肺神经内分泌肿瘤的诊疗

肺神经内分泌肿瘤的诊疗

肺神经内分泌肿瘤（PNET）是一类相对少见的肿瘤，起源于肺的神经内分泌细胞（NEC，有分泌功能、可摄取脱羧酶及胺前体）。

WHO 将PNET 分成四个亚型，低级别（典型类癌，TC）、中等级别（不典型类癌，AC）、高级别的大细胞神经内分泌癌（LCNEC）和小细胞癌（SCLC）。PNET 占所有肺肿瘤的25%，SCLC 是常见的类型。

临床表现

与其它非PNET 肿瘤的临床表现一致，因其具有分泌功能，故可能有类癌和库欣综合征表现。15% 的TC 可发生转移，典型的转移位置是肝、骨、肾上腺和脑；20% 的AC 可发生远处转移，5 年生存60%。影像学多为中央型，部分可有钙化，除了AC，多数PNET 有FDG-PET 摄取活性。

免疫组化具有特异的神经内分泌标志，如神经烯醇化酶、嗜铬蛋白、突触素和CD56/NCAM等。可以有P53 基因点突变，但各个亚型中发生比例并不相同。

分类

1.神经内分泌细胞过度增生（NECH）

指 NEC 单个、成簇或线性排列，局限于基底膜内。NECH 是非特异性组织学结果，但可导致微瘤。

2. 微瘤

类癌微瘤不同于 NECH，NECs 穿透了基底膜，形态与 TC 一致，≤５毫米，气管肺泡周围结节样聚积，伴基质纤维化。单个微瘤多为偶然发现，多个微瘤或是弥漫神经内分泌细胞过度增生不常见。同弥漫特发性 NEC 过度增生不同，微瘤通常无症状，常认为是良性改变，但极少数情况下可有不典型增生和区域淋巴结转移。

3. 弥漫特发性肺神经内分泌细胞过度增生（DIPNECH）

DIPNECH 特征是多个或单个 NEC 弥漫性增殖，在支气管上皮内呈小结节（神经内分泌小体）或线性增殖。DIPNECH 患者表现为隐匿性咳嗽或缓慢进展的呼吸困难，与细胞增殖和神经内分泌肽释放有关。Aguaya 在 1992 年首次描述了 6 例 DIPNECH，患者无吸烟史，具有相同临床、影像学和肺功能改变。WHO 认为 DIPNECH 是类癌前体，更常见于非吸烟女性。

多个微瘤和 DIPNECH 可见于以下 3 种情况：（1）慢性肺损伤，很少进展为类癌肿瘤；（2）DIPNEC，可进展为TC、AC，主要见于女性；（3）NECH 和微瘤共存，常见于类癌肿瘤切除者。作为侵袭前损害，微瘤和 DIPNECHS 可能进展为类癌，但不会进展为高级别神经内分泌肿瘤， LCNEC 或 SCLC。

4. 类癌肿瘤

90% 的类癌位于消化道，也可发生于肺、胸腺、气道和卵巢。气道症状为非特异性，常为影像学偶然发现，可产生库欣综合征。类癌综合征偶与 MEN 1 相关，散发病例与 11q13 的 MEN 1 基因杂合性缺失有关，AC 中 66%%、TC 中 47% 存在 11q 缺失。

5. LCNEC

LCNEC 是分化差的高级别神经内分泌肿瘤，形态上介于AC 和SCLC 间，主要影响男性，发病高峰 60 岁，占所有肺神经内分泌肿瘤的 20%，预后不及类癌肿瘤，5 年生存 13%-45%。

诊断主要依据组织细胞学、免疫组化和电镜。WHO 的 LCNEC 的组织学标准：高有丝分裂率（>10/10 HPF）、坏死、细胞特征不同于SCLC、至少一个神经内分泌肿瘤标志阳性。LCNEC 和 AC 间的区别是有丝分裂的频度更高和更低的核浆比。LCNEC 的影像学结果为非特异性的，PET 数据几乎缺乏。

6. PNET 和类癌综合征的生物学行为

PNETs 的生物学行为涵盖内容很多，包括合成分泌肽段激素和神经胺如ACTH、褪黑素等。支气管类癌肿瘤极少伴有类癌综合征，类癌综合征表现为腹泻、潮红、喘鸣和类癌心脏疾病，后者多见于肝转移者，有症状患者 5-HIAA 多增高。库欣综合征是异位产生 ACTH 的结果，此外 SIADH 综合征也较常见。

肺神经内分泌肿瘤的治疗

肺神经内分泌肿瘤的临床行为与恶性程度相关，如惰性的或快速致死性的。鉴别不典型类癌、典型类癌或是LCNEC、SCLC 在临床上很重要，因为治疗选择不同，预后不同。类癌患者的5 年生存率平均为 87%，而 SCLC 只有 2%。

1. DIPNECH

DIPNECH 是增殖性疾病，但尚无一致数据表明其需要化疗。有气道阻塞者，推荐吸入或全身性应用糖皮质激素；无症状态者只需观察，为了避免发展成为类癌还可考虑手术切除。

2. 类癌

肿瘤大小、位置、组织学特征、分期决定治疗选择（表1）。治疗包括支气管镜切除肿瘤、放化疗或手术切除。典型类癌的区域淋巴结转移 10%~15%，远处转移 3%~5%，而不典型类癌远处转移 25%，区域淋巴结转移 50%。

表 1 治疗总结

治疗 5 年生存（%）

典型类癌（G1

）

支气管镜、手术切除、肺叶切除 92～100

不典型类癌

（G2

）

支气管镜、手术切除、肺叶切除 61～88

大细胞神经内

分泌

肿瘤

（G3

）

化疗、手术 16～57

化疗与放疗

含铂化疗的治疗反应较差，无论是否联合放疗，化疗最好的总反应率只有 22%。一项 II 期回顾性研究显示达卡巴嗪衍生物 - 替莫唑胺可使 31% 的疾病处于稳定，31% 疾病部分缓解。RADIANT-2 III 期试验采用依维莫司 奥曲肽治疗进展期神经内分泌肿瘤和类癌综合征，结果显示无进展生存延长。

贝伐单抗、舒尼替尼的有效性有待验证，肿瘤消融或肝动脉栓塞对肝转移患者可能有帮助，奥曲肽和兰曲肽能减缓肿瘤生长，并对库欣综合征有一定治疗作用。

3. LCNEC LCNEC 的治疗尚无共识与指南，因其具有高转移风险，通常给予预防性放疗。进展期 LCNEC 还可采用姑息性化疗，与 SCLC 的治疗相似。多数 LCNEC 几乎没有手术机会，因为诊断时多为局部进展期或发生远处转移。早期 LCNEC 肺切除或叶切除为优选方法，如果没有淋巴