第三章 药代动力学

第三章药物代谢动力学药物代谢动力学（pharmacokinetics）简称药代动力学或药动学，是应用动力学模型和数学公式研究机体对药物的处置（disposition）过程，即药物在体内的吸收、分布、代谢、排泄过程的动态变化规律。

药物作用的启动决定于药物的吸收和分布，而作用时间则与药物的代谢、排泄及药物在体内的再分布有关。

大多数药物在体内分布达平衡时，其药理效应与血浆药物浓度有关。

临床上可应用药代动力学参数，设计及调整给药方案，做到给药个体化，以达到最佳治疗效果。

另外，药代动力学资料在指导新药设计、改进药物剂型、减少用药的不良反应等方面也发挥了重要的作用。

第一节药物的跨膜转运药物在体内的转运和转化均需通过体内的生物膜（包括细胞膜及各种细胞器的亚细胞膜）。

药物的跨膜转运能力与药物的理化性质如脂溶性、极性、解离度及分子量大小密切相关。

转运方式主要有被动转运和主动转运。

一被动转运被动转运(passive transport) 又称“下山”转运或顺浓度梯度转运，是指药物依赖于膜两侧的浓度差由高浓度侧向低浓度侧的扩散过程。

该过程不需消耗能量，无饱和现象，转运速度与膜两侧的浓度差成正比。

被动转运又可分为简单扩散、滤过及易化扩散等方式。

（一）简单扩散（simple diffusion）又称被动扩散，其扩散速度决定于膜两侧药物浓度差及药物的脂溶性，药物的脂溶性愈高、浓度差愈大，药物跨膜转运速度愈快。

大多数药物的转运属于简单扩散。

药物解离度对简单扩散有很大影响。

常用药物多为弱有机酸或弱有机碱，在体液中有解离型和非解离型两种形式。

药物的解离型脂溶性小、极性大、不易扩散；而非解离型脂溶性大、极性小、容易扩散。

解离型与非解离型两者的比值决定于体液的pH 及药物本身的pKa值。

它们之间的关系可用Handerson-Hasselbalch公式说明。

弱酸性药物：pH－pKa=log 〔A－〕〔HA〕弱碱性药物：pKa－pH= log 〔BH+〕〔B〕式中A－为弱有机酸解离型，HA为弱有机酸非解离型。

BH+为弱有机碱解离型，B为弱有机碱非解离型。

当pH=pKa时，〔HA〕=〔A－〕，〔B〕=〔BH+〕，可见pKa值即弱酸性或弱碱性药物在50%解离时溶液的pH值。

从药物本身的pKa及所处体液的pH可计算解离药物与非解离药物的比值（表3－1），当pH与pKa的差值以数学值增减时，解离型药物与非解离型药物的浓度差异比值则相应以指数值变化，故药物所处体液pH的微小变化即可引起药物解离度的明显改变，进而影响药物的体内转运。

通常弱酸性药物在酸性体液中不易解离，在碱性环境中易解离。

与此相反，弱碱性药物在酸性体液中易解离，碱性环境中难以解离。

表3－1药物解离度与pH及pKa的关系pH－pKa 弱酸性药物弱碱性药物非解离型：解离型非解离型：解离型-4 10000：1 1：10000-3 1000：1 1：1000-2 100：1 1：100-1 10：1 1：100 1：1 1：11 1：10 10：12 1：100 100：13 1：1000 1000：14 1：10000 10000：1各种药物均有其固定的pKa值（表3－2）。

通常，pKa3～7.5的弱酸性药物及pKa7～11的弱碱性药物其简单扩散受pH的影响较大。

表3－2 常用弱酸性药物和弱碱性药物pK a值弱酸性药物pKa 弱碱性药物pKa色甘酸钠 2.0 氨苯砜 1.0左旋多巴 2.3 地西泮 3.3氨苄西林 2.5 奎尼丁 4.0丙磺舒 3.4 利舍平 6.5阿斯匹林 3.5 卡那霉素7.2保泰松 5.0 吗啡7.9甲苯磺丁脲 5.3 去甲肾上腺素8.6苯巴比妥7.4 苯海拉明9.0苯妥英8.3 普萘洛尔9.4茶碱8.8 金刚烷胺10.1（二）滤过（filtration）是指分子直径小于膜孔直径的水溶性的极性和非极性物质，在流体静压或渗透压的作用下，通过亲水膜孔的转运过程，如肾小球的滤过作用。

（三）易化扩散（facilitated diffusion）是指药物的转运需要细胞膜上载体的帮助而扩散，该过程顺浓度梯度进行，不耗能，但存在饱和现象。

如转铁球蛋白对铁的转运作用。

二主动转运主动转运（active transport）又称“上山”转运或逆浓度梯度转运，是指药物需要载体或能量由低浓度侧经生物膜向高浓度侧的药物转运过程。

该过程不依赖膜两侧的药物浓度差，载体对药物具有特异的选择性，且转运能力存在饱和现象，两种由相同载体转运的药物间可出现竞争性抑制作用，如丙磺舒和青霉素自肾小管分泌过程出现的竞争性抑制，可延长青霉素的体内作用时间。

第二节药物的体内过程药物从进入机体至排出体外的过程称药物的体内过程，它包括药物在体内的吸收(absorption)、分布(distribution)、代谢(metabolism)和排泄(excretion)，简称为ADME系统（图3－1）。

其中吸收、分布及排泄过程统称为药物转运（transportation of drug），代谢过程又称生物转化（biotransformation）。

药物的体内过程将影响药物血药浓度及临床药物效应。

吸收转化排泄再吸收图3-1 药物的体内过程一吸收吸收是指药物从给药部位进入血液循环的过程。

药物吸收速率主要与给药途径、药物的理化性质、剂型、剂量、吸收环境等有关。

（一）消化道吸收口服给药，药物可从胃肠道粘膜吸收，吸收的主要方式是简单扩散。

胃液pH 0.9～1.5，弱酸性药物如丙磺舒等在酸性胃内容物中大多不解离，故可在胃内吸收。

而弱碱性药物如奎宁在胃中解离型比值大，在胃内较难吸收。

由于胃吸收表面积小且药物在胃内滞留时间短，所以许多药物在胃内吸收量较少。

小肠是口服给药吸收的主要部位，这是由于肠粘膜吸收表面积大、肠蠕动快、肠壁血流量大等因素，从而有利于药物吸收。

药物经胃肠道吸收后，首先进入肝门静脉。

某些药物在通过肠粘膜及肝脏时，部分可被代谢灭活导致进入体循环的药量减少，此现象称为首过效应（first-pass effect）或首过消除（first-pass elimination）。

如口服普奈洛尔约90%以上药物被肝脏代谢，仅10%的给药量进入体循环。

片剂舌下给药，药物溶解后经口腔粘膜吸收。

栓剂或溶液剂直肠给药，药物则经直肠粘膜吸收。

上述两种给药途径，如硝酸甘油舌下给药或水合氯醛灌肠，吸收表面积虽小，但血流供应充足，药物吸收迅速。

且药物吸收不通过或大部分不通过肝门静脉，避免或减少了首过消除。

（二）注射部位的吸收静脉注射或静脉滴注，药物无吸收过程，可很快达到较高血药浓度。

肌内或皮下注射，药物先沿结缔组织扩散，再经毛细血管和淋巴内皮细胞进入血液循环。

药物在肌内或皮下注射的吸收速率受药物脂溶性及注射部位血流量的影响，水溶液吸收迅速，油剂、混悬剂或胶体制剂吸收慢，作用时间持久。

肌肉组织的血流量比皮下组织丰富，因此肌内注射的吸收速度较皮下注射快。

（三）皮肤粘膜吸收完整皮肤粘膜吸收能力差。

脂溶性大的药物可通过皮肤角质层。

外用药物主要发挥局部的治疗作用。

（四）呼吸道吸收气体、挥发性液体及气雾剂等，可从肺泡上皮细胞迅速吸收。

在吸入给药时要注意药物的粒径大小。

二分布分布是指吸收入血的药物经血液向组织器官转运的过程。

大多数药物的分布过程属于被动转运，少数为主动转运。

药物的分布速率主要与药物的理化性质、器官血流量及膜的通透性有关。

药物分布即影响药物的储存及消除速率，也影响药物效应和毒性，对安全有效用药具有重要意义。

（一）血浆蛋白结合大多数药物在血浆中可与血浆蛋白呈可逆性结合，该部分称结合型药物（bound drug），未与血浆蛋白结合的部分称游离型药物(free drug)。

弱酸性药物主要与血浆中白蛋白结合，弱碱性药物主要与血浆中少量的α球蛋白和β球蛋白结合，与血浆蛋白的结合对药物的转运和药理效应均具有很大的影响。

药物与血浆蛋白的结合程度以血浆中结合型药物浓度与总药物浓度的百分比来表示。

各种药物与血浆蛋白结合率不同。

药物与血浆蛋白结合可限制药物经生物膜的转运，结合型药物不能通过生物膜，仅游离型药物才能通过，转运到作用部位产生药理效应，并与药理作用强度密切相关。

如磺胺嘧啶的血浆蛋白结合率较低，易透过脑脊液，为治疗流行性脑脊髓膜炎的首选药。

游离型药物与结合型药物经常处于动态平衡之中。

当游离型药物因被分布、代谢或排泄，使血中游离型药物浓度降低时，结合型药物立即释放以维持游离型药物与结合型药物的动态平衡。

在血浆蛋白结合部位上药物之间可发生相互竞争。

如抗凝血药双香豆素血浆蛋白结合率为99%，当与保泰松合用时，结合型双香豆素被置换，导致血浆中游离血药浓度明显增高，抗凝作用增强，甚至引起出血，危及生命。

故同时应用两种血浆蛋白结合率高的药物，应考虑药物间的相互作用，临床上对用药剂量应进行相应的调整。

（二）器官血流量和膜的通透性人体各组织器官的血流量差别很大，其中肝、肾、脑、肺、心等为高血流灌注器官，药物分布快且含量较高，而脂肪、皮肤、肌肉等为低血流灌注器官，药物分布慢且含量较低。

如静脉注射脂溶性较高的硫贲妥钠，药物首先分布到血流量大且富含类脂质的脑组织而产生麻醉作用。

随后药物自脑向血流量少的脂肪组织转移，导致麻醉作用迅速消失，此谓药物在体内的再分布（redistribution）。

（三）组织亲和力药物对某些组织或细胞成分具有较高的亲和力，使药物分布具有一定的选择性。

如碘主要在甲状腺浓集，四环素与钙的络合物主要沉积于骨和牙齿。

（四）体液pH值在生理情况下细胞内液pH值为7.0，而细胞外液pH值为7.4。

弱酸性药物在细胞外液中解离增多，不易转运到细胞内。

弱碱性药物与弱酸性药物相反，在细胞内的浓度较高。

若提高血液pH值可促使弱酸性药物向细胞外转运，而降低血液pH值则有利其转运到细胞内。

如口服碳酸氢钠碱化血液及尿液可促进巴比妥类弱酸自脑组织向血浆的转运，加速药物随尿液排出，这可以作为巴比妥类药物中毒的解救措施。

同理，血液pH值的改变，也可改变弱碱性药物在体内的分布。

（五）体内屏障体内屏障包括血脑屏障（blood-brain barrier）和胎盘屏障(placental barrier)。

血脑屏障由血－脑、血－脑脊液、脑脊液－脑三种屏障组成。

血脑屏障可阻止许多分子量较大、水溶性或解离型药物进入脑组织，有利于维持中枢神经系统内环境的稳定。

脂溶性较高的药物可通过简单扩散方式透过血脑屏障。

脑膜炎症也可改变血脑屏障的通透性，如青霉素在健康人很难进入脑脊液，而在脑膜炎患者的脑脊液则可达到有效治疗浓度。

胎盘屏障可阻止脂溶性低、解离型或大分子的药物通过胎盘，但某些脂溶性高的药物可通过胎盘屏障，对胎儿产生毒性反应甚至可以引起畸胎，故孕妇用药应特殊注意。