中药毒理学2

2、靶器官(target organ)：毒物直接发挥毒性作 用的器官。 出现毒性效应的器官称为效应器官，可以是靶器
官。 如马钱子碱：神经系统和肌肉
成为靶器官的可能：
• 在体内的解剖位置和功能，吸收和排泄器 官；
• 血液供应； • 有特殊的摄入系统； • 代谢毒性的能力和活化∕解毒系统平衡； • 存在特殊的酶或生化途径； • 毒性与特殊生物大分子结合； • 对损伤的修复能力； • 对特异性损伤的易感性。
---预先采用遗传毒理学试验来筛检易感个体
---根据个体的遗传性状制定药物治疗方案
3、管理毒理学
• 根据描述和机制毒理学的研究资料进行科学决策， 协助政府部门制定相关法规条例和管理措施并付 诸实施．以确保中药及其制剂等进入市场足够安 全，达到保护人体健康的目的。
例如：决定一种药品或其他化学物是否许可按规定 的使用目的生产上市，以及生产销售后是否存在 一定的危险性 药品、食品和化妆品法，农药杀虫剂、杀真菌 剂和灭鼠剂法，有害物质控制法和环境资源保护 法等 大气、职业环境和饮用水中化学物的卫生标准
例如：河豚毒素等生物毒素的研究
促进了对神经轴突膜离子梯度调节的了解
• 分子生物学和基因组学研究中新技术应用，有助 于探索对有毒中药或中药成分人和实验动物的反 应差异，用于早期识别对环境因素易感的个体。
例如：少数人缺乏对6-巯嘌呤的解毒能力，患有白 血病的青少年常伴有同型遗传性状，他们对该药 标准治疗剂量可能会产生严重的中毒反应。
• 所有的中药及其成分都可能是毒物!
中药毒理学的范畴
中药毒理学作为毒理学的分支与交叉学科， 其涉及范畴与毒理学相似。
中药毒理学的主要研究领域 • 描述毒理学(descriptive toxicology) • 机制毒理学(mechanistic toxicology) • 管理毒理学(regulatory toxicology)
暴露标志
效应标志
暴露 吸收剂量 靶剂量 生物学效应 健康效应
易感性标志 图2-5 从暴露到健康效应的模式图和与生物学标志的关系
• 如：中药化学成分原型、代谢物、血红蛋 白加合物、DNA加合物等
• 作用：反映机体生物材料中中药成分或其 代谢产物或与某些靶细胞或靶分子相互作 用产物的含量。
应用：当暴露生物学标志与外剂量相关或与毒作用效 应相关时，可评价暴露水平或建立生物阈限值。
作用、作用机制
吸收、分布、代谢、排泄
毒物代谢动力学
毒理学定义演变的主要内容： 各种有害因素：
化学因素：药物(中药)、农药、色素、食品 添加剂等 物理因素：如核素、微波等 生物因素：河豚毒素、真菌毒素等 生物体 生物系统(人体) 损害作用 安全性评价、危险性分析
外源化学物与内源化学物
• 外源化学物：是外界环境中存在，可能与 机体接触并进入机体，在体内呈现一定的 作用的一些化学物质---中药及其成分
第二讲、中药毒理学的基本概念及 其特点
毒理学的定义
• 经典定义：
毒理学(toxicology) 是研究外源化学物(xenobiotics)对 生物体(1iving organisms)损害作用(adverse effects)的 学科。
• 现代定义：
研究所有外源因素对生物系统(1iving systems)的损害作 用、生物学机制(biologic mechanisms)、安全性评价 (safety evaluation)与危险性分析(risk analysis)的科学。
一种中药的毒效应涉及几种类型
• 强酸引起的皮肤总局作用，是立即的，早 期可逆。
• 氯乙烯：低剂量长期暴露致肝血管肉瘤 一次高剂量致麻醉和肝毒性
• 青霉素：间接作用 全身毒性，可逆
四、选择性毒性、靶器官和高危人群
1、选择性毒性： 指物种之间毒效应的差异。
毒性作用的普遍特点 物种、个体内(器官)、群体内 反映生物的多样性和复杂性 利：发现特异性药物或中药成分 弊：毒理学试验结果外推困难
6、传统中医药理论中关于毒性相关理论的阐 述
二、中药毒理学的研究方法
1、体内试验 • 主要用于检测一般毒性(急、慢毒) • 可严格控制接触条件，测定多种类型毒性作用 • 多采用哺乳类动物，结果原则上可外推到人 • 影响因素多，难以进行代谢和机制研究 2、体外试验 • 游离器官、细胞、细胞器、生物模拟系统 • 急性毒性作用初筛、机制和代谢深入研究 • 缺乏整体毒物动力学过程，难以研究慢性毒性
1、机体对中药的负荷增加(量及分布量) 2、意义不明的生理、生化改变 3、亚临床改变 4、临床中毒 损害作用(毒效应) 5、甚至死亡 (三致)
三、中药毒性作用分类
1、速发或迟发性作用 immediate toxic effect：一次接触后短时间内
所引起的即刻毒性作用。 氰化钾 --吸收、分布快，作用直接 --吸收缓慢或在作用前需经代谢转化 delayed toxic effect：一次或多次接触后，经一 定时间间隔才出现的毒性作用。
1、描述毒理学
• 设计并进行动物毒性试验，为安全性评价 和管理法规制定提供资料。
• 为中药的毒性作用机制提供重要线索
2、机制毒理学
• 研究中药及其成分对机体产生损害作用的 细胞、生化和分子。
• 机制毒理学研究资料主要用途： ①证实与人类直接相关的实验动物中所观察
到的损害作用
例如，根据对有机磷杀虫剂(OPI) 作用机制和OPI 在不同动物物种体内生物转化差异的了解，预测 OPI对啮齿类动物和昆虫的相对毒性作用。
反
应
正常人群
率
剂量 图2-4 高危人群和一般人群对有毒中药的剂量-反应关系
五、生物学标志(biomarker)
• 目的：早期预防、早期诊断、早期治疗
• 生物学标志：是指中药及其成分通过生物 学屏障并进入组织或体液后，对该中药或 其生物学后果的测定指标，可分为暴露标 志、效应标志和易感性标志。
• 暴露生物学标志(biomarker of exposure)：是测 定组织、体液或排泄物中吸收的中药成分、其代 谢物或内源性物质的反应产物，作为吸收剂量或 靶剂量的指标，提供关于接触中药的信息。包括 内剂量和生物效应剂量
4、超敏反应(hyoersensitivity)：机体对中 药产生的一种病理性免疫反应。 Ⅰ~Ⅳ型 致敏原—绿原酸？
5、特异质反应(idosyncaratic reaction)： 机体的一种遗传性异常反应。 如体内缺乏NADH高铁血红蛋白还原酶， 对亚硝酸盐异常敏感。
超敏反应和特异质反应取决于机体因素， 群体中只有少数人有反应。
30倍
无毒性作用
毒性作用
100倍 毒性作用
毒性B>A；安全性A>B
图1-2中药毒性检测和安全性评价
• 2、中药毒性外推到人的方法：平行程序法 (parallelogram)-降低不确定性 观察啮齿类动物体内外毒效应 观察人细胞或组织体外对中药的反应 比较啮齿类和人体外试验反应与机制 啮齿类体内效应外推到人
3、临床中药致病的病因探索 • 应用流行病学方法
临床观察，发现病例
描述流行病学(分析分布形成假设)
分析流行病学(对比病例组与对照组、 暴露无遗组与非暴露无遗组的差异，检验病因假设)
毒理学研究(检验病因假设)
实验流行病学(通过干预，
对照组与非干预组的差异， 验证病因假设)
4、中药ห้องสมุดไป่ตู้性的物质基础
5、中药毒性作用机制
第三讲 中药毒理学的研究内容 及方法
一、中药毒理学研究内容 1、对已知中药及其成分的毒理学评价和危险
性分析 • 目的：评价某种中药的毒性及其物质基础 • 方法：借助于动物模型(模拟人体暴露的条件) • 评价：利用动物实验结果外推到人
表1-1 实验毒理学的筛选性评价试验
●急性毒性试验 局部毒性试验
• 毒性：中药或其成分引起有害作用的固有 能力取决于中药或其成分的化学结构。
• 毒效：中药或其成分毒性在某些条件引起
机体健康有害作用的表现，改变条件就可 能影响效应。
毒物
所有的物质都是毒物，
不存在任何非毒物质，剂量决定了一 种物质是毒物还是药物。
----Paracelsus(1493～1541)
较低的剂量进入机体后能引起疾病或危及生命 的物质
3、人体观察 • 通过中毒事故的处理治疗，获取资料 • 不损害人体健康的受控试验(低、短、可逆) 4、流行病学研究 • 临床应用的中药所出现的异常 • 接触条件真实，可获得制订和修订应用标准资料 • 干扰因素多，测定毒效应不深，生物标志物缺乏
毒性评价和危险性评定 ==体内+体外+人体+流行病学
三、中药毒理学研究中的术语概念
3、高危人群：易受中药损害的那部分易感人 群。
• 特点：比正常人：早、重
• 生物学基础：年龄、性别、遗传、营养、 疾病等
(生理调节功能、平衡适应反应以及代偿能力 等与正常人不同，均有所降低)
个体对潜在中药危害的“危险性谱” • 接触有毒中药 • 发生接触特定的时间 • 个体对该中药的易感性
高危人群
②验证可能与人类无关的发生于实验动物中 的有害效应 例如，人造甜味剂糖精
膀胱癌
大量饮食后，膀胱 中也不可能达到 致癌浓度。
③设计和生产较为安全的中药方剂以及合理治 疗中毒和临床疾病
例如：沙利度胺(thalidomide)
致畸胎 1962年被禁用
抑制血管生成基因表达 抗肿瘤等
④进一步加深对基础生理学、药理学、细胞生 物学和生物化学的了解
●致突变试验 ●亚慢性毒性试验
致畸试验和生殖毒性试验 ●慢性试验
致癌试验 ●毒物动力学试验
●经口 ●经皮 ●吸入 ●其它途径
●体内 ●体外
• 实验动物能否显示毒效应，关键在于剂量。 毒理学研究总是要以高剂量进行实验，以 充分显示受试物的毒性，在此基础上才能 进行安全性评价。
人拟用剂量
中药A
中药B
致癌性外源化学物，10~20年肿瘤
2、局部或全身作用 Local toxic effect：中药在机体暴露部位直接造成的
损害。 腐蚀性酸碱致皮肤损伤
刺激性气体致呼吸道损伤 生半夏损伤粘膜 systemic toxic effect：中药被机体吸收并分布至靶器 官或全身后所产生的损害。 CO中毒、含马兜铃酸中药 有些物质两者兼有：四乙基铅 皮肤
• 试验中观察到的效应，是否有害，依赖于 该效应的性质。由专家判断。
有机磷农药 抑制胆碱酯酶(效应) 肝重量可逆性增加(适应反应) • 损害作用与非损害作用无绝对分界 • 损害作用与非损害作用有相对性与发展性
(都是中药在机体引起的作用，量变可到质变，技 术的进步可进一步帮助判断)
二、毒效应谱
• 机体接触中药后，取决于中药及其成分的性质和 剂量，可引起多种变化，称为毒效应谱 (spectrum of toxic effects)。
效应生物学标志(biomarker of effect) ：机体中可测 出的生化、生理、行为或其他改变的指标。
一、损害作用与非损害作用
• 损害作用(adverse effect)：是指影响机体行 为的生物化学改变，功能紊乱或病理损害， 或降低对外加应激的反应能力。
(功能紊乱、损伤、疾病或死亡)
• 非损害作用(non-adverse effect)：机体发生 的一切生物化学改变在机体适应代偿能力 范围之内，当停止暴露后，机体对其它外 界不利因素影响的易感性不增高。
CNS或器官
3、可逆或不可逆作用
Reversible effect：指停止接触后可逐渐消失的 毒性作用。
--一般情况下浓度低、时间短
Irreversible effect：指停止接触后其毒性作用继 续存在，甚至对机体造成的损害作用可进 一步发展。
--肝硬化、肿瘤
是否可逆，很大程度上取决于受损组织的修 复和再生能力。如肝脏与CNS
曾有的定义：
• 毒理学研究毒物的性质、效应和检测，治 疗中毒。
• 毒理学是一门毒物对生物机体和生态系统 引起有害作用实际和可能的危险，研究这 种有害作用与暴露的关系，作用机制，中 毒的诊断、预防和治疗的学科。
• 毒理学是从生物医学角度研究化学物质对 生物机体的损害作用及其机制的学科。
毒物效应动力学
• 内源化学物：是机体内原已存在和代谢过 程中所形成的产物或中间产物。
• 毒理学研究外源化学物和内源化学物对机 体的有害作用
• 因此，中药毒理学的研究：包括中药 及其成分、中药及其成分与体内在体 内的代谢产物或代谢过程的中间产物。
• 这些也是中药毒理学研究中探讨毒性 成分或机制时需要考虑的。
毒性(toxicity)与毒效(Harmful effects)