质、粒子的喷出速度等，因而影响药物的吸收。

三、鼻腔给药
鼻黏膜（nasal mucosa)给药以往多用于局部作用，如杀菌、抗病毒、血管收缩、抗过敏药物可制成溶液剂滴入鼻腔，也可以气雾剂给药。

近年来研究发现许多药物通过鼻黏膜给药可以获得比口服给药更好的生物利用度。

鼻黏膜给药的优点有：①鼻黏膜内的丰富血管和鼻黏膜的渗透性大有利于吸收；②可避开肝脏首过效应，消化道黏膜代谢和药物在胃肠液中的降解；③某些药物吸收程度和速度有时可与静脉注射相当；④鼻腔内给药方便易行。

(一）鼻腔的结构与生理
鼻腔主要吸收部位鼻中隔和鼻甲黏膜表面分布着一层具纤毛的柱状上皮细胞，药物渗透性能高，吸收快。

鼻腔表面覆盖着一层黏液，在纤毛的摆动作用下，黏液逐渐向鼻腔后方运动，
最终或通过鼻咽管被吞咽进入胃部，或被排除出体外，起到清除异物和保护机体的作用。

不溶性粒子可能被纤毛运动清除。

以溶解状态存在的药物，能迅速通过黏膜表面被鼻腔吸收进入体循环。

成人鼻腔分泌物的正常pH为
.5〜6. 5,含有多种酶类。

(二）影响鼻黏膜吸收的因素
.生理因素
鼻黏膜吸收存在经细胞的脂质通道和细胞间的水性孔道两种吸收途径。

其中以脂质途径为主，但许多亲水性药物或离子型药物可从水性孔道吸收。

鼻黏膜极薄，黏膜内毛细管丰富，药物吸收后直接进入大循环，可避免肝脏的首过效应及药物在胃肠道中的降解。

有些药物如孕酮经鼻黏膜给药，生物利用度与静脉给药相当。

但鼻腔的血液循环和分泌机制对外界影响如外界温度、湿度变化或病理状况均很敏感，如鼻腔息肉、慢性鼻炎引起的鼻甲肥大能够降低鼻腔吸收，萎缩性鼻炎、严重血管舒缩性鼻炎、过敏性鼻炎、感冒也能降低鼻腔吸收。

鼻黏膜纤毛运动的清除作用可能缩短药物在鼻腔吸收部位的滞留时间，影响药物的生物利用度。

有些药物对鼻黏膜纤毛具有严重毒性，对纤毛运动有不可逆的抑制作用。

防腐剂和吸收促进剂如去氧胆酸钠也可影响纤毛的正常运动。

.剂型因素
鼻黏膜给药常采用溶液剂、混悬剂、凝胶剂、气雾剂、喷雾剂以及吸入剂等，发挥局部或全身治疗作用。

鼻腔气雾剂、喷雾剂和吸入剂在鼻腔中的弥散度和分布面较广泛，疗效一般优于其他剂型。

溶液剂在鼻腔中扩散速度较快，分布面积较大，药效也优于其他液体药剂。

混悬剂的作用与其粒子大小及其在鼻腔吸收部位中保留的位置与时间有关。

大于50jxm的粒子一进入鼻腔即沉积，不能达到鼻黏膜主要吸收部位，小于2fjLm的粒子又可能被气流带入肺部。

凝胶剂和生物黏附性微球因黏性较大，能降低鼻腔纤毛的清除作用，延长与鼻黏膜接触时间，改善药物的吸收。

鼻黏膜吸收可用pH分配假说描述，但是亲水性药物可通过鼻黏膜细胞间的水性孔道吸收。

通过一些吸收促进剂可增加多肤蛋白质类药物的鼻黏膜穿透作用。

良好的鼻黏膜吸收促进剂应该对鼻黏膜刺激性小、促进作用强、对鼻纤毛功能影响小、无毒副作用。

表面活性剂和胆酸盐能够增大药物的鼻黏膜渗透能力。

如低浓度的表面活性剂可改变上皮细胞膜的结构，提高透过率，高浓度的表面活性剂可能破坏甚至溶解鼻黏膜组织。

鼻腔对异物清除很快，可通过增加药物在鼻黏膜的滞留时间，提高药物的吸收。

四、□腔黏膜给药
口腔黏膜给药可发挥局部或全身治疗作用，口腔黏膜吸收能够避免胃肠道中的酶解和酸解作用，也可避开肝脏的首过效应。

局部作用剂型多为溶液型或混悬型漱口剂、气雾剂、膜剂，全身作用常采用舌下片、黏附片、贴片等剂型。

(二）影响口腔黏膜吸收的因素
口腔黏膜的结构与性质具有分布区域差别，给药部位不同，药物吸收速度和程度也不同。

口腔黏膜作为全身用药途径主要指颊黏膜吸收和舌下黏膜吸收。

颊黏膜和舌下黏膜上皮均未角质化，血流量较大，不会成为药物吸收的限速因素，有利于药物全身吸收。

舌下黏膜渗透能力强，药物吸收迅速，给药方便，许多口服首过效应强或在胃肠道中易降解的药物，如甾体激素和硝酸甘油舌下给药能显著提高生物利用度。

舌下给药的主要缺点是易受唾液冲洗作用影响，保留时间短。

颊黏膜表面积较大，但药物渗透能力比舌下黏膜差，一般药物吸收和生物利用度不如舌下黏膜。

颊黏膜受口腔中唾液冲洗作用影响小，能够在黏膜上保持相当长时间，有利于多肽、蛋白质类药物吸收，有利于控释制剂的释放。

唾液中酶活性较低，其pH为5.8 ~ 7. 4,
缓冲能力较差，药物制剂本身可能改变口腔局部环境的pH。

口腔黏膜给药对药物的味觉要求较高，舌背侧分布有许多味蕾，使一些具有苦味的药物和赋形剂应用受到限制。

药物可以通过细胞内和细胞间两种途径透过口腔黏膜。

药物的理化性质影响透过途径，亲脂性药物分配系数大，膜渗透系数较高，透过脂质膜吸收速度较快。

亲水性药物由于分配系数小，很难透过细胞脂质屏障，只能通过细胞间亲水性孔道，由于细胞间质表面积小，渗透路径曲折，药物渗透速度较低，吸收较慢。

颊黏膜渗透性能相对较差，制剂处方中常加入吸收促进剂，常用的吸收促进剂有：金属离子螯合剂，脂肪酸，胆酸盐，表面活性剂等。

五、眼部给药
眼部给药主要用于发挥局部治疗作用，如缩瞳、散瞳、降低眼压、抗感染。

常用制剂有各类灭菌的水溶液、水混悬液、油溶液、油混悬液、眼膏和眼用膜剂等。

(一）眼部药物吸收途径
.角膜渗透
角膜渗透是眼局部用药的有效吸收途径，药物与角膜表面接触并渗入角膜，进一步进入房水，经前房到达虹膜和睫状肌，药物主要被局部血管网摄取，发挥局部作用。

.结膜渗透
药物经结膜吸收，并经巩膜转运至眼球后部，球结膜和巩膜的渗透性能比角膜强，药物在吸收过程中可经结膜血管网进入体循环。

(二）影响眼部吸收的因素
.角膜的通透性
大多数眼用药物，如散瞳、扩瞳、抗青光眼药物，需要透过角膜进入房水发挥作用。

角膜由上皮、内皮及两层之间的亲水实质层组成，上皮和内皮的脂质含量高，实质层由水化胶原构成，因此角膜组织类似脂质-水-脂质结构。

角膜上皮对于大多数亲水性药物是扩散限速屏障，亲脂性很高的药物又难以透过实质层，因此药物分子需具有适宜的亲水亲油性才容易透过角膜。

角膜上皮层是一个有效的屏障，损伤的角膜使得药物通透性增大，可能造成局部过高浓度，导致不良反应的发生。

.制剂角膜前流失
眼用制剂角膜前流失是影响其生物利用度的重要因素。

人眼正常泪液容量约7^1，结膜囊最高容量为3(V1。

滴眼剂滴眼后大部分溢出眼外，部分药液经鼻泪导管从口、鼻流失或经胃肠道吸收进入体循环，只有一部分药物能透过角膜进入眼内部。

液体剂型滴入结膜囊中保留时间为4〜10分钟。

降低药物流失方法有增加制剂黏度，减少给药体积和应用软膏、膜剂等剂型。

应用甲基纤维素和聚乙烯醇等亲水性高分子材料增加水溶液黏度，可以延长保留时间，减少流失。

混悬型滴眼剂中的药物微粒在结膜囊内，能不断地溶解提供药物透入角膜，因而能够产生较高的药物浓度。

混悬液中的粒子大小是影响药物吸收的重要因素，粒度过大可引起眼部刺激、流泪、药物易于流失。

眼膏和膜剂与角膜接触时间都比水溶液长，作用也延长。

眼膏可能的缺点是，如果药物在油脂性基质中的溶解度大于角膜上皮层，药物就不容易进入角膜内，另外油脂性基质不易与泪液混合，因而妨碍药物的吸收。

一般眼膏的吸收慢于水溶液及水混悬液。

眼用膜剂在结膜囊内被泪液缓慢溶解，形成黏稠溶液，不容易流失，且可黏附在角膜上延长接触时间，维持较长的药效。

.药物理化性质
脂溶性药物容易经角膜渗透吸收，亲水性药物及多肽蛋白质类药物不易通过角膜，因而主要通过结膜途径吸收。

亲水性药物的渗透系数与其分子量相关，分子量增大，渗透系数降低。

.制剂的pH和渗透压
眼用药物大多是有机弱碱形成的水溶性盐，制剂中为增加药物溶解度和稳定性，pH常调节至弱酸性，滴入结膜囊中有可能刺激泪液分泌，造成药物流失。

如为了提高药物的分子型浓度和增加角膜渗透速度，弱碱性药物滴眼剂的pH 应适当调高。

滴眼液pH在中性时刺激性小，泪液分泌少，所以不论解离型或分子型药物，在pH中性附近吸收都增加。

正常眼能耐受相当于0• 8%〜1. 2% NaCl溶液的渗透压。

高渗溶液容易导致泪液分泌增加，从而使药物损失的比例提高，影响其生物利用度。

等渗和低渗溶液对流泪无明显影响，但低渗溶液易引发角膜组织膨胀而引起疼痛。

六、皮肤给药
皮肤给药常用于皮肤疾患的治疗或起保护皮肤的作用。

药物应用于皮肤上后，可以渗透通过皮肤进入血液循环。

大部分药物经皮渗透速度很小，只能起到皮肤局部的治疗作用。

当药物治疗剂量小，经皮渗透速度大时，有可能产生全身治疗作用或副作用。

皮肤给药无论起局部治疗作用，还是作为全身给药的途径，药物均需通过皮肤外层的屏障进入皮肤。

因而了解药物通过皮肤的转运过程及其影响因素，有利于皮肤给药制剂的设计和合理应用。

(一）皮肤结构与生理
.皮肤的结构
皮肤由表皮、真皮和皮下组织组成，厚度随身体不同部位而异，约在0.5~4mm之间。

表皮由内向外可分为基底层、棘层、颗粒层、透明层和角质层，最外层的角质层是由死亡的角化细胞组成，约为12〜20层。

角质层细胞富含类脂，是皮肤屏障的主要所在部位。

表皮中除角质层外，其他四层合称为活性表皮，厚度为50〜100mm。

活性表皮中含有酶，能降解通过皮肤的药物。

表皮下方为真皮，由结缔组织构成，毛发、毛囊、皮脂腺和汗腺等皮肤附属器存在于其中，并有丰富的血管和神经。

真皮的上部存在毛细血管系统，药物渗透到达真皮会很快地被吸收。

.药物在皮肤内的转运
应用到皮肤上的药物，先从制剂中释放到皮肤表面，溶解的药物分配进入角质层，扩散通过角质层到达活性表皮，继续扩散到达真皮，被毛细血管吸收进入血液循环。

药物渗透通过皮肤进入血液循环的主要途径是通过角质层和活性表皮进入真皮被毛细血管吸收进入血液循环，即表皮途径。

药物可以穿过角质层细胞到达活性表皮，也可以通过角质层细胞间隙到达活性表皮。

由于角质层细胞扩散阻力大，药物分子主要由细胞间隙扩散通过角质层。

皮肤的附属器毛囊、皮脂腺和汗腺是药物通过皮肤的另一条途径。

药物通过皮肤附属器的速度比表皮途径快，但皮肤附属器在皮肤表面所占的面积约为0. 1%，因此不是药物经皮吸收的主要途径。

离子型药物及水溶性大分子药物难以通过富含类脂的角质层，则附属器途径显得重要。

(二）影响药物经皮渗透的因素
.生理因素
皮肤的渗透性存在着个体差异，年龄、性别、用药部位和皮肤的状态都可能引起皮肤渗透性的差异。

不同个体相同解剖部位皮肤的渗透性可能相差很大，同一个体药物经皮渗透速率亦随身体部位而异，这种渗透性的差异主要是由于角质层厚度及附属器密度不同引起。

身体各部位皮肤渗透性的大小为阴囊> 耳后> 腋窝区> 头皮> 手臂> 腿部> 胸部。

当皮肤上覆盖薄膜或软膏，妨碍水分蒸发，汗在皮肤内积蓄，使角质层水化。

水化的角质层密度降低，渗透性变大。

活性表皮内存在代谢酶，能代谢经渗透通过皮肤的药物。

当药物的经皮渗透速率小达不到治疗要求时，可合成渗透速率大的前体药物，前体药物通过皮肤时被代谢成具有治疗活性的母体药物，继而被吸收人体循环。

药物在经皮吸收过程中可能与角质层的角蛋白发生结合或吸附，或者亲脂性药物溶解在角质层内形成高浓度，这些因素都可能引起药物在皮肤内产生蓄积。

蓄积作用有利于皮肤疾病的治疗。

皮肤破损或烫伤时，角质层破坏，药物易渗透皮肤，大面积烧伤患者的局部用药应考虑药物吸收后的全身反应。

皮肤病变时，如牛皮癖、湿疹及一些皮肤炎症都会引起皮肤渗透性的改变。

.剂型因素
药物经皮渗透速率与药物理化性质有关，脂溶性大的药物，即脂水分配系数大的药物容易分配进入角质层，因而透皮速率大；药物分子体积大，通过角质层的扩散系数小；低熔点的药物容易渗透通过皮肤；分子型药物容易渗透通过皮肤，而离子型药物分配进入角质层困难，其透皮速率小。

剂型能影响药物的释放性能，药物从给药系统中容易释放，有利于药物的经皮渗透。

常用的经皮给药剂型有凝胶、乳膏、涂剂和透皮贴片等，药物从这些剂型中的释放速度往往有显著差异。

同一剂型不同的处方组成，药物的透皮速率亦可能有很大的不同。