辛伐他汀降解实验研究

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他汀类降血脂药物的临床治疗研究进展

DOI：10.16096/ki.nmgyxzz.2021.53.05.014他汀类降血脂药物的临床治疗研究进展李玲（巴彦淖尔市医院，内蒙古临河015000）［摘要］他汀类降血脂药物是临床常用药物类型，常用的有阿伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀等，其临床治疗涉及多种机制，通过作用于不同的组织而发挥作用，临床研究也证实他汀类降血脂药物可以有效改善心脑血管疾病，同时可用于预防治疗一二级心脑血管事件，对改善高血脂纤溶活性有不错的价值，从而减少心脑血管梗死等不良事件。

此外，将该类药物应用在心血管疾病预防治疗中，也可保护肾脏细胞，对肿瘤细胞增殖也有抑制作用，甚至有抗骨质疏松与抗癌的增敏等效果。

为了进一步探究他汀类降血脂药物的临床治疗进展，以便为临床工作开展提供依据，本文进行了相关综述。

［关键词］他汀类降血脂药物；心脑血管疾病［中图分类号］R972［文献标识码］A［论文编号］1004-0951（2021）05-0558-03血脂指标异常是高血脂、冠心病、心肌梗死的主要病因，而血脂指标异常主要指的是血液中总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇超过正常范围或者高密度脂蛋白胆固醇低于正常水平。

高血脂在临床上多指的是总胆固醇和（或）甘油三酯或低密度脂蛋白胆固醇升高，研究⑴发现血脂异常是动脉粥样硬化发生、发展及其所致的心血管疾病主要原因之一,且高血脂所致老年高血压疾病发病率逐年升高,严重影响了患者的正常生活与工作。

高血脂除了是高血压与冠心病的危险因素，还是心肌梗死的主要诱因，同时还可能加重糖尿病、肝硬化、胰腺炎等疾病进展⑵。

为此，针对高血脂应积极治疗,选择有效的药物干预，尽早纠正血脂异常现象。

临床上可用于降血脂的药物较多，比如贝特类、烟酸类、胆酸螯合剂等，但疗效不一。

1976年有学者从菌代谢产物提取首个他汀类分子Meuasbatin,自此标志着他汀类降血脂药物问世，成为高血脂治疗的一个新进展⑶。

他汀类降血脂药物临床应用已有数十年，随着不断发展与创新，出现了多种药物，因其作用机制的多样性，其应用领域也不断扩展。

他汀类药物的作用与研究进展

他汀类药物的作用与研究进展随着现代社会的发展和生活方式的改变，心血管疾病已经成为全球范围内的主要健康威胁之一。

其中，高血脂症作为心血管疾病的重要因素，也日益引起人们的关注。

他汀类药物作为一类非常重要的药物，已经被广泛应用于治疗高血脂症和预防心血管疾病的发生。

本文将对他汀类药物的作用机制和研究进展进行探讨。

首先，我们先来了解一下他汀类药物的起源和发展。

他汀类药物最早是源于发酵产生的黄霉菌产的黄霉素（Lovastatin），而现在常见的他汀类药物包括：辛伐他汀（Simvastatin）、普伐他汀（Pravastatin）、氟伐他汀(Fluvastatin）、罗伐他汀（Rosuvastatin)以及阿托伐他汀（Atorvastatin）等。

这些药物都属于HMG-CoA还原酶抑制剂，可以通过抑制胆固醇的合成来降低血浆中的胆固醇水平。

那么，他汀类药物是如何发挥作用的呢？首先，他汀类药物通过抑制脱酸胆固醇（HMG-CoA）还原酶的活性，阻断了胆固醇合成的代谢途径，从而降低了胆固醇的合成。

此外，这些药物还可以通过增加低密度脂蛋白受体的活性，促使血液中的胆固醇被肝脏摄取，进而降低血浆中低密度脂蛋白胆固醇的浓度。

此外，他汀类药物还可以通过降低炎症反应、改善内皮功能和抑制血小板聚集等多种途径，发挥保护心血管的作用。

除了治疗高血脂症和预防心血管疾病外，他汀类药物在其他领域的研究也有很大的突破。

首先，研究人员发现，他汀类药物不仅可以降低胆固醇水平，还具有抗炎和抗氧化的作用，可以减轻动脉粥样硬化的病理过程。

此外，他汀类药物还被发现可以通过调节血管收缩、抑制血小板聚集和增强内皮功能等途径，改善冠心病患者的心血管功能。

此外，近年来的研究表明，他汀类药物也可能对神经系统、免疫系统和肿瘤等方面产生积极的影响，但是这些领域的研究还需要更多的验证和深入的研究。

在他汀类药物的研究进展方面，近年来取得了很多重要的突破。

其中最值得关注的是他汀类药物与抗癌药物之间的相互作用。

HPLC法测定辛伐他汀胶囊的含量和有关物质

HPLC法测定辛伐他汀胶囊的含量和有关物质刘放;吴小平【摘要】目的建立了辛伐他汀胶囊的含量及有关物质测定的 RP-HPLC 方法。

方法采用 Hypersil C18（250 mm ×4．6 mm ，5μm ）色谱柱；0．25 g · L -1磷酸二氢钠溶液（p H 4．5）-乙腈（35∶65）为流动相；检测波长：238 nm。

结果辛伐他汀质量浓度在40～160μg · mL -1范围内，峰面积与质量浓度呈良好线性关系（r＝0．9997，n＝7），平均回收率为99．25％～100．47％（n＝9）和99．26％～100．56％（n＝9），RSD为1．14％～1．94％和1．03％～2．36％。

辛伐他汀及其有关物质得到基线分离，方法的最低检测量为0．2ng，控制总杂质量不得超过2．0％。

结论该法测定辛伐他汀胶囊的含量及有关物质，方法简便、快速，结果准确，专属性好，适用于辛伐他汀胶囊的质量控制。

%Objective To establish an RP-HPLC method for the determination of simvastatin and its related substances in Simvasta-tin Capsules .Methods An RP-HPLC method was developed .Chromatographic conditions included a Hypersil C18 (250 mm × 4 .6 mm ,5 μm) colunm with the mobile phase of 0 .25 g · L -1 sodium phosphate dibasic anhydrous (pH = 4 .5)-acetonitrile (35∶65) .The UV detection wavelength was set at 238 nm .Results The linearity was good in the range of 40-160 μg · mL -1(r=0 .999 7 ,n=7) .The recoveries were 99 .25%-100 .47% (n=9) and99 .26%-100 .56% (n=9) with RSD 1 .14%-1 .94%and 1 .03%-2 .36% .The peaks of simvastatin and its related substances were separated completely .The limit of determination was 0 .2 ng .Conclusion This simple and reliable method can be applied to quantify Simvastatin Capsules andits related sub-stances ,and can be used to control the quality of Simvastatin Capsules .【期刊名称】《西北药学杂志》【年(卷),期】2013(000)005【总页数】5页(P488-492)【关键词】辛伐他汀胶囊;有关物质;质量控制;反相高效液相色谱法【作者】刘放;吴小平【作者单位】浙江省医学科学院药物研究所，杭州 310013;浙江省医学科学院药物研究所，杭州 310013【正文语种】中文【中图分类】R927.2辛伐他汀(simvastatin)为美国默克公司的专利产品，1988年在瑞典首次上市，商品名为舒降之。

不同辅料对辛伐他汀片剂稳定性的影响

不同辅料对辛伐他汀片剂稳定性的影响【摘要】目的探究不同辅料对辛伐他汀片剂稳定性的影响。

方法将辛伐他汀和不同辅料混合制成片剂，放置于不同的条件/环境。

对片剂的成分、辅料含量进行测定，确定片剂的稳定性。

结果枸橼酸辅料，在高温下相关物质提升；硬脂酸和硬脂酸镁润滑剂辅料，在高温下，药物的含量降低，且山嵛酸甘油酯片剂达到较强的稳定性；抗氧化剂辅料，在高温、湿度下，相关物质的成分发生一定变化。

结论山嵛酸甘油酯，为辛伐他汀片剂辅料，稳定性较好且优于其他辅料。

【关键词】不同辅料；辛伐他汀片剂；稳定性；影响辛伐他汀，属于3-羟基-3-甲基溶二酰辅酶A，还原酶竞争性的抑制剂，属于新型的降脂类药物[1]。

这类药物，可将患者胆固醇合成实行阻断，现进行具体的报道。

1资料和方法1.1一般资料仪器的选择仪器选择高效液相色谱系统、TDP单冲压片机、HT-220A色谱柱恒温箱、菲罗门C1s色谱柱、101-2A电热鼓风干燥机、KQ-250超声波清洗设备、电子分析天平、光照试验箱。

1.2 材料的选择选择辛伐他汀MCC PH102、预胶化淀粉、枸橼酸、硬脂酸镁、硬脂酸、山嵛酸甘油酯、丁羟基茴香醚、乙腈、磷酸、硫酸水。

1.2方法1.2.1 物质含量测定方法结合RP-HPLC法，对辛伐他汀的成分、含量实行严格的测定。

①色谱条件的选择方法，色谱柱选择KromasilCls，乙腈为-25mmol/L磷酸二氢钠溶液显示为流动相。

流速设置为每分钟1.0ml，柱温控制为35C°，进样量为10uL，检测的波长显示为238nm。

②溶液的配置方法，取3ml的冰醋酸添加至900ml水肿。

然后，采取500mol/L氢氧化钠，充分将PH值调节为4.0。

加水稀释为1000ml溶液中，每次取200ml添加于800ml的乙腈中，充分摇匀后制成稀释液。

再取10.0的辛伐他汀于水稀释，实行10min超声制冷后添加水，稀释为100ml，摇匀后制成供试溶液，③相关物质的配置方法，取1.4/L的磷酸二氢钾溶液，将其PH值控制为4.0，以3：2的比例添加乙腈中，制成稀释液。

梯度洗脱高效液相色谱法测定辛伐他汀片的有关物质

学术研讨75捧度•先就高旋炎相色谱法■測定辛我丁片的|义物廣◊成都市食品药品检验研究院陈霞罗媛目的：建立辛伐他汀片中有关物质的检测方法。

方法：采用Vision ODS柱（250 m m X4.6 mm,5 p m),以乙腈一0.1%磷酸（40:60)为流动相A、0.1%磷酸A腈溶液为流动相B,梯度洗脱，流速为3.0 niLVniln,检测波长为238 nm。

结果：辛伐他汀与洛伐他汀及酸，碱，高温强制破坏产生的降解产物均分离度良好，洛伐他汀的进样董在10 ng~100n g范围内时，线性关系良好，回归方程y=3932.2x l l559，R*12=0.9999;高，中，低浓度平均回收率分别为96.853!、95.95*、95.22%;RSD=0.89%(n=9);定量限为250 ng。

结论：本方法准确度高，专属性强，重复性良好，高灵敏度，适用于辛伐他汀片中有关物质的检查。

辛伐他汀为3 -羟基-3 -甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剤ra，可阻断体内胆固醇的合成|2]，用于混合型高血脂症、髙胆固醇血症、冠状动脉粥样硬化性心脏病和脑中风的防治是一种高效的调血脂药。

辛伐他汀分子结构中含有不稳定基团4-轻基-2H■镇合■吡喃环，容易被氧化。

辛伐他汀在生产和K：存过程中也不稳定，可能发生水解、脱水和氧化等降解反应为了有效控制辛伐他汀片的质量，本文建立了测定辛伐他汀片中有关物质的梯度洗脱髙效液相色谱（HPLC) 法。

1仪器和试药⑴仪器Waters相色谱仪（2695-2498 ); Empower 色谱工作站；BP211D十万分之一电子天平；超纯水仪：Milli-Q(密理博）。

(2)试药与试剂。

辛伐他汀对照品（含置99,0%,批号：100601-201003)和洛伐他汀对照品（含量99.4%,批号：100600-201003)由中国药品生物制品检定所提供。

辛伐他汀片 (规格为每片20mg,批号为 110701, 110702, 110703)由 * * 厂提供。

辛伐他汀片剂的处方工艺改进及质量评价

２０１１年第２０卷第１６期制剂技术辛伐他汀片剂的处方工艺改进及质量评价高湘1，马友锋2，张选军1，李芳3，王卫锋3（1.西安利君制药有限责任公司新药研究院，陕西西安710077；2.陕西必康制药有限公司，陕西西安710075；3.陕西省中医药研究院，陕西西安710003）摘要：目的对辛伐他汀片的处方工艺进行改进熏以解决辛伐他汀极易氧化、制剂质量不稳定的问题。

方法采用聚丙烯酸树酯Ⅳ制备辛伐他汀微囊熏通过系列试验筛选辛伐他汀片的崩解剂等辅料，确定改进后的处方及制备工艺。

结果用聚丙烯酸树酯Ⅳ制备辛伐他汀微囊熏可解决辛伐他汀易氧化、质量不稳定的问题；以L-羟丙纤维素和羧甲基淀粉钠作为崩解剂，可使辛伐他汀微囊能快速溶出。

结论辛伐他汀片新处方合理，新工艺可行，符合片剂的质量要求。

关键词：辛伐他汀；片剂；处方工艺；质量评价中图分类号：R972+.6；TQ460.6文献标识码：A文章编号：1006-4931穴2011雪16-0047-02辛伐他汀（simvastatin）是一种新型强效的半合成调脂药物熏通过抑制内源性胆固醇的合成而降低低密度脂蛋白穴LDL雪和极低密度脂蛋白穴VLDL雪熏中等程度升高高密度脂蛋白穴HDLC雪熏降低甘油三酯熏从而降低胆固醇，对高胆固醇、冠心病等有明显的疗效熏是治疗高血脂的首选药物之一眼1演。

但由于辛伐他汀极易氧化降解，相关文献报道眼2演的辛伐他汀片处方采用加抗氧剂叔丁基-4-羟基苯甲醚来减缓其氧化，提高制剂稳定性。

但叔丁基-4-羟基苯甲醚暂无药用级别，只能使用试剂或食品添加剂。

笔者采用微囊化工艺，用药用级别的聚丙烯酸树酯Ⅳ将辛伐他汀制成微囊，在此基础上，加入低取代羟丙纤维素作为崩解剂，制成的片剂不仅稳定性好，而且溶出迅速。

现报道如下。

1仪器与试药DHG-9023A型电热恒温鼓风干燥箱（上海益恒实验仪器有限公司）；ZP-19型旋转式压片机穴上海第一制药机械厂雪；PYC-A型片剂硬度仪（上海黄海药检仪器厂）；FAB-2型脆碎度测定仪（天津大学无线电厂）；ZRS-8G型智能溶出度试验仪（天大天发科技有限公司）；UV-1601型分光光度仪（日本岛津）；TSP1000高效液相色谱仪。

辛伐他汀研究报告

辛伐他汀研究报告1. 引言辛伐他汀（Simvastatin）是一种广泛应用于临床的降脂药物，用于降低血液中的胆固醇水平。

它属于他汀类药物，在体内通过抑制羟甲戊二酰辅酶A还原酶（HMG-CoA还原酶）的活性来发挥作用。

辛伐他汀已经成为降低胆固醇水平的常见治疗选择，但其作用机制和临床应用仍然有待进一步研究和探索。

2. 作用机制辛伐他汀通过抑制HMG-CoA还原酶的活性来发挥降脂作用。

HMG-CoA还原酶是胆固醇合成途径中的关键酶，辛伐他汀的抑制作用会导致体内HMG-CoA水平的下降，从而减少胆固醇的合成。

此外，辛伐他汀还可以增加肝细胞上低密度脂蛋白受体（LDL受体）的表达，促进LDL的清除，进一步降低血液中的胆固醇水平。

3. 临床应用辛伐他汀广泛应用于降低血液中的胆固醇水平，并且已经被证明在治疗高胆固醇血症和冠心病方面具有良好的疗效。

临床研究表明，辛伐他汀可以显著降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平，同时提高高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平。

此外，辛伐他汀还可以减少心血管事件的发生率，包括心脏病发作、中风和冠心病等。

因此，辛伐他汀已经成为治疗高胆固醇血症和预防心血管疾病的一线药物。

4. 药物相互作用在辛伐他汀治疗期间，需要注意与其他药物的相互作用。

辛伐他汀通过对CYP3A4酶的抑制作用来发挥降脂作用，因此与某些药物的联合使用可能会干扰辛伐他汀的药代动力学。

例如，与菲布拉酮（Fibrates）类药物的联合使用会增加肌肉损伤的风险。

此外，与强CYP3A4抑制剂如酮康唑（Ketoconazole）和氨苄青霉素（Amoxicillin）的同时使用，可能会导致辛伐他汀的血浆浓度升高，增加患者出现肌肉损伤的风险。

5. 副作用和安全性评估辛伐他汀的主要副作用是肌肉损伤，包括肌肉痛、肌无力和肌纤维化等。

少数患者可能会出现横纹肌溶解，但发生率很低。

此外，辛伐他汀还可能引起肝功能异常，如转氨酶升高等。

因此，在给予辛伐他汀治疗之前，应该对患者进行全面的肌肉和肝功能评估，以评估其安全性。

辛伐他汀对肝纤维化大鼠Ⅳ-C、MMP-2及TIMP-2表达的影响

肝纤维化是各种致病因子引起的肝脏损害和炎症，病理特点为纤维结缔组织广泛增生和沉积，在纤
维化形成过程中组织结构改变和细胞外基质
产分析纯。１２方法．
１２Ｉ大鼠肝纤维化模型建立．．
取２４只大鼠制
（Ｃ的大量沉积。辛伐他汀是ＨＭ．ｏＥＭ）ＧＣＡ还原酶
少。结论辛伐他汀可以在一定程度上减轻肝纤维化程度，其机制可能是抑制ＴＭ－ＩＰ２表达、加ＭＭＰ２表达、增－促进 Ⅳ－Ｃ降解。
关键词：辛伐他汀；基质金属蛋白酶２金属蛋白酶组织抑制因子２肝纤维化；；
中图分类号：５５２Ｒ７．文献标志码：Ｂ文章编号：０２２６２１）７０３－２１０－Ｘ（００４－０９０６
（杭州默沙东制药有限公司）其他试剂为进口或国；
基金项目：江苏省高校自然科学研究计划资助项目（８Ｊ３００；０ＫＤ１０９）徐州医学院科研课题资助项目（７ｊ９。０Ｋ４）＋讯作者通
３８
检测：采用免疫组化染色法（ｏｅＶｓｎＭ二步ＰｗｒｉｏＴｉ法）Ａ。ＤＢ显色，木精复染，度乙醇脱水，苏梯中性
与寄生虫病学分会、病学分会联合修订《毒性肝病
肝炎防治方案》中慢性肝炎分期标准，进行纤维化
程度分级。② 肝组织 Ⅳ一、Ｐ２和ＴＭＰ２表达ＣＭＭ－Ｉ－
品）二抗Ｐ－０、Ｖ６０；Ｖ６１Ｐ－２试剂盒及ＤＢ剂盒００Ａ（京中杉金桥生物技术有限公司）辛伐他汀片北；

梯度洗脱高效液相色谱法测定辛伐他汀分散片的含量和有关物质

梯度洗脱高效液相色谱法测定辛伐他汀分散片的含量和有关物质付莉娜;郑金琪;郑国钢;陶巧凤【摘要】目的建立辛伐他汀分散片含量测定及有关物质的检查方法.方法采用Supelco C18柱(33 mm× 4.6 mm,3μm),以乙腈-0.1％磷酸(50∶50)为流动相A、0.1％磷酸乙腈溶液为流动相B,梯度洗脱,流速为3.0 mL/min,检测波长为238 nm.结果辛伐他汀与辛伐他汀酸、洛伐他汀及强制破坏产生的降解产物均分离良好,辛伐他汀质量浓度在20.02～ 180.2 μg/mL范围内与峰面积呈良好的线性关系,回归方程A=12 493 C+2 199,r=0.999 9(n =7);日内精密度RSD为0.59％(n=6);日间精密度RSD为0.69％(n=6);平均回收率为99.9％,RSD =0.51％ (n =9);供试品溶液在6h内基本稳定;检测限为17.26 ng/mL.结论该方法专属性强、灵敏度高,可用于辛伐他汀分散片的含量测定和有关物质检查.【期刊名称】《中国药业》【年(卷),期】2013(022)018【总页数】3页(P52-54)【关键词】辛伐他汀分散片;含量测定;有关物质;高效液相色谱法【作者】付莉娜;郑金琪;郑国钢;陶巧凤【作者单位】浙江工业大学药学院,浙江杭州 310014;浙江省食品药品检验研究院,浙江杭州 310004;浙江省食品药品检验研究院,浙江杭州 310004;浙江工业大学药学院,浙江杭州 310014;浙江省食品药品检验研究院,浙江杭州 310004【正文语种】中文【中图分类】R927.1;R972+.6辛伐他汀为羟甲基戊二酰辅酶A(HMG－CoA)还原酶抑制剂[1]，可阻断胆固醇的生物合成[2]，对高胆固醇血症、混合型高脂血症、冠状动脉粥样硬化性心脏病和脑中风的防治等有明显的疗效[3－4]，是一种高效的调血脂药。

辛伐他汀分散片可在水中迅速崩解成均匀的混悬液，具有服用方便、吸收快、生物利用度高等特性[5]。

他汀类药物不良反应的研究进展

他汀类药物不良反应的研究进展陈清杰【摘要】Statins has accumulated a large number of consistent clinical research evidence in the prevention of atherosclerosis and improving the prognosis. Most statins were well tolerated overall, but the understanding of the adverse effects of statins has also gone through a gradual process of change. The concerns and controversy about statin muscle toxicity, liver damage, nervous system adverse reactions, new tumors and diabetes has not stopped in recent years. Therefore the adverse effects of statins and its related factors in progress is reviewed in this article.%他汀类药物在预防动脉粥样硬化、改善预后方面已积累了大量一致的临床研究证据.总体上大多数他汀的耐受性良好,但对他汀不良反应的认识也经历了一个逐渐变化的过程.近年来对他汀类药物肌肉毒性、肝脏损害、神经系统不良反应、新发肿瘤和糖尿病等的担忧和争论始终没有停止.因此现就他汀类药物不良反应及其相关因素研究进展做一综述.【期刊名称】《心血管病学进展》【年(卷),期】2013(034)002【总页数】5页(P279-283)【关键词】他汀类药物;不良反应;综述【作者】陈清杰【作者单位】新疆医科大学第一附属医院心脏中心冠心病科,新疆,鸟鲁木齐,830054【正文语种】中文【中图分类】R972+.61 肌肉不良反应他汀类药物，或3-羟基-甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，是广泛使用的药物，很大程度由于其降低血浆低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)浓度在降低动脉粥样硬化心血管病(CVD)事件中有效。

国产辛伐他汀胶囊的溶出度质量评价

－１溶出行为，溶出方法采用篮法，转速为１００ｒ ·ｍｉｎ。采用ｆ２相似因子法，考察国内９家企业的辛伐他汀胶囊与参比制剂溶
出度的差异。结果：国内９家企业的辛伐他汀胶囊与参比制剂比较，其ｆ２因子基本上均小于５０，溶出度与参比制剂不相似。结论：国内不同生产企业的辛伐他汀胶囊与参比制剂的溶出度有显著差异，仿制药品的质量有待提高。关键词辛伐他汀胶囊；溶出度；相似因子中图分类号：Ｒ９１７文献标识码：Ａ文章编号：１００８０４９Ｘ（２０１２）０４０４９００４
国产辛伐他汀胶囊的溶出度质量评价
李婕１张红１庄晓庆２黄海伟１（１．５０；２．江苏省南通药品检验所）
摘要目的：通过考察国内不同药品生产企业辛伐他汀胶囊的溶出情况评价药品质量。方法：参照日本在“ 药品品质再评价” 拟定流程中对溶出度试验条件的规定，分别考察不同厂家辛伐他汀胶囊在含０．５％十二烷基硫酸钠（ＳＤＳ）的蒸馏水、含０．５％ＳＤＳ的ｐＨ１．２溶液、含０．５％ＳＤＳ的ｐＨ４．０醋酸盐缓冲液、含０．５％ＳＤＳ的ｐＨ７．０磷酸盐缓冲液四种溶出介质中的体外
４］（含０．５％ＳＤＳ）。盐缓冲液［
２．３．２溶出度测定方法及结果分别取“ ２．３．１ ”
［４］项下的溶出介质９００ｍｌ，采用《中国药典》方法，－１００ｒ ·ｍｉｎ，分别在５，１０，１５，３０，４５，６０转速为１
－１－１的０．０５ｍｏｌ ·Ｌ醋酸０．０５ｍｏｌ ·Ｌ醋酸钠（１６．４

辛伐他汀片处方工艺探究

辛伐他汀片处方工艺探究摘要：目的：以不同处方及工艺考察辛伐他汀片的稳定性。

方法：根据原辅料相容性试验结果，采用正交设计实验，以休止角、溶出度及有关物质综合评分筛选出最合理处方及制备工艺。

结果：本法可解决辛伐他汀易氧化及质量不稳定的问题，结论：辛伐他汀片处方合理，工艺可行，符合片剂的质量要求。

关键词：辛伐他汀片工艺优化技术改进辛伐他汀是羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，能阻断胆固醇的合成，对高胆固醇、冠心病等有明显的疗效，是治疗高血脂的首选药物之一[1]。

辛伐他汀极易发生降解[2]，为更好的优化处方工艺，结合辛伐他汀的降解途径，根据原辅料相容性试验、正交试验选出对稳定性有利的辅料并确定辅料的最佳用量[3]；最终确定能够防止辛伐他汀降解的处方及工艺。

一、仪器与药品1.仪器ZP-7旋转压片机，CJY-2B片剂脆碎硬度测定仪，DHG-90300A电热恒温鼓风干燥箱，KJZ-10快速搅拌制粒机，BGB-3C小型高效包衣机，SYW-250B型药品稳定性试验箱，ZB-1C型智能崩解仪，RCZ-8A型智能药物溶出仪，岛津SPD-20A高效液相色谱仪。

2.药品辛伐他汀（浙江京新药业股份有限公司），乳糖（上海华茂乳制品有限公司），茴香醚（上海冠生园益民食品有限公司），聚维酮K30（博爱新开源制药有限公司），微晶纤维素、硬脂酸镁、胃溶型薄膜包衣发（淮南山河药用辅料有限公司），柠檬酸（湖南尔康制药股份有限公司），VC（东北制药集团股份有限公司），微粉硅胶（武汉远程科技发展有限公司），L-HPC（湖州展望药业有限公司）。

二、降解途径分析经文献研究发现辛伐他汀主要是通过水解和氧化两种途径发生降解：在高湿条件下内酯还开环生成其活性代谢物辛伐他汀羟基酸；在高温条件下分子内部二烯键发生缓慢的氧化共聚反应生成二聚物或多聚物。

要保证辛伐他汀的稳定性就要从这两方面着手，首先要抑制水解反应的发生，需控制片剂本身的PH值在合适的范围内，辛伐他汀的水解反应速率收PH 至的影响较大，在酸性条件下（PH<3时），辛伐他汀较稳定。

他汀类药物的作用与研究进展

抑制胆固醇合成
他汀类药物通过抑制胆固醇合成过程中的关键酶，从而减少胆固醇的合成。
他汀类药物对炎症的抑制作用
抗炎作用
他汀类药物可以抑制炎症反应，减轻炎症对身体的损害。
抑制炎症介质
他汀类药物可以抑制炎症介质的生产和释放，从而减轻炎症反应。
他汀类药物对血管内皮功能的影响
改善内皮功能
他汀类药物可以改善血管内皮功能，提高内皮细胞的抗动脉粥样硬化能力。
二级预防
他汀类药物在二级预防中的作用也已经得到证实。在一项涉及近2万例患者的荟萃分析中，他汀类药物使既往心肌梗死患者的总死亡率降低了27%。
他汀类药物在其他疾病治疗中的应用前景
代谢综合征
他汀类药物可以改善血脂异常和胰岛素抵抗等代谢综合征的主要成分，有望用于治疗代谢综合征。
脑卒中
他汀类药物可能通过稳定斑块、抗炎、抗氧化应激等机制降低脑卒中的风险。
2023
他汀类药物的作用与研究进展
目录
• 他汀类药物概述 • 他汀类药物的作用机制 • 他汀类药物的研究进展 • 他汀类药物的未来展望 • 结论
01
他汀类药物概述
他汀类药物的定义与分类
他汀类药物是一类降血脂药物，主要通过抑制胆固醇合成酶的活性来发挥作用。
他汀类药物分为天然化合物（如洛伐他汀、普伐他汀和辛伐他汀）和完全人工合成的化合物（如阿托伐他汀和瑞舒伐他汀）。
他汀类药物与其他药物的相互作用
他汀类药物与某些药物（如环孢素、华法林等）合用时，可能发生药物相互作用，影响药效。因此，需要研究如何避免或减少这些相互作用。
他汀类药物在预防心脑血管疾病中的作用
一级预防
他汀类药物在一级预防中的地位已经得到证实。在一项大型随机对照试验中，他汀类药物使没有冠心病但具有多重危险因素的人群的心血管事件发生率降低了21%。

一致性评价之-辛伐他汀片原研4条溶出曲线与新修订质量标准

【辛伐他汀】结构式：日文名：シンバスタチン英文名：Simvastatin解离常数：中性化合物、不带有解离基团。

在各溶出介质中的溶解度(37℃)：水：0.00012mg/mlpH6.8（含0.05％吐温-80）:0.023mg/mlpH6.8（含0.1％吐温-80）:0.046mg/mlpH6.8（含0.2％吐温-80）:0.092mg/mlpH6.8（含0.3％吐温-80）:0.14mg/ml在各溶出介质中的稳定性：水：未测定。

在各pH值溶出介质中：在pH1.2溶出介质中、迅速降解。

光：未测定。

备注：在pH1.2溶出介质中迅速降解是因辛伐他汀内酯环断裂所致。

《四条标准溶出曲线》溶出度试验条件：桨板法/50转、溶出介质中添加0.3％(w/v)吐温-80。

>< 5mg规格片剂< 10mg规格片剂>< 20mg规格片剂>《质量标准》取本品，照溶出度测定法（桨板法），以0.3％吐温-80水溶液900ml为溶剂，转速为每分钟50转，依法操作，经30分钟（5mg规格）或45分钟（10mg和20mg规格）时，取溶液适量滤过，弃去至少5ml初滤液，精密量取续滤液适量，加水稀释制成每1ml中含5.6μg的溶液，作为供试品溶液。

另精密称取预经60℃减压（0.67kPa以下）干燥3小时的辛伐他汀对照品22mg，臵100ml量瓶中，加乙腈溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml，臵200ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。

精密量取上述两种溶液各20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图；按外标法以峰面积计算每片的溶出量，限度均为标示量的70％，应符合规定。

色谱条件与系统适用性试验以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以甲醇-0.02mol/L 磷酸二氢钾溶液(4:1)为流动相，检测波长为238nm，设定柱温为50℃，调整流速使辛伐他汀峰保留时间约为4分钟，理论板数按辛伐他汀峰计算应不低于3000，拖尾因子应不大于2.0。

辛伐他汀片有关物质两种测定方法的比较

辛伐他汀片有关物质两种测定方法的比较作者：关成山来源：《科学与财富》2017年第23期摘要：目的：对现行的两种辛伐他汀片的检测方式进行比较，一种是YBH31532005的标准，另一种是2010版《中国药典》中的标准。

方法：对于两种方式分别进行研究，然后对分析结果进行对比。

结果：通过相关方式对其进行研究发现，YBH31532005标准检测方式仅可以检查出较小的有关物质，而2010版的《中国药典》具有着较好的检测结果。

结论：运用2010版的《中国药典》中的标准来进行测定，可以得到更好的测定结果。

关键词：辛伐他汀；有关物质；高效液相色谱法辛伐他汀是一种还原酶抑制剂，并且为处方药的一种。

辛伐他汀片对于冠心病和高血脂等病症都有良好的疗效。

辛伐他汀片可以用来降低胆固醇含量。

这种药物经过口服之后到达肝脏，大多数向活性代谢物进行转化，最终成为辛伐他汀酸。

除了减少胆固醇含量之外，也可以降低甘油三酯的含量，并且提高高密度脂蛋白的含量。

在林场治疗中，辛伐他汀片经常用来治疗家族史高血脂症和肾病综合征的高血脂病症。

当前对于其成分的测定，主要有两种方式，一种是"YBH31532005"中的测定方式，另一种是2010《中国药典》中的检测方式。

本文针对两种方式进行分析和比较，确定出其中更为合理的一种方式。

1 仪器与试药DIONEX（美国戴安）液相色谱仪，UVD170U紫外检测器，Chromeleon6.60色谱工作站。

辛伐他汀（批号：101110160，河南天方药业股份有限公司）、辛伐他汀对照品（批号：100601-201003中国药品生物制品检定所）。

2 关于两种检测方式的对比2.1 YBH31532005标准中有关物质测定的方式（1）色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-0.025mol/L 磷酸二氢钠溶液（pH4.5）（65：35）为流动相；检测波长238nm；辛伐他汀与洛伐他汀两峰之间的分离度应大于3，理论板数按辛伐他汀峰计算应不低于2000。

辛伐他汀与伊曲康唑合用致横纹肌溶解一例

道助产率、剖宫产率，产后出血量少，提高阴道顺产率。同
时可缩短产程。而且对新生儿Ａｐｇａｒ评分无影响。因此，
Ｅ２］李俊，张丽岩，夏春玲，等．ＧＴ一４Ａ分娩镇痛工作站联合产时健康教育的临床效果观察．山西医药杂志，２０１２，４１（３）：２６４ — ２６５．
作者简介：李俊，女，１９７６年４月生，主治医师，中国医科大
学附属盛京医院，１１０００４
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病例报告・
辛伐他汀与伊曲康唑合用致横纹肌溶解一例
河北省南皮县人民医院（０６１５ＯＯ）魏患者男，６５岁，于２００３年确诊为冠心病，并行冠状动脉伟房国强邢文华
分娩镇痛模式。参考来自献［１３ＡｌｅｘａｎｄｅｒＪＭ．Ｔｈｅｃｏｕｒｓｅｏｆｌａｂｏｒｗｉｔｈａｎｄｗｉｔｈｏｕｔｅｐｉｄｕｒａｌ
ａｎａｌｇｅｓｉａ．ＡｍＪＯｂｓｔｅｔ．Ｇｙｎｅｃｏｌ，１９９８，１７８（３）：５１６．
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３３５・
从而使剖宫产率有所上升。因此在使用ＧＴ一４Ａ分娩镇痛
工作站时，我们同时进行系统的产时健康教育。结果显示ＧＴ一４Ａ分娩镇痛工作站同产时健康教育联合后可降低阴

辛伐他汀减轻UUO大鼠肾纤维化及可能机制的研究

辛伐他汀减轻UUO大鼠肾纤维化及可能机制的研究石春花;马飞【摘要】目的本研究旨在探讨辛伐他汀改善输尿管梗阻(UUO)大鼠肾组织纤维化以及可能的机制.方法 30只SD大鼠,随机分为假手术对照组(Sham组)、模型组(UUO组)和辛伐他汀治疗组(Sim组),治疗组术前3d予20 mg·kg-1·d-1辛伐他汀生理盐水混悬液3 mL灌胃治疗,对照组及模型组予等体积生理盐水灌胃.成模后7d 处死各组大鼠.行HE、Masson、PAS染色方法光镜下观察大鼠肾脏病理改变;免疫组化观察Wnt4和β-catenin蛋白在肾组织的表达;Western blotting检测各组大鼠肾皮质β-catenin、Wnt4、GSK-3β、p-GSK-3β、CollagenⅠ、α-SMA和E-cadherin蛋白在各组大鼠肾组织的相对表达量.结果与Sham组相比,UUO组大鼠肾组织纤维化病变明显,肾组织β-catenin、Wnt4、α-SMA、p-GSK-3β、CollagenⅠ蛋白的表达明显增多(P＜0.05),E-cadherin蛋白表达减少(P＜0.01),与UUO组相比,Sim组肾组织α-SMA、Collagen Ⅰ、Wnt4、β-catenin和p-GSK-3β蛋白表达减少(P＜0.05),E-cadherin蛋白表达多(P＜0.05).结论辛伐他汀能改善肾脏纤维化病变,可能与其抑制Wnt4/β-catenin信号通路的激活和传导有关.【期刊名称】《临床肾脏病杂志》【年(卷),期】2018(018)011【总页数】5页(P705-709)【关键词】肾纤维化;单侧输尿管结扎;Wnt4;辛伐他汀;β-catenin【作者】石春花;马飞【作者单位】442000十堰,湖北医药学院附属人民医院肾内科;442000十堰,湖北医药学院附属人民医院耳鼻喉科【正文语种】中文慢性肾衰竭(CRF)是人类致死的严重疾病[1]，输尿管梗阻是慢性肾衰竭的常见病因之一。

缓释辛伐他汀明胶软膏促进牙槽骨再生的研究

缓释辛伐他汀明胶软膏促进牙槽骨再生的研究牙槽骨丧失影响颌骨的稳定、功能、容貌及身心健康,严重危害病人的生活质量。

他汀类药物能够诱导骨形成蛋白的表达而促进成骨,直接、大量应用辛伐他汀虽可促进牙槽骨再生,却会导致毒、副作用,浪费药物,造成生物利用度过低。

本研究拟选择可生物降解性聚合物PLGA、明胶作为载体制备载辛伐他汀缓释制剂,促进牙槽骨再生修复,减少用药次数、降低用药总量、降低乃至消除辛伐他汀的毒、副作用,提高生物利用度。

本研究首先制备了载辛伐他汀缓释微球体系(已获国家发明专利,专利号:ZL200810050306.2)。

表征显示,微球为圆形、表面光滑、粒径及药物释放速率可通过制备环节来调控、在PBS中可缓释辛伐他汀。

分别以辛伐他汀和载辛伐他汀微球为主要功能成分制备可注射性缓释辛伐他汀明胶软膏,体外质量检测,性能稳定,可缓释辛伐他汀;动物体内研究证实,两类缓释软膏均可促进牙槽骨再生修复。

本研究的创新点在于首次制备了PLGA载辛伐他汀缓释微球体系,并获国家发明专利;分别将载辛伐他汀微球和辛伐他汀药物与药用辅料复合制备可注射性缓释辛伐他汀软膏;体内、外的系列表征证实两类缓释软膏均具有生物相容性,可促进牙槽骨再生修复;本研究为难溶性药物的剂型选择及应用提供了新的可行性方案。

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摘要目的探寻辛伐他汀在苛刻条件下的稳定性，并验证辛伐他汀的检验方法的可行性。

方法采用HPLC法对苛刻条件处理后辛伐他汀的含量与有关物质进行测定，并与原样进行对比分析。

结果含量项下连续进样5针标准峰面积的RSD为0.40%<1.0%，USP分离度洛伐他汀与辛伐他汀的分离度为5.7>3.0，EP分离度有关物质A与辛伐他汀分离度为5.9>4.0 结论上述HPLC法系统适应性良好。

辛伐他汀微粉前样品在氧化、酸解、碱解、高温、光照条件下不稳定。

在避光、高湿条件下，相对稳定。

关键字辛伐他汀，高效液相色谱，有关物质，降解目录一、仪器与试剂 (5)二、方法 (5)2.1溶液配制 (5)2.2高效液相色谱方法的建立 (5)2.3湿计含量和干计含量 (6)2.4杂质限度 (6)2.5系统适应性 (7)2.6 含量和有关物质 (7)三.结果 (9)3.1 系统适应性 (9)3.2 辛伐他汀降解实验结果 (9)四、结论 (11)五、附图 HPLC色谱图 (13)参考文献 (20)前言辛伐他汀(simvastatin)其药理作用是作为竞争性抑制剂抑制肝脏细胞内羟甲戊二酰辅酶A 还原酶(HMG-CoA reductase)活力, 限制HMG-CoA 向甲基二羟戊酸的转化, 从而减少内源总胆固醇的生物合成总量。

与相同剂量的洛伐他汀(lovastatin)、普伐他汀(pravastatin) 和氟伐他汀(fluvastatin) 等其他HMG-CoA 还原酶抑制剂相比, 辛伐他汀可以更有效地降低血清中的总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-cholesterol)。

辛伐他汀经口服后对肝脏有高度的选择性，其在肝脏中的浓度明显高于其他非靶性组织，辛伐他汀的大部分经肝组织吸收，主要作用在肝脏发挥，随后从胆汁中排泄。

只有低于5%口服剂量的辛伐他汀活性结构在外围中发现，而其中95%可与血浆蛋白结合。

本课题按辛伐他汀HPLC含量及有关物质降解实验方案，用辛伐他汀含量和有关物质检测方法来检测降解后的辛伐他汀（微粉前和微粉后），判断此HPLC方法是否适用于降解杂质的检测，是否具有稳定指示性，同时研究辛伐他汀（微粉前和微粉后）在酸，碱，光照，氧化，高湿，高温等条件下的稳定性，探索辛伐他汀（微粉前和微粉后）在这些条件下可能的降解趋势。

正文一.仪器与试剂名称级别批号/含量（若适用）来源磷酸分析级20121212 国药集团化学试剂有限公司磷酸二氢钾分析级20121024 国药集团化学试剂有限公司乙腈色谱级I669430303 MERCK双氧水分析级20121120 国药集团化学试剂有限公司0.1mol/LHCL 分级级20130524 本实验室配制0.1mol/LNaOH 分级级20130607 本实验室配制水纯化水每日新鲜本厂制备洛伐他汀标准品1101-1/98.9% 本厂标定辛伐他汀标准品1301/99.0%(USP)1301/99.2%(EP)本厂标定样品B2121148（微粉前）B2121148-M1（微粉后）本厂生产电子分析天平METTLER XP205 已校正METTLER XP6 已校正光照仪ATLAS SUNTEST XLS+ 已校正高效液相色谱仪Agilent 1260 已校正pH计METTLER S20 已校正色谱柱信息Supelco C18 ,4.6×33mm ,3µm PN：58977 实验室ID：D0148二.方法2.1溶液配制稀释剂： 0.01mol/L磷酸二氢钾（用磷酸调pH至4.0）-乙腈 = 40：60。

系统适应性溶液：取一定量的辛伐他汀和洛伐他汀对照品，加稀释剂配制成辛伐他汀浓度为1.5mg/ml、洛伐他汀浓度为0.015mg/ml的溶液。

标准溶液：精密称取辛伐他汀对照品75mg 至50ml容量瓶，用稀释剂溶解并稀释至刻度。

样品溶液：精密称取辛伐他汀样品75mg 至50ml容量瓶，用稀释剂溶解并稀释至刻度。

2.2高效液相色谱方法的建立2.2.1 检测波长的确定准确吸取25ug/ml样品溶液1ml，置于高效液相色谱进样瓶中．通过二极管阵列检测器(DAD)检测，在190nm～360nm区间进行DAD全波段扫描。

通过DAD扫描结果显示样品在238nm附近具有最大吸收，综合考虑确定238nm为高效液相色谱仪检测波长。

2.2.2 流动相的选择通过对流动相的筛选和优化，选择乙腈和稀磷酸作为流动相（1）乙腈和稀磷酸稀磷酸：精密量取1.0ml磷酸，加水稀释至1000ml。

2.2.3 色谱柱的选择C18柱是比较常用的色谱柱，它的优点是固定相稳定，可使用多种溶剂。

一般的C18柱PH值范围都在2-8，流动相的PH值范围广，另外从经济实用性及样品的分离效果方面C18柱较为可取，因此我们选用了C18柱。

2.2.4色谱系统色谱柱：Supelco 33 mm 4.6mm 3µm C18稀磷酸：精密量取1.0ml磷酸，加水稀释至1000ml。

流动相A：乙腈：稀磷酸= 50：50流动相B：精密量取1.0ml磷酸，加乙腈稀释至1000ml（0.1%磷酸V/V）。

时间(min) 流动相A（%V/V）流动相B（%V/V）0 100 04.5 100 04.6 95 58.0 25 7511.5 25 7511.6 100 013 100 0检测波长：238nm流速：3.0ml/min进样量：5µl2.3 湿计含量和干计含量进样系统适应性溶液，记录谱图：洛伐他汀相对保留时间约0.6，辛伐他汀相对保留时间为1.0，两者之间分离度应不得少于3.0，标准溶液重复进样5次的相对标准偏差应不得大于1.0%。

按下式计算辛伐他汀中C25H38O5的湿计含量：湿计含量%= ru×Cs×PrsCu式中：Cu ，Cs分别是样品溶液与标准溶液中的配制浓度（mg/ml）rs是标准溶液所对应的主峰响应值ru为样品溶液所对应的主峰响应值 P为对照品的含量，%干计含量计算公式：干计含量%=湿计含量% 1-干燥失重2.4杂质限度进样5µl样品溶液，记录色谱图，测量所有峰响应，按以下公式计算杂质含量：100(ri /rs)ri /rs分别为样品溶液所获色谱图中单个杂质和所有峰面积之和。

归一化计算：洛伐他汀和表洛伐他汀（杂质E+F）（注意—如果洛伐他汀和表洛伐他汀都存在，该方法不能完全分离，这两个杂质峰的RRT约为0.6，可以合并积分计算）；辛伐（羟基）酸（杂质A）、亚甲基辛伐（杂质G）、辛伐乙基酯（杂质B）、脱水辛伐（杂质C）、辛伐二聚物（杂质D）、其它单个未知杂质、总杂质(除杂质E+F)。

杂质限度为0.03%，如果单个杂质的平均计算值少于该限度，则在报告中标明（<0.03%）。

相对保留时间：杂质A约0.45 ~ 0.5；洛伐他汀（杂质E）和表洛伐他汀（杂质F）约0.60，杂质G约0.80，杂质B 2.2 ~ 2.3，杂质C约2.3 ~ 2.4，杂质D约3.4 ~ 3.8。

2.5系统适应性USP分离度溶液：称取1.53mg洛伐他汀，150.12mg辛伐他汀至100ml容量瓶中，用稀释剂溶解稀释至刻度。

EP分离度溶液：称取1.07mg洛伐他汀，1.16mg辛伐他汀至50ml容量瓶中，用稀释剂溶解稀释至刻度。

鉴别溶液：称取EP鉴别0.98mg加入1.0ml稀释剂溶解。

标准溶液：精密称取辛伐他汀对照品75.75mg 至50ml容量瓶，用稀释剂溶解并稀释至刻度。

按照SOP描述中的方法，当色谱系统平衡后，进样空白、EP分离度溶液、USP 分离度溶液、5针标准溶液，记录峰响应值，结果见表12.6 含量和有关物质2.6.1 原样测定准确称取辛伐他汀样品微粉前B2121148：75.00mg、74.39mg，微粉后B2121148-M1：75.12mg、75.01mg分别置于50ml容量瓶中，用稀释剂溶解定容至刻度。

同时评价干燥失重。