药物设计1

药物设计学
贵州大学生命科学学院 林 冰
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第一章 导 论
第一节 药物发现历史 药物发现”过程 第二节 “药物发现 过程 药物发现 第三节 药物设计 第四节 创新药物的类型和特点
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第一节 药物发现历史
药物：用于预防、治疗、诊断人的疾病， 药物：用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调 节生理功能并规定有适应症、用法和用量的物质。 节生理功能并规定有适应症、用法和用量的物质。 药物的范围：中药材、中药饮片、中成药、 药物的范围：中药材、中药饮片、中成药、化学原料 药及其制剂、 抗生素、 生化药品、 放射性药品、 药及其制剂 、 抗生素 、 生化药品 、 放射性药品 、 血 疫苗、血液制品和诊断药品等。 清、疫苗、血液制品和诊断药品等。
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第一节 药物发现历史
药物发现 基本方式
意外发现 被动方式） （被动方式）
药物筛选 主动方式） （主动方式）
Drug Discovery
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第一节 药物发现历史
从天然产品中发现药物—— 神农尝百草
药物 的意外 发现
实践中发现新适应症—— Viagra 非常规过程发现药物—— 青霉素
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第一节 药物发现历史
随机筛选
药物 筛选
经验式筛选 合理药物设计 高通量筛选
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药物发现”过程 第二节 “药物发现 过程 药物发现
一、“药物发现”（drug discovery）的定义
广义定义： 1. 广义定义： 指新药研究和开发（ 指新药研究和开发（research and development R & D）的过程，包括： ）的过程，包括： 某种疾病和治疗靶点确定的基础研究和可行性分析； 某种疾病和治疗靶点确定的基础研究和可行性分析； 先导物体内外检测的生物模型和方法学的建立； 先导物体内外检测的生物模型和方法学的建立； 药理、药代和安全性研究； 药理、药代和安全性研究； 制剂学； 制剂学； 专利申请以及人体I期 专利申请以及人体 期、II期、III期临床研究和上市 期 期临床研究和上市 销售。 销售。 7

药物发现”过程 第二节 “药物发现 过程 药物发现
狭义定义： 2. 狭义定义： 指基础研究和可行性分析涉及的先导化合物发现过 程。 药物的开发是一项耗资巨大且效率低下的系统 工程。 工程 。 2002年 ， 欧美各国每种新药研发的平均费 年 用为8亿美元 研发周期为9~12年，这个数字还在 亿美元， 用为 亿美元，研发周期为 年 逐年增长。 逐年增长。目前医药行业每年用于新药研发的资金 占到了销售额的20％，超过了机械、 ％，超过了机械 占到了销售额的 ％，超过了机械、电器等任何成 熟行业。 熟行业。
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药物发现”过程 第二节 “药物发现 过程 药物发现
二、阶段
从动、 从动、植物 体内分离、 体内分离、 纯制活性产 物直接药用 发现
合成药物
新理论、 新理论、新 技术、 技术、多学 科的综合性 研究 设计
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发展
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药物发现”过程 第二节 “药物发现 过程 药物发现
粗放 盲目 经验性实 验
精细 自觉 科学理论 设计
药物研究与开发的变化
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药物发现

（药物研究和开发

药物研究和开发）

）药物研究

基础研究

可行性分析项目研究非临床开发临床研究

药物开发

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1. 基础研究基础研究（（又称探索研究又称探索研究））

是运用先进技术对生命科学有关物质的相互作用及以结构特征为枢纽的体系之间的研究及以结构特征为枢纽的体系之间的研究，，主要在于发现疾病治疗的多种靶点或作用机制以及相关的新化学实体（New Chemical Entity, NCE ）。

是药物发现阶段中最重要和最有意义的是药物发现阶段中最重要和最有意义的，，也是最富有挑战性和最有风险性的一步富有挑战性和最有风险性的一步。。

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药物的靶标

其它

糖类

受体

核酸

离子通道

酶

20世纪的研究重点

21世纪的研究重点

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20世纪研究的主攻目标在细胞边缘，以2000年为例，各种药物占当年全世界在销药物的比重为各种药物占当年全世界在销药物的比重为：：

作用于离子通道9.1％受体拮抗剂10.7％转动蛋白抑制剂16.0％酶抑制剂32.4％其它31.8％

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21世纪研究的主攻目标在细胞内：

蛋白质A 蛋

白

质

B

的

细胞内 的

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2. 可行性分析可行性分析（（feasibility ）

确定靶点后确定靶点后，，需要对其创药价值进行评价需要对其创药价值进行评价，，即评价其困难度及影响因素等其困难度及影响因素等。。

需要评价的因素有：

靶点的结构信息掌握的多少靶点的结构信息掌握的多少；；

靶点存在的部位靶点存在的部位；；

相关联疾病是急性还是慢性相关联疾病是急性还是慢性；；靶点与疾病的关联程度靶点与疾病的关联程度；；

开发激动剂还是拮抗剂开发激动剂还是拮抗剂；；

是否具有可预测临床药效的动物模型

是否具有可预测临床药效的动物模型。。目前常用的方法是建立一套生物体内目前常用的方法是建立一套生物体内、、体外

监测生物学模型及方法监测生物学模型及方法，，并对NCE 进行结构改造和构效关系

和构效关系（（structure and activity relation -ship, SAR ）研究研究，，以期获得治疗某些疾病的先

导化合物（lead compound ）。