中药毒理学1汇总
中药毒理学研究1
皮肤吸收定量试验
脱毛并罩上玻璃钟罩——加入定量药物——药 物与皮肤接触2~6小时——观察 脱毛：化学法和机械法
二、局部刺激性试验
血管
肌肉
红肿、充血、渗出、变性或坏死
皮肤
粘膜
注意：不宜进行局部刺激性试验的情况
pH≤ 2
pH≥ 11.2
血管刺激性试验
家兔——耳背血管注射药物——观察局部血管 及周围组织反应（48-96小时） 肉眼观察、显微镜检查、组织病理学检查。
急性毒性试验 长期毒性试验 局部毒性试验
致畸试验 致癌试验 致突变试验 药物依赖试验
研究方法
体内试验——利用整体动物进行的试验。
体外试验——利用离体脏器、培养细胞
进行的试验。
中
中药毒理学 药政管理学 中药药动学 分子生物学
药 安 全
细胞生物学
性
统计学
评
价
药理学 生理学 病理学 遗传学 动物学 组胚学 临床医学
定义
溶血性试验:考察中药注射剂是否具有溶血和 红细胞凝聚等反应。
分类
免疫性溶血——免疫反应——抗体——溶血 非免疫性溶血——药物诱导——溶血
必要性
中药 1、含有溶血成分 2、含有杂质成分 3、免疫性溶血
常见方法
一、常规体外试管法（肉眼观察法） 红细胞悬液——加入受试物——温育——观察 溶血或凝集反应情况。
急性毒性试验
概念
急性毒性试验：中药一次或24小时内多次给予 试验动物，观察在短时间内对动物所引起的快 速而剧烈的中毒效应的试验方法。
意义
1.了解中药急性毒性的强弱 2.为长期毒性试验及特殊毒性试验选择
剂量提供依据 3.获取毒性反应信息
实验设计
中药药理中药毒理学
（4）后遗效应（或称后作用） 是指停药后血药浓度已降至最低有效浓度以下时残 存的药物效应 洋金花等可致次日口干、视物模糊
（5）特异质反应 是指少数人应用某些中药后，所产生作用性质与常 人不同的损害性反应 蚕豆引起溶血性黄疸，因红细胞膜内缺乏葡萄糖 －6－磷酸脱氢酶
（6）依赖性 是指反复或长期应用某些中药，患者产生心理或生
★含雷公藤碱的中药有雷公藤、昆明山海棠等
√视丘、中脑、延脑、脊髓的病理改变 √肝脏、肾脏、心脏可发生出血与坏死
★洋金花所含莨菪碱、东莨菪碱
阻断M受体，有抑制或麻痹迷走神经等副交感神经作用
2.苷类 ----强心苷、皂苷、氰苷和黄酮苷等 ★洋地黄、万年青、八角枫、蟾酥、夹竹桃等含强
心苷，较大剂量或长时间应 用可致心脏中毒
第六章 中药毒理学
§1 概 述
中药毒理学（Toxicology of TCM）： 是研究中药对生物体有害效应、机制、安全性评
价与危险度评定的科学
中药“毒” 含义： （1）“毒”就是药
凡治病之药皆为毒药，如《周礼·天官家宰》“医师掌医之政令，聚 毒药以供医事”
（2）“毒”指中药的偏性
张介宾在《类经·疾病类·五脏病气法时》中说：药以治病，以毒为能。 所谓毒者，因气味之偏也，盖气味之偏，药饵之属也，所以祛人之邪气
5.重金属：砷、汞、铅
★砒石成分为三氧化二砷，雄黄含硫化砷 急性中毒者有口腔、胃肠道黏膜水肿、出血、坏死、 血压降低、肝脏萎缩、中枢神经损害以及心肾的严重损害
★水银、轻粉、朱砂等含汞类中药，具刺激和腐蚀作用，并能 抑制多种酶的活性
二、毒性表现多样
1.心血管系统
心悸、胸闷、发绀、心动过速、心动过缓、心律失常、 传导阻滞、血压升高或下降、循环衰竭死亡等 ★ 含强心苷的药物如万年青、夹竹桃、蟾酥抑制Na+,K+-
中药毒理学
一、中药的基本作用“扶正祛邪，调节平衡”。
通过扶正祛邪来增强机体抗病能力，祛除病邪，通过调节平衡来调整阴阳失调，调和气血运行，从而使正胜邪去，阴阳和合，气血盈畅，达到病去人安的目的。
(一)扶正祛邪“邪气盛则实，精气夺则虚”。
其治疗方法，则应“实则泻之，虚则补之”。
1、扶正即补益正气，增强体质，提高机体抗病能力。
现代研究表明补益药主要是通过增强机体的免疫功能，增请神经内分泌系统功能，尤其是下丘脑——垂体——性腺轴，下丘脑——垂体——肾上腺皮质轴，下丘脑——垂体——甲状腺轴功能而产生扶正之功效。
（1）增强机体免疫功能：研究表明，虚证患者常伴有免疫功能低下，补益药可增强机体的非特异性和（或）特异性免疫功能，这是其扶正作用的药理基础之一，对于防治免疫功能低下及肿瘤、感染性疾病等具有重要意义。
○1增强非特异性免疫功能。
如人参、黄芪、刺五加、灵芝、甘草、党参、枸杞子、熟地、鹿茸、天冬等能升高外周白细胞数；人参、黄芪、刺五加、党参、当归、淫羊藿等能增强巨噬细胞的吞噬功能。
○2增强特异性免疫功能。
如冬虫夏草、白芍、白术、黄芪、女贞子、人参、当归、四君子汤、四物汤、六味地黄汤、参附汤等，能从不同的方面促进细胞免疫功能。
（2）增强神经内分泌系统功能：补益药能通过增强神经内分泌系统的功能而影响免疫功能。
如人参、党参、黄芪、刺五加等能兴奋下丘脑——垂体——肾上腺皮质轴，促进肾上腺皮质激素的合成与分泌；淫羊藿、冬虫夏草、人参、黄芪、补骨脂等能兴奋下丘脑——垂体——性腺轴。
2、祛邪即祛除病邪，使邪去正安。
二、中药作用的方式（一）四性的现代研究1、对植物神经系统和内分泌功能的影响：热证患者交感—肾上腺系统功能偏亢，寒证患者交感—肾上腺功能偏亢。
用附子、干姜（1：1）组成温阳药，党参、黄芪（1：1）组成补气药。
2、对代谢功能的影响：寒证患者基础代谢偏低，热证患者基础代谢偏高。
3、对中枢神经系统功能的影响：许多寒凉药，如羚羊角、牛黄、冰片、黄芩等多有抗惊厥、镇静等中枢抑制作用。
中药毒理学
神经系统：唇舌和肢体发麻、眩晕、头痛、烦躁不 安、牙关紧闭、抽搐、惊厥、意识模糊、昏迷、瞳孔缩 小或散大，甚至死亡等。
马钱子、乌头、川乌、草乌、附子、丹参、天仙子、厚朴、 天南星、火麻仁等，常见中成药有龙虎丹、强力补。
消化系统：恶心、呕吐、食饮不振、腹胀、腹痛、腹泻、 便秘、消化道出血、黄疸、肝肿大、肝功能损害，中毒 性肝炎，甚至死亡。
由于机体受到某些中药或中成药成分刺激后，体内产 生了抗体，当该药再次进入机体时，发生抗原抗体的结 合反应，造成组织损伤或生理功能紊乱。
过敏反应机理：变态反应：全抗原、半抗原。
4. 后遗效应（或称后作用）
定义：停药后血药浓度已降至最低有效浓度以下时， 残存的药物效应。如服用洋金花、天仙子等可致次日 口干、视物模糊。
《名医别录》记载：葶苈、射干、芫花“久服令人虚”、淫 羊藿“久服令人无子”。
如黄花夹竹桃--强心甙类---洋地黄毒样心脏中毒；云南白 药--血小板减少，皮肤斑瘀点、牙龈出血；一新生儿因患“鹅 口疮”涂敷冰硼散，每日2次，7天后消化道和皮肤出血，最 终因循环衰竭而死亡。
（3）中药的特殊毒性反应
依赖性：由于反复用药，长期用药，患者产生心理或生理 依赖性，一旦停药出现戒断症状（兴奋、失眠、出汗、呕 吐、震颤，甚至虚脱、意识丧失等），若给予适量药物， 症状立即消失，称为依赖性。
2、有毒中药开发的方向
（1）针对有毒中药中毒机制的开发研究 （2）有毒中药炮制品的开发研究 （3）有毒中药配伍的开发研究
第二节 中药毒理学与中药配伍禁忌
1、配伍禁忌（十八反、十九畏） 2、妊娠禁忌 3、服药禁忌
瓜蒂、苦杏仁、川乌、草乌、附子、蜈蚣粉、雷公藤、广豆 根、北豆根、艾叶、斑蝥、木通、益母草、沉香粉、山慈姑；中 成药有复方宣乌片、安络丸、签正散等。
中医药药物毒理学
综合分类方法
综合考虑传统分类和现代分类方 法，以及药物的药理作用、化学 成分、使用剂量和疗程等因素进 行分类。
毒性评价标准及指标
1 2 3
急性毒性评价标准
包括半数致死量（LD50）、最大耐受量（MTD ）等指标，用于评价药物一次性给予机体后所产 生的毒性效应。
长期毒性评价标准
包括亚慢性毒性试验和慢性毒性试验，观察药物 长期连续给予机体后所产生的毒性反应和靶器官 损害情况。
建立严格的质量标准和监管制度，确 保药物来源正规、炮制规范、储存得 当。
关注药物相互作用
注意中西药之间的相互作用和影响， 避免联合用药导致毒性增强或疗效降 低。
加强临床监测与评估
对患者用药后的反应进行密切监测和 评估，及时发现并处理不良反应。
06
中医药药物毒理学未来发 展趋势与挑战
深入研究毒性成分及作用机制
器官芯片技术
将多种细胞类型在芯片上 共同培养，模拟器官的组 织结构和生理功能，用于 药物筛选和毒性评价。
分子生物学实验方法与技术
基因组学技术
利用高通量测序技术，检测药 物对基因组的影响，包括基因
突变、基因表达等。
蛋白质组学技术
利用质谱技术等方法，检测药 物对蛋白质组的影响，包括蛋 白质表达、修饰和相互作用等 。
加强对中药毒性成分的研究，明确其 化学结构、性质及毒性作用机制。
应用现代生物技术手段，如基因组学 、蛋白质组学等，深入研究中药毒性 成分的体内代谢过程及靶器官毒性。
探索中药复方制剂中多种成分之间的 相互作用，以揭示其综合毒性效应。
完善毒性评价体系和方法
01
建立符合中医药特点的毒性评价体系，包括急性毒性、长期毒 性、生殖毒性、遗传毒性等多个方面。
中药药理学（归纳精华）
中药药理学（归纳精华）中药药理学第一章中药四性的现代研究一、对中枢神经系统的影响。
1、对寒证动物灌龙胆草、黄连等寒凉药和执证动物灌附子、干姜等温热药电刺激后，大鼠痛阈值和惊厥值升高，中枢处于抑制增强状态；2、用寒凉药灌胃一周，大鼠脑内兴奋性神经递质去甲肾上腺素（NA）和多巴胺（DA）含量降低，而抑制性神经递质5—羟色胺（5--HT）含量升高。
3、寒证大鼠经热性温阳药或温性补气药灌服3日，可使脑内NA 和DA含量升高，而使脑内5—HT含量降低。
总之，许多寒凉药具有抗惊厥、解热、镇痛等中枢抑制作用。
而温热药如麻黄、麝香等具有中枢兴奋作用。
二、对植物神经系统功能的影响1、寒证病人的植物神经平衡指数偏低，即交感神经---肾上腺系统功能偏低，表现为唾液分泌量多，心率减慢，基础体温偏低，血压偏低、呼吸频率减慢。
而热证病人植物神经平衡指数偏高，即交感神经—肾上腺系统功能偏高，出现相反的变化。
2、寒证、阳虚证病人副交感神经—M---CGMP系统功能亢进，病人尿中CGMP的排出量明显高于正常人，阳虚病人血中也占优势。
在服用温热病和助阳药后，提高神经---B----CAMP 含量，使失常的CAMP/CGMP比值恢复正常。
3、热证病人尿中CAMP含量高于正常人，在服用寒凉病和滋阴病后能提高细胞内CGMP水平，使比值恢复正常。
4、滋阴药知母、生地、龟甲均可使升高的B受体的最大结合点位数值降低，而使降低的M 受体最大结合点位数值升高。
三、对内分泌系统功能的影响1、长期给予温热药可使其甲状腺、肾上腺皮质、卵巢等内分泌系统功能增强，而寒凉药则使这些内分泌系统功能受到抑制。
2、大多数温热药对内分泌系统功能具有一定的促进作用：如温热药鹿茸、肉苁蓉、人参、刺五加、黄芪、白术、熟地、当归、何首乌具有兴奋下丘脑---垂体---肾上腺轴的功能；温热药附子、肉桂、紫河车、人参、黄芪、何首乌具有兴奋下丘脑---垂体---甲状腺轴的功能；温热药附子、肉桂、鹿茸、紫河车、补骨脂、冬虫夏草、淫羊藿、巴戟天、肉苁蓉、海马、蛤蚧、人参、刺五加、五味子对下丘脑----垂体---性腺轴功能具有兴奋作用。
中药毒理复习
1中药毒理：①作药物应用于治疗疾病的植，动，矿物，本身具有一定的药理作用②中医药理论指导下用药,具有独特的理论体系和应用形式2.中药“毒”的概念：①凡治病之药皆为毒药②药物偏胜之性③药物不良反应3.毒理学特点：①对象的特定性②理论体系具有自身特点，研究难度大，现代化路程漫长③有毒解毒成分并存④影响因素多样4.毒理学分类：一实验毒理学①急性②长期③致癌，致畸，致突变④药物依赖⑤代谢动力二临床不良反应①副作用（常见剂量，与治疗目的无关）②毒性反应（急性，亚急性，慢性）③过敏反应（常规剂量造成的变态反应）④继发性不良反应（药物作用诱发疾病⑤后遗效应（停药出现不良反应）⑥依赖性与成瘾性⑦3致⑧特异质作用5.中药药代动力学研究内容及方法方式：灵敏度高，专一性强，重现性好，回收率高的体液药物浓度测定包括：①中药活性成分药代动力学（提取分离纯化有效成分）②中药活性组分药代动力学（化学测定（血浆中浓度），生物测定（有效成分不明））③中药单复方药代动力学（中药生物效应药代动力学-毒代动力学&药代动力学，中药效应成分药代动力学-血清药理学方法，中药化学成分药代动力学-单体，测血药浓度）④中药毒理效应药代动力学（急性累计死亡率法，LD50补量法）6.急性累计死亡率法：①分剂量组，腹腔注射，记死亡率，做D-P直线,计算LD50， 1/2LD90②确定剂量，给药间隔③测量两次剂量，给药间隔④计算体存量和体存率体存量=死亡率相应的函数剂量-第二次用药量体存率=体存量/第一次用药量*100%⑤以时间为横坐标，体存率为纵坐标，作图特点：①普遍适用；②适应毒性较大；③提供其他信息7.中药所致的心血管疾病：①心律失常与传导阻滞（乌头碱，强心苷，其他药物）②影响血压稳定（升压，降压，双向-番泻叶）③其他心血管毒性反应（心包炎-冬虫夏草，心绞痛）8.中药所致消化系统疾病：①胃肠道的不良反应（较早，大戟，决明子）②急性胃黏膜病变（表浅性，出血）③消化道穿孔④肠炎⑤肝毒性（中毒性，变态反应性）⑥胆绞痛（百部）9.皮肤变态反应①荨麻疹型药疹②多形性红斑型药疹③中毒性表皮坏死松解型药疹④猩红热样或麻疹样药疹⑤固定性药疹⑥剥落性皮炎⑦接触性皮炎⑧光敏性皮炎⑨血管性水肿⑩寻常性银屑病10.中药影响中毒因素：一，使用不当（一）药不对症①辩证失误；②药物毒理认识不足；③轻信偏方（二）配伍不当①中药配伍不当；②中西药联用配伍不当；③不明机理不良反应相加作用（单纯效应总和-麻醉）协同作用（总效应大于总和）拮抗作用（总效应小于单一有毒成分总和）独立作用（各自毒性作用）（三）超量，长期服药（四）用药方法不当①剂型和给药途径；②煎煮不当；③忌口不当（五）药物滥用①误食误用；②典籍有误二，有毒成分性质与中药品质（中药质量①炮制不当；②药物不纯，③药物污染；中药有毒成分的理化性质，作用，化学结构，特点；中药材品种混乱，品质变迁，地区性习惯用药，中成药商品名混乱，新药和新制剂）三，宿主因素（个体差异，病情差异，特异体质，年龄-儿童老人，性别与妊娠）四，环境因素（自然因素，人为）11.食入性中毒处理①清洗胃肠道尚未吸收的毒物（蛋清，牛奶，植物油，强酸-镁乳，强碱-食醋）②催吐（神志清醒者，昏迷-吐根糖浆）③洗胃（4-6h内）④导泻和灌肠（严重腹泻禁用，硫酸镁40-50ml）⑤利尿⑥血液净化（腹膜，血液透析，灌流，置换）12.中药中毒的治疗一中药中毒诊断：①了解病史；②体格检查；③实验室检查；④鉴别诊断（临床不良反应）二中药中毒治疗：①清除未吸收毒物（催吐，洗胃，导泻灌肠）；②阻止毒物吸收（保护剂，吸附，沉淀，中和，氧化）；③促进已吸收毒物排泄；④解毒药的应用（西药-美蓝，促排灵，中药-绿豆，甘草）；⑤对症治疗（疼痛，惊厥-苯巴比妥，呼吸中枢衰竭，循环中枢衰竭，体温异常，昏迷，吐泻剧烈，虚脱）13.中药中毒的原因：①中药有毒成分③年龄性别体质差异②中药来源品种不同④中药注射剂质量问题⑥中药伪劣品种或假药⑤外用制剂的辅料③中药污染④中药用量不当⑤中药炮制不当⑥中药煎煮不当⑦中药误服⑧用药辨证不当⑨用药途经不当⑩用药时间过长①中药配伍不当②中西药配伍不当14.十八反：本草明言十八反,半萎贝蔹芨攻乌。
中药学专业知识(一)
中药学专业知识（一）
《中药学专业知识（一）主要考查中药学类执业药师从事药品质量监管和药学服务工作所必备的专业知识，用于评价执业药师对中药学各专业学科的基础理论、基本知识和基本技能的识记、理解、分析和应用能力。
这部分的专业知识是中药学学科的核心组成内容，也是执业药师执业能力的基础，体现执业药师的知识素养和业务水准。
根据执业药师相关职责，本科目要求在理解中药药性基础理论的基础上，掌握中药制剂与剂型的特点、质量要求和临床应用，常用中药的来源、产地与性状鉴别，中药炮制与饮片质量控制等内容；熟悉中药化学成分与质量控制成分及中药毒理；并能够运用有关中药学基本理论、原理和方法来分析和解决实际问题，正确认识中药与疾病治疗的客观规律。
中药毒理学1 ppt课件(1)
慢性毒性 长期服用或多次重复使用有毒中药所出现的不良反应 特殊毒性 致畸、致癌、致突变。 2.副作用 在治疗剂量下所出现的与治疗目的无关的作用。 3.过敏反应 又称变态反应 机体受到中药或中药成分的抗原或半
抗原刺激后体内产生抗体，当该药再次进入机体时发生抗原抗体 结合反应，造成损伤。
4. 借鉴先进方法，提升中药标准 国外对中药安全性的评价方法大体通过四种模式进行评价。 （1）美国评价模式 要求药物的化学成分基本清楚，作用机理基本明 确。从药物的化学成分、药效角度进行评价。
（2）欧洲评价模式 对于化学成分不清楚的，不做成分、机理要求，但 要求安全有效，质量可控。
用、作用性质及特征、中毒的机理； 评估有毒中药或中药毒性成分对人体危害的
严重性、发生的机会与频率，发现中毒性的诊 断指征，确定中毒的预防和救治措施等。
16
传统定义
（1）药物总称 《淮南子·修务训》：神农尝百草之滋味,…一日而遇七十毒。 《周礼·天宫篇》:医师掌医之政令,聚毒药以供医事。
（2）药物的偏性 秦汉时期提出了以“四气五味”为主要内容的药性理论，而
(2)苷类。
▲强心苷是一类对心肌有显著兴奋作用的贰类，夹竹桃等中草药均含强 心苷，中毒后主要表现为胃肠道方面，严重时可出现传导阻滞、心动 过缓、异位节律等，最后因心室纤颠，循环衰竭而致死。
▲蟾蛛为强心药之一，其强心成分属强心幽体类化合物，其中毒症状出 现时间多在30- 60 m in之后，首先有上腹部不适，继而恶心呕吐、 中唇青紫、心悸、甚至昏迷以致休克，多数病人有心动过缓伴心律不 齐及不同程度的房室或窦房传导阻滞。
中枢神经系统及周围神经系统的症状，中毒机理是过量的乌头碱先兴奋后麻痹 各种神经末梢，刺激迷走神经中枢，甚至麻痹血管运动中枢、呼吸中枢，以致 心源性休克、呼吸衰竭而致死。
中药毒理学重点
总论1、中药毒理学中药药理学的分支学科，属是研究中药对生物体有害效应、机制、安全性评价与危险度评价的科学。
简言之，中药毒理学是研究有毒中药与有机体相互作用关系的学科。
2、中药“毒”的三种含义:①“毒”就是药，凡治病之药皆为毒药；②“毒”指中药的偏性；③“毒”是指中药的毒副作用。
3、中药毒理学的研究内容主要包括三个方面；①描述毒理学(主要是研究有毒中药对人体可能产生危害的剂量(浓度)、接触时间、接触途径等，以及危害的程度，就是研究有毒中药的毒性结果，为安全性评价和管理法规制定提供毒理学信息，包括有毒中药的急性毒性、遗传毒性、生殖毒性、致癌性等) ②机制毒理学(研究有毒中药对生物体毒作用的细胞、分子及生化机制)③管理毒理学(主要是依据描述毒理学、机制毒理学提供的资料和临床应用的经验，研究有毒中药组成的药品，按规定使用，是否具有足够低的危险性，为临床应用合理用药提供依据。
)4、中药毒理学有三个方面的基本特点:①毒性成分复杂②毒性表现多样③毒性可以控制5、中药毒性分级：根据中毒剂量、中毒时间、中毒反应程度和有效剂量与中毒剂量之间的范围大小，分为大毒、有毒、小毒等。
6、大毒中药:是指使用剂量小，有效剂量与中毒剂量之间范围小，中毒时间短，中毒反应程度严重的有毒中药。
如川乌、草乌、马钱子、天仙子、巴豆、闹羊花、红粉、斑蝥、信士等。
7、有毒中药:是指使用剂量较大，有效剂量与中毒剂量之间范围较大，中毒时间较短，中毒反应程度较严重的有毒中药。
如附子、白附子、天南星、半夏、甘遂、芫花、京大戟、洋金华、常山、商陆、干漆、土荆皮、蜈蚣、全蝎、蕲蛇、蟾酥、朱砂、硫磺、雄黄、轻粉、罂粟壳等。
8、小毒中药:是指使用剂量大，有效剂量与中毒剂量之间范围大，且蓄积到一定程度才引起中毒的有毒中药。
如丁公藤、土鳖子、川楝子、小叶莲、艾叶、吴茱萸、苦杏仁、草乌叶、重楼、蛇床子、绵马贯众、大皂角、翼首草等。
9、中药毒性类型有:a.毒性反应指剂量过大或用药时间过长所引起的机体形态结构、生理机能、生化代谢的病理变化。
中药毒理学
---根据个体的遗传性状制定药物治疗方案
3、管理毒理学
• 根据描述和机制毒理学的研究资料进行科学决策， 协助政府部门制定相关法规条例和管理措施并付 诸实施．以确保中药及其制剂等进入市场足够安 全，达到保护人体健康的目的。
例如：决定一种药品或其他化学物是否许可按规定 的使用目的生产上市，以及生产销售后是否存在 一定的危险性 药品、食品和化妆品法，农药杀虫剂、杀真菌 剂和灭鼠剂法，有害物质控制法和环境资源保护 法等 大气、职业环境和饮用水中化学物的卫生标准
易感性标志(biomarker of susceptbility)：是关于
个体对中药及其成分的生物易感性的指标，即反映 机体先天具有或后天获得的对接触中药及其成分产 生反应能力的指标。
反
应
正常人群
率
剂量 图2-4 高危人群和一般人群对有毒中药的剂量-反应关系
五、生物学标志(biomarker)
• 目的：早期预防、早期诊断、早期治疗
• 生物学标志：是指中药及其成分通过生物 学屏障并进入组织或体液后，对该中药或 其生物学后果的测定指标，可分为暴露标 志、效应标志和易感性标志。
• 暴露生物学标志(biomarker of exposure)：是测 定组织、体液或排泄物中吸收的中药成分、其代 谢物或内源性物质的反应产物，作为吸收剂量或 靶剂量的指标，提供关于接触中药的信息。包括 内剂量和生物效应剂量
1、机体对中药的负荷增加(量及分布量) 2、意义不明的生理、生化改变 3、亚临床改变 4、临床中毒 损害作用(毒效应) 5、甚至死亡 (三致)
三、中药毒性作用分类
1、速发或迟发性作用 immediate toxic effect：一次接触后短时间内
第6章 中药毒理学
毒性可以控制
选用正品药材 禁用伪劣品种。使用GAP生产的标准药材。 依法炮制 炮制加工工厂要求达到GMP生产标准。
规范炮制加工工艺流程，使用标准饮片。 对症用药 必要才用，注意禁忌、病人体质强弱
“用之得当则为良药，用之不当则为毒药” 合理配伍 配伍拮抗毒性作用的药。 煎服方法适当 毒性药以小量渐增法给药，适可而止。
长期毒性试验
长期毒性试验:试验动物连续多日接触较大剂量 的药物所引起的中毒效应。
目的
①发现药物蓄积、毒性作用。 ②推测靶器官或靶组织。 ③预测安全范围。 ④为临床试验中的解毒或解救措施提供参考信息。
雄鼠肠组织
雄鼠肝组织
雌鼠肠组织
雌鼠肝组织
雄鼠睾丸
雄鼠脾组织
雌鼠卵巢
雌鼠脾组织
雄鼠肾组织
雄鼠胃组织
雌鼠肾组织
第三节 中药毒理学的研究方法
一般毒性试验
研究内容
急性毒性试验 长期毒性试验 局部毒性试验
特殊毒性试验 一般药理学试验
致畸试验 致癌试验 致突变试验 药物依赖试验
急性毒性试验
急性毒性试验：中药一次或24小时内多次给予试 验动物，观察在短时间内对动物所引起的快速而剧烈 的中毒效应的试验方法。
目的
1.了解中药急性毒性的强弱 2.为长期毒性试验及特殊毒性试验选择剂量提供依据 3.获取毒性反应信息
• 雷公藤碱：雷公藤、昆明山海棠—肝、肾、 心脏毒性
• 番木鳖碱：马钱子—兴奋中枢 • 莨菪碱：洋金花—抑制副交感神经
2）苷类
• 强心苷：洋地黄、万年青、八角枫、蟾酥、 夹竹桃—心脏中毒
• 氰苷：杏仁、桃仁—细胞毒性、组织缺氧 • 皂苷：商陆、黄药子—肠胃刺激、CNS麻痹
和运动障碍等 • 黄酮苷：芫花、广豆根—刺激胃肠道和肝脏
实用中药毒理学复习资料
实用中药毒理学中药“毒”的三种含义：①“毒”就是药，凡治病之药皆为毒药②“毒”指中药的偏性③“毒”是指中药的毒副作用1.马兜铃酸事件-肾脏损伤含马兜铃酸的中草药：关木通，广防己，马兜铃，青木香，天仙藤，木防己，细辛，寻骨风，威灵仙等2.亮菌甲素注射液事件-二甘醇体内氧化成草酸引起肾损害将工业原料二甘醇冒充药用辅料丙二醇3.鱼腥草注射剂事件-不良反应附：毒性药品中的28种中药品种砒石，砒霜，水银，生马钱子，生川乌，生草乌，生白附子，生附子，生半夏，生南星，生巴豆，班螯，轻粉，青娘虫，红娘虫，生甘遂，生狼毒，生藤黄，生千金子，生天仙子，闹羊花，雄黄，雪上一只蒿，红升丹，白降丹，蟾酥，洋金花，红粉主要把治疗剂量与中毒剂量相近，使用不当致人中毒或死亡的有毒中药作为毒性药品。
常见肝毒性中药成分和毒理分析：生物碱类：乌头碱（CNS和周围神经先（+）后（-），并能直接作用于心脏，产生异常兴奋）川乌，草乌，附子，天雄，雪上一支蒿雷公藤碱（主要作用于CNS，可导致实质脏器的变性坏死）雷公藤，昆明山海棠甘类：黄药子强心昔类：心律失常和神经系统症状（洋地黄，夹竹桃，蟾酥）氟苷类：水解后可析出氢氰酸作用于细胞内酶系统，引起组织缺氧，并损害CNS （苦杏仁，瓜蒂，狗爪豆）菇与内酯类：川楝子（川楝素）局部有强烈刺激性，并对CNS有抑制作用，还可引起肝细胞损害（艾叶挥发油，马桑）毒蛋白类：苍耳对胃肠粘膜具有强烈刺激和腐蚀作用，引起广泛性内脏出血（巴豆，苍耳子，蓖麻子）鞣质类：五倍子，石榴皮，河子重金属类：（朱砂，雄黄，铅粉）汞类：原浆毒，对人体具有强烈的刺激性和腐蚀作用，并能抑制多种酶活性，引起CNS和植物神经功能紊乱，肾衰。
（水银，轻粉，朱砂，红升丹，白降丹）铅类，砷类复习题中药毒理学的研究内容。
描述毒理学（主要研究有毒中药对人体可能产生危害的剂量，接触时间，接触途径；以及危害的程度，就是研究有毒中药的毒性结果，为安全性评价和管理法则制定提供毒理学信息，包括有毒中药的急性毒性，遗传毒性，生殖毒性，致癌性等）机制毒理学（研究有毒中药对生物体毒作用的细胞，分子及生化机制）管理毒理学（主要是依据描述毒理学，机制毒理学提供的资料和临床应用的经验，研究有毒中药组成的药品，按规定使用，是否具有足够低的危险性，为临床应用合理用药提供依据）中药毒性分级基本原则？根据已知的定量毒理学研究数据大毒：口服生药煎剂LD50<5g/kg有毒：口服生药煎剂LD50介于5-15g/kg小毒：口服生药煎剂LD50介于16-50g/kg无毒：口服生药煎剂LD50>50g/kg据物质的半致死剂量LD50值，美国科学院把毒性物质危险划分为五个等级①“0"：无毒性，LD50>15 g/kg；②“1”：实际无毒性，5 g/kg<LD50<15 g/kg；③“2”：轻度毒性，0.5 g/kg<LD50<5 g/kg；④“3”：中度毒性，50 mg/kg<LD50<500 mg/kg；⑤“4”：毒性，LD50<50 mg/kg何谓 LD50、ED50 ?LD50 （median lethal dose, LD50）半数致死剂量，指使实验动物一次染毒后，在14天内有半数实验动物死亡所使用的毒物剂量。
中药毒理学[精]
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四、有毒中药的开发利用
治疗剂量与中毒剂量接近或相当，安全系数小，毒 性药品管理品种范围28种，药典记载有毒性70余种。 1、有毒中药的开发 （1）有毒中药的化学成分研究 （2）有毒中药的药理与临床研究
定义：指剂量过大或用药时间过长所引起的 机体生理生化机能和结构的病理变化。
（1）急性毒性反应
中药的急性毒性，古人已有所认识，《本草经》记载有 些中药多服伤人，即认识到用药剂量过大或误用等均可引 起中毒，如“莨菪多服令人狂走”，现代临床观察，因各 种原因引起中药急性中毒的发生率日益增多，致死病例也 不鲜见。
2、有毒中药开发的方向
（1）针对有毒中药中毒机制的开发研究 （2）有毒中药炮制品的开发研究 （3）有毒中药配伍的开发研究
5. 特异质反应
指少数人应用某药后，产生作用性质与常人不同的 损害性反应。大多数是由于个体缺陷所致，且多与遗 传有关。蚕豆---溶血（红细胞膜内葡萄糖-6-磷酸脱氢 酶不足）
中药常见的各系统不良反应：
心血管系统、呼吸系统、神经系统、消 化系统、泌尿系统、造血系统。
心血管系统：心悸、胸闷，发绀，心动过速或过缓，心
造血系统： 白细胞减少、粒细胞缺乏、溶血性 贫血、再生障碍性贫血、紫癜，甚至死亡。
洋金花、芫花、斑蝥、狼毒；中成药有雷公藤片。
三、常见中药不良反应的分类
A型药物不良反应：可以预知的药物不良反应，是药物已知 药理、毒理导致的临床反应和表现，是由于药物本身的固有 成分或代谢产物所致，占所有不良反应的70%-80%，常是药 物固有作用增强或持续发展的结果。不良反应的程度呈剂量 依赖性，多能预知，发生率高而死亡率低。
中药毒理学1汇总
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1990年，日本厚生省宣布首先对小柴胡汤应用现代医学、 药学的再评价方法确认其安全性和有效性。 1994年厚生省对小柴胡汤改善肝病患者的肝功能障碍之功 效予以认可，于是该方作为肝病用药被正式收入国家药典， 小柴胡汤成了肝病患者治疗首选药物，且贯穿治疗全程， 例如，一患者连续三年服用，累积服用了7.5公斤小柴胡 汤制剂。 1995年，小柴胡汤制剂的年销售额超过当年日本医疗保 险范围内147种汉方制剂总销售额的25%。 1996年3月，媒体披露：自厚生省认可小柴胡汤治疗肝病 功效以来的两年内，有88名慢性肝炎患者因服用小柴胡汤 而致间质性肺炎，更有10例死亡。厚生省立即发出紧急通 知。
2006年9月，药监局发布了部分鱼腥草注射剂（肌注类）
解禁的通知。并修订了说明书。
3、双黄连注射液 、清开灵注射液
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一、中药毒理学的概念
中药毒理学是专门研究有毒中药与机体相互关 系的学科。研究中药对生物体的有害效应、机 制、安全性评价与危险度评定的科学。 其内容包括： 研究中医学对中药毒性的传统认识； 发现中药的毒性成分和致毒部位， 有毒中药和中药有毒成分对生物体的毒性作 用、作用性质及特征、中毒的机理； 评估有毒中药或中药毒性成分对人体危害的 严重性、发生的机会与频率，发现中毒性的诊 断指征，确定中毒的预防和救治措施等。
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3、日本的小柴胡汤中毒事件
20世纪90年代初起不断爆出小柴胡汤有副作用的新闻， 1991年4月日本厚生省向医师、药剂师下达了要注意小柴 胡汤导致间质性肺炎的通告。1994年1月～1999年12月 报道了因小柴胡汤颗粒的副作用发生了188例间质性肺炎， 其中22人死亡。结果津村顺天堂1997年破产，2000年津 村顺天堂社长津村昭被判刑3年。
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▲雷公藤等含雷公藤碱，对中枢神经系统的损害可引起视丘、中脑、延脑、脊髓的 病理改变，肝脏、‘肾脏、心脏可发生出血坏死，中毒剂量可引起肾小管细胞 变性坏死，肾曲小管上皮轻度脂肪变性，而稍小剂量的致死多以肾功能衰竭为 主。
(2)苷类。 ▲强心苷是一类对心肌有显著兴奋作用的贰类，夹竹桃等中草药均含强 心苷，中毒后主要表现为胃肠道方面，严重时可出现传导阻滞、心动 过缓、异位节律等，最后因心室纤颠，循环衰竭而致死。 ▲蟾蛛为强心药之一，其强心成分属强心幽体类化合物，其中毒症状出 现时间多在30- 60 m in之后，首先有上腹部不适，继而恶心呕吐、 中唇青紫、心悸、甚至昏迷以致休克，多数病人有心动过缓伴心律不 齐及不同程度的房室或窦房传导阻滞。 ▲杏仁、桃仁、批杷等的种仁均含氰苷(即苦杏仁苷)等有毒成分苦杏仁 苷在水中溶解度较大不稳定，易被同存于种仁中的苦杏仁酶水解，苷 元水解后可产生有毒的氢氰酸，可引起组织缺氧，并损害中枢神经， 中毒后主要表现为中枢神经系统症状。 ▲木通所含的木通皂苷水解后得长春藤皂苷元等，能损害肾小管，导致 其上皮细胞坏死，严重者可导致肾功能衰竭。
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（3）中药的毒副作用 为中药的不良反应 魏晋以后“毒”的含义逐渐专指那些药性 强烈，服后容易出现毒副作用，甚至致人死亡者。 《诸病源候论》曰:“凡药物云有毒及大毒 者，皆能变乱，于人为害，亦能杀人” 《素问》:“大毒治病,十去其六;常毒治病, 十去其七;小毒治病,十去其八;无毒治病,十去其 九” 。
2006年9月，药监局发布了部分鱼腥草注射剂（肌注类）
解禁的通知。并修订了说明书。
3、双黄连注射液 、清开灵注射液
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一、专门研究有毒中药与机体相互关 系的学科。研究中药对生物体的有害效应、机 制、安全性评价与危险度评定的科学。 其内容包括： 研究中医学对中药毒性的传统认识； 发现中药的毒性成分和致毒部位， 有毒中药和中药有毒成分对生物体的毒性作 用、作用性质及特征、中毒的机理； 评估有毒中药或中药毒性成分对人体危害的 严重性、发生的机会与频率，发现中毒性的诊 断指征，确定中毒的预防和救治措施等。
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该研究缺乏大规模临床观察之 病历统计及直接的动物实验证据。 中国、台湾学者直接的人体、动物 实验证实黄连对新生儿无毒，但又 指不出确切剂量。 尽管新国中医药界强烈抗议，但 至今还是个法令。
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5. 香港的中成药重金属超标风波
1996年，香港有因服“牛黄解毒片”后腹痛入院的病 例。事后有七种品牌的中成药因重金属超标被当局下 令收回。 2010年发现因服灵芝粉后口唇发绀，经验证为汞含量 过高。当时又随机抽查了八种热门中成药，又发现三 种中成药重金属(砷、汞、铅等)不同程度超标。其中 以名牌北京同仁堂之“牛黄解毒片”最甚，砷含量超 标八倍，被港报指责为“愈解毒愈中毒”的“毒王”。 因重金属超标而遭非难在海外已非首次，95年新加坡 一次查禁了十二种(其中包括了在澳有售的兰州品牌)， 加拿大也因重金属超标禁过“牛黄清心丸”。 重金属主要查砷、汞、铅，中药入药部分常为植物根、 茎、叶，是杀虫剂问题还是炮制问题，尚无定论。
中药的安全性问题成为医、患及社会甚至国际医 学界普遍共同关注的焦点
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全球中药ADR的几大事件
1、美国FDA已批准麻黄、麻黄硷及其盐类做为非处方药用于感冒、哮喘及
呼吸道过敏的治疗。但后来发现其有较多的副作用。如升高血压(重者可 诱发中风) 、失眠、肝炎(升高转氨酶)、腹泻、皮炎、疲劳等。1995年 底在华盛顿举行专家听证会，对麻黄使用提出了三项建议：A、标签警
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3、日本的小柴胡汤中毒事件
20世纪90年代初起不断爆出小柴胡汤有副作用的新闻， 1991年4月日本厚生省向医师、药剂师下达了要注意小柴 胡汤导致间质性肺炎的通告。1994年1月～1999年12月 报道了因小柴胡汤颗粒的副作用发生了188例间质性肺炎， 其中22人死亡。结果津村顺天堂1997年破产，2000年津 村顺天堂社长津村昭被判刑3年。
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中药毒的现代意义
中药对机体产生的不良反应。包括：
1.毒性反应 剂量过大或用药时间过长所引起的机体形态结构、生 理机能、生化代谢的病理变化。包括 急性毒性 有毒中药短时间进入机体，很快出现中毒症状甚至死 亡。 慢性毒性 长期服用或多次重复使用有毒中药所出现的不良反应 特殊毒性 致畸、致癌、致突变。 2.副作用 在治疗剂量下所出现的与治疗目的无关的作用。 3.过敏反应 又称变态反应 机体受到中药或中药成分的抗原或半 抗原刺激后体内产生抗体，当该药再次进入机体时发生抗原抗体 结合反应，造成损伤。
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国内的一些中药不良反应事件
1、葛根素风波：
2005年底，因安全性问题，国家药监局停止了葛根素注射剂 的注册报批工作。 葛根素注射液曾因过敏反应及溶血性贫血在2003年1月国家 不良反应通报中出现，但由于使用量较大，所以不良反应的发生也 较多；06年国家不良反应通报专刊对此药进行警示，再次强调要 合理使用，严格对症应用。
告：标签内容包括过量使用的危害；在无专业医师推荐下不得连续服用 超过七天；不得售给18岁以下患者。B、成品形式防范：主要是指含麻 黄的食品补充剂，防止因食饮该类产品而误服过量麻黄硷。(2004年FDA
发布最终规定，禁止含麻黄碱（麻黄）饮食补充剂的销售，因为这类补充剂含有 导致人体疾病或伤害的不合理风险 )。3、推荐剂量：麻黄的摄取剂量规定，
总麻黄硷为25mg/次；麻黄硷为20mg/次；每天最多服四次。按中草 药麻黄之麻黄硷含量为2%计，麻黄的日最大量是4克。
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2、中草药肾病
1990至1992年间，比利时的一家减肥诊所给当地妇 女用含中药防已、厚朴的减肥制剂，导致了多例肾脏中 毒病例。临床呈渐进性贫血，轻度肾小管蛋白尿，最后 肾功能衰竭。停药后，肾衰进程仍持续数月至数年，以 至一半病人需透晰治疗，先期发现的48例中有18例做 了肾移植手术。病理上发现肾小管坏死、萎缩、消失。 少数可见不典型肾乳头癌。防已经验证是马兜玲科广防 已(马兜玲酸中毒)，厚朴之厚朴酚亦被证实有毒性。
表示毒物毒性的指标
致死剂量或浓度 又分为绝对致死剂量或 浓度、半数致死剂量或浓度、最大耐受 剂量或浓度 阈剂量 最大无用剂量 毒性作用带
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中药毒理学的基本特点
中药毒性成分复杂
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3. 毒性中药的化学成分
中药毒性的出现与药物化学成分的含量与种类关系密切。 （1）生物碱类 ▲含乌头碱的中药有川乌、草乌、附子、雪上一枝篙等，其毒性主要表现为作用于 中枢神经系统及周围神经系统的症状，中毒机理是过量的乌头碱先兴奋后麻痹 各种神经末梢，刺激迷走神经中枢，甚至麻痹血管运动中枢、呼吸中枢，以致 心源性休克、呼吸衰竭而致死。 ▲小天仙子等含莨菪碱、东莨菪碱和阿托品生物碱，此类生物碱皆为M一胆碱受体 阻滞剂，其中毒机理主要为抗M一胆碱能反应，对周围神经则为抑制交感神经 机能，对中枢神经系统则为兴奋作用，严重者转入中枢抑制致嗜睡、昏迷。 ▲马钱子等的种子均含士的宁和马钱子碱，其毒性主要作用于脊髓、大脑皮质或延 脑等高级神经中枢，主要表现为脊髓反射性的兴奋显著亢进，引起特殊的强直 性痉挛，常因呼吸肌强直性收缩而引起窒息死亡。
(3)毒蛋白类。 毒蛋白主要存在于植物的种子中，其毒理作用是对胃肠粘 膜有强烈的刺激和腐蚀作用，能引起广泛性的内脏出血。 ▲巴豆的巴豆油中主要含有毒性球蛋白，内服中毒后主要症 状为急性胃肠炎，有服巴豆油20滴而致死者，致死原因 可能是对对血球及中枢神经系统有原浆毒作用。 ▲苍耳子含苍耳子油、毒蛋白等有毒成分能损害心、肝、肾 等内脏及引起脑水肿，尤以肝损害为甚，继发引起脑水肿 而致的惊厥可能为死亡的直接原因。 蓖麻子含蓖麻子毒蛋白，7 mg即可使人中毒死亡，易使 肝肾等发生损害。
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4、新加坡的黄连毒性事件
1978年10月6日，新加坡卫生部依该国“药物咨询委员会” 的建议，发布 “1978毒药法令”宣布“黄连及其所含小 檗硷为毒物，禁止买卖及临床使用”。认为黄连能使 G6PD(葡萄糖6磷酸脱氢酶)缺乏者的红细胞破坏，产生核 黄疸性脑损伤。 这一法令的依据是黄学文等的“新加坡之核黄疸病”等研 究报告，认为母亲产前用过中草药的华人血统新生儿血胆 红素高于母亲未用过中草药者，以及另一个体外试验： “黄连煎液加入新生儿脐带血清的离体系统中，发现黄连 可置换出与血清白蛋白结合的胆红素，从而升高了血清中 的游离胆红素”据称有“加重新生儿核黄疸的危险性”云 云。
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小柴胡汤或柴胡、半夏、黄芩等拆方做淋巴细胞刺激实验呈阳性 反应。其中以黄芩最敏感。这种所谓“小柴胡汤药物性肺炎”三年 报告出35例，引起 了医学界的重视。小柴胡汤有如此毒副作用，在 历史上也是首次发现。是直接毒性，还是变应性原因，尚有争论。
小柴胡汤是中医的经方之一，有地滋们宣扬慢性肝 炎、肝硬化临床上不见小胡汤方证，仍可长期服用小柴 胡汤，正是违反了中医辨证论治原则，使患者“精气内 伤不见于外，是所独失也”。这正是造成间质性肺炎的 主要原因，而不是小柴胡汤有副作用。
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4.后遗效应 停药后血药浓度已降至最低有效浓 度以下时残存的药物效应。 5.特异质反应 少数人应用某些中药后所产生作 用性质与常人不同的损害性效应。 6.依赖性 反复或长期应用某些中药，患者产 生心理性或生理依赖，一旦停药就出现戒断症 状，若给与适量该药症状立即消失。
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第六章 中药毒理学
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第一讲
中药毒理学
中药毒理学产生背景
2
安全、有效是药物的基本属性 中药及中药制剂安全性问题日受关注
3
背
景
中草药一向被认为具有毒副作用少、使用安全的特点。 近年来有关中药引起的不良反应和药源性疾病的报道日趋增 多,如： 1、日本的“小柴胡汤事件” 2、新加坡的“小檗碱事件” 3、 “中草药肾病” 4、近年出现的中药注射剂不良反应等事件