隐球菌病

推荐强度和证据质量
等级 推荐强度 A级 B级 C级 证据质量 I级 II级 源于至少1项合理设计的随机对照临床试验结果 源于至少1项设计良好的非随机临床试验；队列研究或病例 对照研究（最好多于1个中心）；多时间序列研究；或非对 照研究的特别结果 源于专家的临床经验，描述性研究，或专家委员会的报告 良好的证据支持推荐或反对使用 中度的证据支持推荐或反对使用 微弱的证据支持推荐 证据类型
新型隐球菌的抗真菌药敏感性调查
• • • • • 新型隐球菌对氟康唑的耐药率有上升趋势 1997-2000年7.3% 2001-2004年10.9% 2005-2007年11.7% 对伏立康唑的耐药率低（1.7-1.8%）
隐球菌的治疗
• 隐球菌病处理临床实践指南：2010年美国 感染病学会更新 • 基于感染部位和宿主免疫功能选择治疗方 案
• 不良反应，如尿潴留、暂时性截瘫等
二性霉素B
• 药物不良反应
– 与输注相关的急性毒性
• 寒颤高热，恶心、呕吐、食欲不振等胃肠道反应，肌 肉痉挛，头痛和低血压
– 可以降低输液速度或减少用量以缓解，亦可采取先给予退热 药、抗组胺药等措施。
– 慢性毒性
• 最严重的是肾损伤，大剂量时可致肾小管坏死、钙化。
• 脑膜脑炎型
◆具有脑实质受累，除上述症状外，伴有偏瘫、失语或局 限性癫痫发作
• 肉芽肿型
◆在脑实质内形成炎性肉芽肿，表现为脑占位性病变的症 状
• 囊肿型
◆刺激脑膜形成囊肿，表现为脑占位性病变的症状
中枢神经系统隐球菌病
• 一般起病缓慢
• 开始多为轻度阵发性头痛，以后则逐渐加 重，但仍可自然缓解，经常反复
二性霉素B脂质体
• 用药方案
– 试验用药
• 50mg 注入10ml注射用水中，溶解后取出1ml，稀释 于5%葡萄糖溶液50ml中，30分钟内静滴完。 • 静滴开始第15、30分钟及结束后观察生命体征，无 异常开始正式用药
二性霉素B脂质体
• 用药方案
– 正式用药
• • • • • 第1天 第2天 第3天 第4天 第5天后 0.5mg/kg/d 1.0mg/kg/d 2.0mg/kg/d 2.0-3.0mg/kg/d 2.0-4.0mg/kg/d 滴注时间6小时 滴注时间6小时 滴注时间6小时 滴注时间6小时 可增至4mg/kg/d 滴注时间4-6小时
非中枢神经系统隐球菌病的 治疗推荐
肺隐球菌病
非中枢神经系统非肺部隐球菌病
几个特殊问题
特殊人群隐球菌的wenku.baidu.com疗
• 初始诱导治疗采用氟康唑，可能会发生原 发及继发性耐药，建议检测MIC（B-III)
格特隐球菌感染
• 中枢神经系统感染和播散性隐球菌病，诱 导、巩固和维持治疗与新型隐球菌相同 （A-II)
• 两性霉素B属于多烯类抗生素 • 兼具微弱亲脂和亲水两性；由于在环上有 氨基糖的氨基和环上具有羧基，所以兼具 酸碱两性， • 因此称为两性霉素 • AmB口服胃肠道吸收差，静脉注射剂常制 成去氧胆酸钠盐，遇无机盐沉淀
二性霉素B
• 静脉点滴用法
– 小剂量开始 1-2mg
• 1mg加入5％葡萄糖500ml；第二第三日分别为2mg 和5mg加入5％葡萄糖500ml；第四天10mg。以后 增加5mg/d，达30-40mg/d 。浓度每1ml不超过1mg • 不同疾病总量不同
肺隐球菌病HE染色1000倍
隐球菌病
• 新型隐球菌感染所致疾病
◆中枢神经系统 ◆肺 ◆皮肤 ◆骨骼及淋巴结等
• 诱发因素：细胞免疫功能低下，见于AIDS （最常见的并发症及死亡原因之一）、恶 性肿瘤、器官移植、大剂量糖皮质激素、 糖尿病
中枢神经系统隐球菌病
• 脑膜炎型
◆头痛、发热伴恶心、呕吐、起初多有上感症状
临床意义
• 未经抗真菌治疗的患者CSF或血清阳性滴 度达1:4往往提示新型隐球菌感染 • 当大于1:8时提示其病情在发展或活动性 • 抗原阳性的滴度与感染呈正相关 • 当用于判断疗效剂预后时，须使用同一种 试剂盒 • 抗原检出的敏感性与菌株的血清型相关， 血清型A/B /D可在0.5ng /ml时就可检出， 而血清型C却需在25ng /ml时才可检出
二性霉素B
• 药物不良反应处理
– – – – 用药期间每隔3～7天须查血，尿常规 定时检查肝、肾功能、血电解质；血钾等 一般轻度肾功能损害，停药3～7天恢复 肝、肾功能或造血功能有显著损害者，约需停药2～5 周，待各项功能恢复正常后，再从小剂量开始给药 – 一般反应，对症处理，不必停药。反应重者可静脉滴 入地塞米松、或减少本药的剂量，延长疗程，亦不影 响治疗效果
新型隐球菌的标本检测
• 标本来源：CSF、血、组织、痰、脓、尿、粪。 3-5mlCSF离心后取沉淀物 • 墨汁涂片：滴加少量优质墨汁与CSF混合后覆上 盖玻片镜检，可见圆形厚壁孢子，外围有一透光 的荚膜。孢子出芽或不出芽，孢内有反光的脂质 颗粒 • KOH涂片：镜下只见圆形厚壁孢子，不见厚荚膜， 但仍可见反光的脂质颗粒 • 鉴别：淋病细胞、脓细胞也可具荚膜，但边缘模 糊不清，胞壁薄，无反光的脂质颗粒
• 多伴有恶心、呕吐、晕眩 • 不同程度的发热，多无发热或仅有低热
中枢神经系统隐球菌病
• 数周或数月后可出现颅内压增高症状，如 颈项强直，脑膜刺激征阳性；
• 各种眼部征象25% （有视力模糊、眩晕、 复视、畏光、眼球麻痹、震颤、弱视等）。 常伴眼底水肿及视网膜渗出性改变。
中枢神经系统隐球菌病
• • • • • • • • 10%无症状表现； 15%有神经系统体征出现； 10%--40%无神经系统症状表现； 20%检测脑脊液无异常； 25%产生脑膜刺激症状； 40%有精神改变； 65%有发热； 75%有头痛。
二性霉素B脂质体
• 不良反应
– 与输注有关的不良反应
• 如发热、畏寒、寒战、恶心、呕吐，35%的患者在 首次输注的1-3小时发生，但随用药时间逐步降低。 可经对症处理减轻或消失。
– 约5%的患者出现ALT升高、低钾血症、肌酐上 升等实验室异常，但均为一过性
二性霉素B脂质体
• 不良反应的预防
– 使用前30分钟，可加用消炎痛25mg或扑热息 痛325-650mg（退热止痛），静推地塞米松 5mg（防过敏反应），使用非那根（防寒战）
二性霉素B
• 椎管内注射：
– 限于治疗中枢神经系统隐球菌病。适用于病情严重，或 静脉注射未成功的病例。 – 开始剂量为0.05-0.1mg/d，后每日增加0.025mg，增至 0.1mg后改为每日增加0.1mg，直到0.5～1.0mg为止 – 溶于注射用水（浓度0.1-0.25mg/ml） – 连续注射一周后，改为每周2～3次，约须30次，总量 20mg – 注射时，将药物与腰椎穿刺引流出的脑脊液3～5ml混匀 后，缓缓注入珠网膜下腔。
III级
隐球菌脑膜炎的治疗
二性霉素B
• AmB （amphotericinB）
– 抗深部真菌感染的首选药
– 在药效学方面，居于“ 金标准”的地位
– 因抗菌谱最广，抗菌活性也最强，对深部念珠
菌属、隐球菌属、曲菌属、毛菌属以及组织胞
浆菌属等感染都是首选 – 静脉点滴注射、椎管内注射及局部用药
二性霉素B
肺隐球菌病
• 近年来，该病急剧上升，其原因尚待更多 的、更广泛的研究 • 该病的诊断相对较准，因为仅20%的患者 有症状，且无明显体征 • 胸部的影像学检查虽然具有重要的提示价 值，但无特异性 • 隐球菌乳胶凝集试验具有决定性诊断意义
肺隐球菌病
• 原发性症状较轻，可以无症状，也有自愈倾向， 或发展为播散性隐球菌病 • 表现为支气管炎或肺炎，痰中有菌体，支气管灌 洗液的培养或乳胶凝集试验阳性率较高 • X线或CT检查
假阴性相关因素
• • • • 感染早期，荚膜抗原浓度太低 血清中含有免疫复合物干扰 荚膜抗原浓度太过高导致前带现象 菌株荚膜太少造成分泌的抗原含量低
假阳性相关因素
• 类风湿因子阳性的患者 • 标本中含有琼脂凝固剂、羟乙基淀粉及血 清含Fe3+＞200mg/dl • 其他微生物感染：噬CO2菌属、丝孢酵母属 • HIV感染者非特异性凝集 • 采用不适合的清洗剂洗涤反应玻片 • 链霉蛋白酶治疗后可能增加其血清阳性滴 度
• 黏膜损害
◆结节、肉芽肿、慢性溃疡
• 损害组织通过墨汁涂片、培养、组织病理 都可发现隐球菌
系统性隐球菌病
• 该病所累及的器官主要是脑、肺和皮肤，且主要 表现为脑—肺型和脑—皮肤型；在肺和皮肤出现 隐球菌感染时，脑部的病变是其发展的必然结果， 但各系统的症状、体征无特殊性。 • 确诊依赖于病变部位标本墨汁染色涂片、脑脊液 乳胶凝集试验、组织病理或培养等。皮肤损害呈 多样性，为传染病软疣样、痤疮样、结节斑块样 损害，皮肤症状是最早出现的。 • 多数患者都存在着免疫力低下的基础疾病
• 孢子呈圆形或椭圆形，直径4-6um ，个别 可达20um • 菌体外围形成荚膜（具致病性，不被墨汁 所染色） • 不形成菌丝及假菌丝，芽殖，不产生子囊 孢子 • 荚膜的主要成分荚膜多糖
◆确定血清型 ◆与其毒力、致病性及其免疫性相关

经由腰椎穿刺的脑脊液,包围新型隐球菌的白色荚膜使新型隐球 菌突出,它的中央是一圆的白的核。这里可见两个隐球菌。
◆孤立肿块或结节 ◆多发结节或肿块 ◆单发或多发斑片影 ◆斑片影与结节混合病灶 ◆弥漫性粟粒影
皮肤黏膜隐球菌病
• 约有10-15%的隐球菌病可出现皮损 • 皮损表现多样
◆丘疹、水疱、脓疱、传染性软疣样丘疹、痤疮样脓疱、 皮下组织肿块、浸润性结节、脓肿、蜂窝组织炎、水痘样 皮疹、疖肿样损害、紫斑、疣状增殖、溃疡
– 可以补充钠盐如用生理盐水输注，并定期监测肾功能以及水 电解质平衡
二性霉素B
• 其他药物不良反应
– 静脉炎 – 长期用药贫血、视力模糊，肝功能衰竭等。 – 长期大量用药后可致失钾，引起低血钾症，重者 可致心肌缺钾而停搏死亡。 – 滴速过快可发生抽搐，心室纤维颤动，过敏性反 应，血压降低，心跳停止
治疗隐球菌病的并发症
• 持续感染
◆必须改善免疫抑制状态（如，减少免疫抑制剂并且开始 HAART),并治疗持续升高的颅内压力（B-III) ◆重新开始诱导治疗，延长至4—10周（B-III) ◆如果患者无法耐受多烯类，可予以氟康唑（≥800mg/d,口 服）联合氟胞嘧啶（100mg/kg.d，分4次口服）（B-III) ◆不推荐鞘内注射AmBd，并且通常没有必要（C-III) ◆持续感染以及复发的患者，建议测定最初分离菌株的MIC
隐球菌的生物学地位
• 属于半知菌亚门、芽生菌纲、隐球酵母目、 隐球酵母科、隐球酵母属 • 含17个种及7个变种，常见新型隐球菌及格 特隐球菌
隐球菌血清型
• 血清型：A、B、C、D及AD型五个型 • 新型隐球菌新型变种：血清型A型、D型、 AD型 • 新型隐球菌格特变种：血清型B型、C型
新型隐球菌的形态特征
隐球菌乳胶抗原凝集试验（1）
• • • • 以乳胶颗粒为载体 将新型隐球菌抗体球蛋白标记在其表面 制成致敏乳胶悬液 当与患者脑脊液或血清作用时，如标本中 有新型隐球菌的荚膜多糖抗原存在，可产 生肉眼可见的凝集反应
隐球菌乳胶抗原凝集试验（2）
• 诊断及推测隐球菌病的预后 • 99%中枢神经系统隐球菌感染者为阳性 • 90%非中枢神经系统（肺、肾）隐球菌感 染者为阳性 • 检测其滴度可反映治疗效果及其预后 • 目前，认为此法能早期、快速诊断隐球菌 病，大多数患者抗原阳性后培养才继之阳 性
隐球菌病
Cryptococcosis
隐球菌概述与鉴定
• 隐球菌是条件致病性深部真菌，易发于细 胞免疫功能受损的人群 • 新型隐球菌是隐球菌属的重要致病菌，属 环境腐生菌，可从土壤和鸽粪中分离到， 并被认为是人和动物最主要的传染源 • 该菌主要引起人的脑膜炎和肺炎 • 鸽是隐球菌的自然宿主，但并不引起发病
治疗隐球菌病并发症
• 复发
◆重新开始诱导治疗（参见“持续感染”）（B-III) ◆测定复发菌株的敏感性（参见“持续感染”）（B-III) ◆补救的巩固治疗（B-III) ■氟康唑（800-1200mg/d，口服）
■伏立康唑（200-400mg，每天2次，口服） ■泊沙康唑（200mg，每天4次口服，或400mg，每天2次口服） ■治疗10-12周