溶出度试验的相关理论

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6、溶出曲线相似性的判定 通常，根据每一时间间隔时两条曲线的平均溶出度值， 计算差异因子和相似因子，当f1值接近0，f2值接近100 时，认为两曲线相似。一般情况， f1值达15（015）;f2高于50（50-100），则两条曲线可确认为相同 性或等价性。 后来普遍采用f2比较法，当f2数值介于50-100认为两条 溶出曲线是相似的，该数值限定是基于两条比较曲线上 任一比较时间点溶出量平均差异限度不大于10%的考虑， 溶出度平均差异与相应f2因子临界值的关系：
生物等效性试验
生物等效
均能够具有相似
的溶出曲线
大多数药物
生物不等效
这样就大大提高了生物等效性(BE)试验的 成功率！但并不能替代BE试验！
8
溶出度
100
预测体内血药浓度
6
7
6
实测体内血药浓度
胃酸正常患者
pH 1 80
4
5 4 3
60 40 20 0 0
100 80 60
2
2
年轻人
0
1 0
20
40
60
12
2、测定时间点的确定 普通制剂与肠溶制剂可为5、10、15、20、30、45、60、90、 120分钟，此后每隔1小时直至6小时止；缓控释制剂可为15、 30、45、60、90、120分钟，3、4、5、6、8、10、12、24小 时。当连续两点溶出率均达90%（缓控释制剂为85%）以上、 且差值在5%以内时，试验则可提前结束。 <对于结束时间点> 在酸性介质中最长测定时间为2小时，在其他各pH值介 质中普通制剂为6小时，缓控释制剂为24小时。
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对于仿制药、为提高生物等效性 试验成功率、如何确定体外溶出度 试验条件与参数？
至关重要
23
四、溶出度方法的建立
1 中、美、英、日四国药典收录情况 中国 转篮法、桨法、小杯法（2010版）
美国

转篮法、桨法、流池法、往复筒法、圆筒法、
桨碟法、往复架法
英国
日本
转篮法、桨法、桨碟法、流池法
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4. 溶出度方法选择的一般原则： 4.1 对于非崩解型药物，宜采用转篮法
4.2 对于崩解型药物，在进行转篮法的整个试验过程中，确 保转篮的通透性尤为重要，对于处方中主药或辅料（如胶性 物质），影响转篮通透性的固体制剂，一般用浆法 4.3 制剂中含有难以溶解，扩散的成分，一般应用浆法
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疗 效 的 优 劣
制 剂 的 优 劣
关键、核心
6
体内生物利用度的差异
体外溶出曲线的不同
仿制药研发思路 →“殊途同归”
生物利用度 相同
90%
生物利用度
体外多条溶出曲线
相同
体外多条溶出曲线
不同
处方/辅料/制剂工艺
企业界的使命 原研药
处方/辅料/制剂工艺
仿制药
7
体外溶出度试验，在各种溶 出介质中，在严格的溶出度 条件下（低转速）
一般仅供UV—VIS测定 如用HPLC测定，一般应采用篮法或桨法
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3.ChP2010溶出度的变化 3.1.扩大了篮、轴和桨的材料范围 不锈钢 → 不锈钢或其他惰性材料 3.2.溶出杯：高：168±8mm →185±25mm 3.3.篮的尺寸 篮网丝径： 0.25mm → 0.28±0.03mm 网孔： 0.4mm → 0.4±0.04mm 篮内径：20.2mm → 20.2±1mm 靠拢 通气孔：2.0mm → 2.0±0.5mm 2.4.篮法：先开启转动，再降入杯中 → 先降入杯中，再 开启转动 2.5.桨法：先开启转动，再投药 → 先投药，再开启转动 2.6 取样点：篮(桨)上部至液面中间距杯壁10mm处 → 不 小于10mm处
溶出度试验的相关理论
一、溶出度概念与适用范围 二、溶出度试验的重要性 三、溶出曲线的测定 四、溶出度方法的建立 五、溶出度方法的验证 六、影响溶出度测定的因素
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一、概念与适用范围
1、概念 溶出度：药物从制剂中溶出的速率与程度（评价药品有效性） 包括溶出度与释放度。 溶出度试验是评价口服固体制剂内在质量的一种重要手段， 旨在保证不同生产企业生产的同一药品的口服固体制剂具有 相同的品质和疗效。 2、适用范围 2.1 水中难溶药物的制剂 2.2 水中虽易溶，但处方与工艺造成阻溶的制剂 2.3 治疗剂量与中毒剂量接近的制剂 2.4 缓释制剂、控释制剂、肠溶制剂、透皮贴剂等 2.5 易溶的药物，也应考察溶出度
原制剂平均溶出率在结束时间内达85%以上时，f2因子大于50 原制剂平均溶出率在结束时间内达50%以上但未达85%时，f2 因子大于55 原制剂平均溶出率在结束时间内未达50%，f2因子大于61。
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6.2 调释制剂： 中国药典所定义的缓释制剂、控释制剂以及迟释制剂均属于 调释制剂的范畴。 【用于仿制药研发时】 （1）参比制剂在结束时间内平均溶出率达80%以上，f2因子 大于50 （2）参比制剂在结束时间内平均溶出率达50%以上但未达 80%时，f2因子大于55 （3）参比制剂在结束时间内平均溶出率达未50%，f2因子 大于61
转篮法、桨法、流池法
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2、使用范围
2.1 转篮法 适用于：胶囊、丸剂、片剂、漂浮的制剂
不适用于：崩解型片崩解后颗粒下沉的片剂，或粘性易堵塞 筛网的制剂
2.2 浆法
片剂、胶囊、丸剂崩解型片崩解后颗粒下沉的片剂，底部易 形成“锥形堆积”——应使用桨法
2.3 小杯法
小剂量的片剂、胶囊、丸剂
劣质药品，可能只在一种体内环境下（如青壮年、胃酸正常 者）才有一定的溶出和吸收，而在其他体内环境下可能崩解、 溶出就会很差，生物利用度也就很低。 如果某制剂，仅在pH 1.2条件下体外溶出较好，在pH 6.8 条件下体外溶出较差，结果也许只能保证对于胃酸正常的患者 吸收良好，而对胃酸缺乏的患者可能就会很差了。
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4.2 差异因子（f1)的计算
其中n为时间点个数，Rt为参照批次（改变前）药品在时间t 的溶出度值，Tt为试验批次（改变后）药品在时间t的溶出度 值
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5、计算时间点的确定： 计算时所选取的时间点相隔无需相等，但两制剂所取时间点 必须一致；且计算时间点应不少于3个 ，由于该计算结果有 赖于比较时间点个数的特性，故溶出率在85%以上的时间点 应不得多于一个。 建议依据参比制剂溶出率的具体情况，选取溶出率间隔相近 的4~5个时间点进行计算，除0小时外，第一选取时间点溶出 结果的变异系数应不得过20%，自第二时间点至最后时间点 溶出结果的变异系数应不得过10%，如超过，应从仪器适用 性或样品的均一性角度考虑予以解决。
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4、曲线比较法 美国和日本等国家的官方机构采用相似因子的模型非依赖 方法，采用“相似因子”和“差异因子”比较溶出度曲线。 通过计算差异因子（f1)和相似因子（f2）比较溶出行为的 相似性， 4.1 相似因子（f2)的计算
其中Rt和Tt分别表示两制剂在第n个取样点时的平均累积 溶出率
6
0
5
10
15
20
25
7 6 5
0
10
20 Time (h)
30
40
胃酸缺乏患者
pH 7
4
4 3
40 20 0 0 20 40 60
2
2 1
老年人
0
0
0
5
10
15
20
25
0
10
20 Time (h)
30
40
Time (h)
Time (min)
.A药厂产品
. B药厂产品
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三、溶出度曲线的测定
日本仿制药申报要求，体外至少四条溶出曲线与原研制剂 一致，方可申报。 世界卫生组织、美国与欧盟要求皆雷 同日本。 我国新药审评中心2010年9月发布了“关于仿制药通用技 术文件（简称:CTD）申报资料提交要求征求意见的通 知”，其中明确规定“需进行多溶出介质中的比对研究”！ 说明自研产品与对照药品在不同溶出条件下的溶出曲线比 较研究结果（采用f2相似因子的比较方式）。
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3、累积释放度校正计算公式 3.1 补液时 各时间点校正后的累积溶出量（%）

其中Cn为各时间点取出后的样品浓度； L为制剂标示量（单位需与Cn一致） V1为各时间点固定取样体积 V2 为溶出介质体积
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3.2 不补液时： 各时间点校正后的累积溶出量（%）
其中Cn为各时间点取出后的样品浓度 L为制剂标示量（单位需与Cn一致） V1为各时间点固定取样体积 V2 为溶出介质体积
3
如何将原料制成（固体）制剂
即如何科学、有效地进行 制剂工艺/处方/辅料的筛选
主要评价：溶出度试验
4
从专业角度看：疗效的优劣，即药物在体内吸收的多寡，是 与生物利用度紧密相关的。
一个优质药品，在采用一定的装置与转速条件下（通常认为桨 板法/50转最接近中老人人群），在pH值的宽范围内（即多种 溶出介质中）可能均有一定溶出与释放，这样就可保证该药品 用于人体时，可在各种体内环境下，对任何体质患者均有一定 疗效！
4.4 对于漂浮的制剂，一般应用转篮法，如辅料堵塞网孔， 则应选用浆法，将供试品放入沉降篮中，并在正文中加以规 定，采用小杯法时不能用沉降篮。 4.5 小杯法主要用浆法条件下，溶出液的浓度过稀，即使采 用灵敏度低的方法也难以进行定量测定的品种
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5、转数的选择： 在研究基础上，尽量选择低转速。转篮法以100转/分为主; 桨法以50转/分为主。小杯法—适用于小剂量片剂、胶囊， 推荐35转/分， 一般使用35～50转/分。 。 流体力学效应认为： 转篮法100转/分 ≌ 桨法50转/分 ≌ 小杯法35转/分
比较时间点溶出量平均差异 F2因子临界值 2% 83 5% 65 10% 50 15% 41 20% 36
由于曲线形式多样，根据曲线的不同形态，分别拟定了 限度值
Biblioteka Baidu19
6.1 普通与肠溶制剂 【用于仿制药时） （1）参比制剂在15分钟内平均溶出率达85%以上，仿制制 剂在15分钟内平均溶出率也达85%以上；或15分钟时，仿 制制剂与参比制剂平均溶出率的差在±15以内。 （2）参比制剂在15~30分钟平均溶出率达85%以上时，f2 因子大于42. (3)参比制剂在30分钟内平均溶出率未达85%，但只要满足 一下任何一个条件仍可判定为相似。 a.参比制剂平均溶出率在结束时间内达85%以上时，f2因 子大于42. B.参比制剂平均溶出率在结束时间内达50%以上但未达85% 时，f2因子大于46. C.参比制剂平均溶出率在结束时间内未达50%时，f2因子 大于53.
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溶出度曲线的具体操作
1、溶出介质选择（不少于四种）： 【普通制剂】 (1)酸性药物 pH值分别为1.2、5.5-6.5、6.8-7.5和水； (2)中/碱性药物和包衣制剂 pH值分别为1.2、3.0~5.0、6.8和水； (3)难溶性药物制剂 pH值分别为1.2、4.0-4.5、6.8和水； (4)肠溶制剂 pH值分别为1.2、6.0、6.8和水； 【缓/控释制剂】 pH值分别为1.2、3.0～5.0、6.8～7.5和水。 与美国作法有所不同：美国统一采用1.0、4.5、6.8和水。 无论何种制剂都不建议采用pH7.6以上的介质进行；
2
二、溶出度试验的意义
固体制剂口服给药后，药物的吸收取决于药物由制剂中的释 放、生理条件下药物的溶出度或溶解作用及药物在为胃肠道 的生物膜通透性。而药物制剂中的释放、生理条件下药物的 溶出度具有决定性作用，因此药物的体外溶出度有可能预测 体内行为。 1、评价制剂批间的质量的一致性； 2、指导新制剂的开发； 3、产品发生某些变更后，如处方、生产工艺、生产场所的 变更和生产工艺的放大后，确保药品质量和疗效的一致性。
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<对参比制剂的遴选>

从市场上购买来不同时间点的不同批号，分别测定，观 测溶出曲线波动情况。酌情审定
<对仿制制剂样品的要求> 生产规模10万单位或今后最大生产规模的1/10。 含量与参比制剂的差值应在5%以内。
选用的样品应在重量/装量差异所规定范围的1/2内。
<对测定样品数的要求> 理论上个测定12个单位，现实情况测定6个单位即可，
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【用于其他各事项时】：
（1）原制剂在15分钟内平均溶出率达85%以上，变更后制剂在 15分钟以内平均溶出率也达85%以上；或15分钟时两者的 平均溶出率差在±10%以内。 （2）原制剂在15~30分钟平均溶出率达85%以上时，f2因子大 于50.
（3）原制剂在30分钟内平均溶出率未达85%，但只要满足一下 任何一个条件仍可判定为相似。