第20章 肿瘤免疫

诱导肿瘤细胞自身生长停滞或凋亡 激发机体产生肿瘤特异性免疫力 肿瘤免疫治疗的关键是克服宿主对 肿瘤细胞的免疫忽视状态。
肿瘤免疫治疗的目的及适应症： ⑴ 目的：通过激发和增强机体的免疫功能，控制和 杀灭肿瘤细胞
⑵ 适应症：
① 只能清除少量的残存、播散肿瘤细胞
② 对晚期实体肿瘤疗效有限
③ 作为常规治疗的辅助疗法
致癌病毒 表达的肿 瘤抗原 （人乳头 瘤病毒 E6、E7)
胚胎抗原 或分化抗 原的异常 表达 （AFP、 CEA）
二、肿瘤抗原的分类和特征 发现和鉴定肿瘤抗原有两种途径： 经典的免疫排斥实验； 免疫学和分子生物学相结合的方法;
（一）根据肿瘤抗原特异性的分类 1．肿瘤特异性抗原（tumor specific antigen, TSA）：
一、肿瘤抗原产生的分子机理
细胞癌变 过程中合 成了新的 蛋白质分 子（Her2/neu）
由于基因 突变或重 排等使正 常蛋白质 分子的结 构发生改 变(p53、 Ras蛋白)
由于糖基 化等原因 导致异常 的细胞蛋 白及其产 物（神经 节苷脂 GM2和GD2）
正常情况 下处于隐 蔽状态的 抗原表位 暴露出来。 （MAGE）
肿瘤免疫学（tumor immunology）是研究肿瘤抗原的种类 和性质、机体对肿瘤的免疫监视和免疫应答 以及肿瘤的免疫逃逸的方式和机制、肿瘤的 免疫诊断和免疫防治的科学。
பைடு நூலகம்
第一节
肿瘤抗原
肿瘤抗原是指细胞癌变过程中出现的新抗 原（neoantigen）、肿瘤细胞异常或过度表达的抗原 物质的总称。
DC疫苗、质粒DNA疫苗
A：转入HLA基因 A
B：转入肿瘤抗原基因
B
C
D
C：转入B7基因
D：转入IL-2基因

通过清除抑制性细胞如Treg或者阻断免疫抑 制性途径如应用抗CTLA-4抗体, 以增强瘤苗 诱导抗肿瘤免疫应答的效果。
（二）肿瘤的被动免疫治疗：是给机体输注外源性
的免疫效应物质包括抗体、细胞因子、免疫效应
机体免疫系统能产生抗肿瘤免疫应答，但是，许多肿
瘤仍能在机体内进行性生长，甚至导致宿主死亡, 表
明肿瘤细胞能够逃避宿主免疫系统的攻击，或是通过 某种机制使机体不能产生有效的抗肿瘤免疫应答。
肿瘤细胞逃避免疫监视的能力
1．肿瘤细胞的抗原缺失和抗原调变

抗原缺失：肿瘤细胞表达的抗原与正常蛋白差别
很小，或抗原性弱，无法诱发机体产生足够强度
乳腺癌----HER-2/neu
胚胎抗原可分为两种

分泌性抗原：由肿瘤细胞产生和释放，如肝 癌细胞产生的甲胎蛋白（alpha-fetoprotein, AFP）。
膜抗原：高表达后疏松地结合在细胞膜表面， 容易脱落，如结肠癌细胞表达的癌胚抗原
（carcinoembryonic antigen, CEA）。
EBV 人类T淋巴细胞病毒
子宫颈癌(E6 E7) 肝癌
B细胞淋巴瘤，鼻咽癌 (EBNA -1) 急性T细胞白血病
3．自发性肿瘤的抗原

自发性肿瘤是指一些无明确诱发因素的肿瘤，大多数人类肿 瘤属于此类，可表达胚胎抗原或分化抗原。
自发性肿瘤细胞也可表达肿瘤特异性抗原，其抗原的特点有

的类似于化学诱发的肿瘤的抗原，也有的类似于病毒诱发的 肿瘤。
第二十章
肿瘤免疫

癌症严重威胁着人类的生命与健康，随着工业化程度的提高、 生活压力的增加、环境污染的加重与人们寿命的普遍延长， 癌症的发病率还将上升。全世界每年约有1000万人新患癌症， 有600万人死亡。中国每年约有170万人新患癌症，有120万 人丧生。癌症已分别成为城市和农村第一和第二位的死亡原 因。
④ 临床影响因素复杂，疗效尚需提高
肿瘤免疫治疗主要分为
主动免疫治疗
被动免疫治疗
有些免疫治疗方法既可激发宿主抗肿瘤免疫应答，
又可作为外源性免疫效应物质直接作用于肿瘤细胞
免疫调节剂如卡介苗、短小棒状杆菌、酵母多糖、
香菇多糖、OK432等，通过非特异性地增强宿主的免 疫功能、激活宿主的抗肿瘤免疫应答，也取得了一 定的抗肿瘤效果。
吞噬、杀伤 静止的巨噬 细胞 肿瘤抗原 活化的巨噬 细胞 TNF、NO等 ADCC
IL-3、4、10 TGF-β 肿瘤微环境 驯化 活化的巨噬 细胞 抑制性巨噬 细胞
促进肿瘤生 长、转移
IL-10 TGF-β
5.免疫效应分子的抗肿瘤作用 抗体： 其它分子：IFN、TNF、补体、酶类等。
第三节 肿瘤的免疫逃逸机制
的抗肿瘤免疫应答清除肿瘤细胞。

抗原调变（antigenic modulation）：是指肿瘤细胞表面抗原表
位减少或丢失，从而使肿瘤细胞避免宿主免疫系 统的杀伤。
肿瘤免疫逃逸：Ag缺失
2．肿瘤细胞MHCⅠ类分子表达低下
3．肿瘤细胞缺乏共刺激信号
MHC I分子表达低下
缺乏协同刺激分子
4．肿瘤细胞导致的免疫抑制： 肿瘤细胞可通过分泌TGF-b、IL-10等抑制性细胞因 子或其他免疫抑制物质抑制机体抗原提呈细胞（包 括树突状细胞）、T细胞和固有免疫细胞（包括NK细 胞）的功能。 某些肿瘤细胞表面可表达FasL和抑制性分子，诱导 肿瘤特异性T细胞凋亡和抑制T细胞的活化与增殖。 肿瘤细胞还可通过主动诱导荷瘤机体产生调节性T细 胞（Treg）和Gr-1+CD11b+髓系来源的抑制性细胞 （myeloidderived suppressor cells, MDSC ）而抑制免疫应答。
2），不表达或弱表达Fas等凋亡诱导分子，从而
抵抗凋亡的诱导，逃避CTL的杀伤效应。
肿瘤微环境的作用： 机体内突变的细胞如果居于适宜其生长的微环 境内，便会不断生长和增殖而形成肿瘤，此 微环境即为肿瘤微环境。 包括：抑制肿瘤细胞生长、增殖的多种成分， 也有促进肿瘤细胞生长、增殖和转移的多种 成分。 肿瘤与微环境之间既互相依存，又互相促进， 也存在相互拮抗和相互斗争。


另有一类抗原，在胚胎期表达但在机体出生后只表 达于睾丸或卵巢等生殖母细胞，由于这类生殖细胞 不表达MHCⅠ类分子，故正常时不会被CTL杀伤。但 此类抗原可在多种肿瘤表达，且能诱导CTL或抗体 应答，故称此类抗原为肿瘤睾丸抗原（cancer testis antigen, CTA）。 MAGE、BAGE、GAGE 和NY-ESO-1属于CT抗原。
肿瘤抗原的生物学意义
• 肿瘤抗原是肿瘤特异性免疫应答的重要
靶抗原
• 病毒相关肿瘤表达的病毒基因编码蛋白
可以成为免疫系统识别此类肿瘤的重要 标记抗原 • 肿瘤抗原可以作为肿瘤诊断和治疗的辅 助手段，如CEA、AFP和MAGE-1等
第二节

机体对肿瘤的免疫应答
宿主对肿瘤免疫的应答特点：
1.当宿主免疫功能低下或受抑制时，肿瘤发病率 增高，而在肿瘤进行性生长时，肿瘤患者的免 疫功能受抑制，两者互为因果，双方各因素的 消长对于肿瘤的发生发展与预后具有重要的影 响。 2. 肿瘤发生后，机体可产生针对肿瘤抗原的适 应性免疫应答，包括细胞免疫和体液免疫。
癌胚抗原:正常值<10ng/ml
有症状的病人
高于正常5-10 倍
医学论断（WHO）： 1/3的癌症得到预防；
1/3的癌症可以治愈，长期存活；
1/3的晚期患者经过积极的综合治疗,可以延
长生命,减少痛苦。
手术疗法 放射疗法 化学药物疗法 免疫疗法
肿瘤
二、肿瘤的免疫治疗 肿瘤生物治疗的理想机制：
肿瘤细胞分泌抑制因子或表达FasL而介导 肿 瘤特异性T细胞抑制或凋亡
5．肿瘤细胞的“漏逸”
“漏逸”（sneaking
through）指的是由于肿瘤细胞的迅
速生长超越了机体抗肿瘤免疫效应的限度，致使
宿主不能有效地清除大量生长的肿瘤细胞。
6．肿瘤细胞的凋亡抵抗作用
肿瘤细胞可高表达多种抗凋亡分子（如Bcl-
检测肿瘤抗原是目前最常用的肿瘤免疫诊断方 法。 血清或其他体液中的肿瘤抗原：
AFP---原发性肝细胞性肝癌
CEA----直肠结肠癌，
CA199----胰腺癌
PSA----前列腺癌
甲胎蛋白：正常浓度: <20 ng/ml 100-350 有可能是肝细胞癌 350-500 有可能是肝细胞癌 500-1000 可能是肝细胞癌 >1000 肝细胞癌
（一）肿瘤的主动免疫治疗：是利用肿瘤抗原的免疫原性，采
用各种有效的免疫手段使宿主免疫系统产生针对肿瘤抗原的 抗肿瘤免疫应答。即给荷瘤宿主注射具有免疫原性的瘤苗。 该疗法应用的前提是要综合考虑肿瘤的免疫原性和宿主 的免疫功能状态，以保证瘤苗免疫后能激发宿主产生抗肿瘤
免疫应答。


灭活的瘤苗 异构的瘤苗 抗独特型抗体瘤苗 分子疫苗：采用化学合成或基因重组的方法 制备的肿瘤抗原多肽或者多肽与佐剂效应分 子的融合蛋白等形式的蛋白多肽瘤苗
特异性抑制因子：如封闭因子；非特异性 抑制因子：PEG2、IL-4、TGF-b、IL-2R等
免疫抑制因子
致癌因素 突变细胞 癌基因 表达增加
突变细胞
免疫系统
癌症
突变细胞
免疫系统
正常
3. 机体免疫功能状态与肿瘤的发生发展密切相 关
4. 对于大多数免疫原性强的肿瘤，特异性免疫应答是 主力，对于免疫原性弱的肿瘤，固有免疫应答更有意 义。 5. 某些情况下，肿瘤特异性抗体非但不能杀伤肿瘤细 胞，反而会干扰特异性细胞免疫应答对肿瘤细胞的杀 伤作用，这种具有促进肿瘤生长作用的抗体被称为增 强抗体（enhancing antibodies），目前对于该现象的作用机制 尚不清楚。
2．肿瘤相关抗原（tumor-associated antigen, TAA）:
是指肿瘤细胞和正常细胞组织均可表达的抗原，只