药品上市许可管理制度(MAH)发达国家药品上市许可人制度的概述

药品上市许可管理制度（MAH）发达国家药品上市许可人制度的概述我国现行版《药品注册管理办法》是在2007年修订后颁布的，其对药品审批制度的规定是上市许可（批准文号）持有人与生产许可持有人合并的管理制度。

由生产企业统一持有药品的批准文号，最明显的好处一是生产者稳定，便于监督管理；二是生产者作为经济实体，有较强的承担责任的能力。

因此，这种合并管理的政策符合当时我国国情，规范了药品市场，促进了我国医药行业的健康发展。

但随着社会经济的不断发展，研发积极性不足、重复建设现象、审批资源遭遇浪费、研发机构安全意识弱、消费者权益难以保障等新问题、新情况不断出现，亟须对我国药品的上市许可制度进行分析研究。

目前，国外发达国家和地区已经建立比较完善的MAH制度，拥有先进和成熟的经验，值得我们借鉴。

近期，笔者将对药品上市许可制度（MAH）进行一些介绍。

药品作为一种特殊的商品，与人类的生命健康息息相关。

合理使用药品，可以增进健康，挽救生命；但一旦药品的安全性、有效性或质量有所欠缺，则可能危害到公众的健康权益。

在最初使用化学药品的过程中，大部分国家由于缺乏专门负责管理药品的机构，市场上掺假药品、伪劣药品泛滥，发生了很多致死、致残、致畸等严重危害人类生命和健康的恶性药害事件，使得公众的健康根本无法得到保护。

1937年，美国有100例以上的患者因服用未经严格试验、被夸大宣传的磺胺药而死亡，其原因就是该药物的溶剂含有剧毒物质。

药品上市评价是保障公众用药安全、有效质量可控的关键环节，因此为保证药品的安全，1938年美国国会通过了FDCA，授权FDA对新药进行审查，只有制药商证明药品是安全有效的，才可以上市销售。

1962年“反应停事件”的发生，更引起包括美国、欧盟各国对上市新药系统性控制的重视。

由于药品的专业性，药品消费者和企业之间往往存在着高度的信息不对称，为此许多国家对新药上市的审批采取了谨慎的态度，对药品的上市事先设定许可条件，通过药品监管部门对许可申请进行审查，保证其质量可控、安全和有效，评估药品的风险和收益，尽量将药品风险减至最少。

因此各国通过立法实行严格的许可管理制度，要求药品的生产、上市必须按有关法律、法规的要求进行申请，并只有在得到药监部门的审查批准后方可进行。

纵观世界各国对药品实行的许可管理制度，按照授予主体的不同，大体可分为两类：一种是将药品生产许可与上市许可合并管理制度模式，即将药品的生产许可持有人与上市许可持有人授予同一主体，典型的国家如我国；另一种是将上市许可与生产许可实行分离管理的制度模式，使得药品上市许可与生产企业不再捆绑，即实行药品上市许可人（Marketing Authorization Holder，MAH）制度，典型的国家如美国、欧盟各国、日本等。

这次笔者着重分析我国药品上市许可的制度模式。

我国药品上市许可管理制度主要是药品的生产许可人与上市许可人合并管理的制度模式，即将药品的上市许可只授予生产许可持有人。

根据我国现行的《药品管理法》，拟上市的新药及仿制药品必须经过严格的技术评审及行政审批，取得药品生产批准证明文件（批准文号）后方可生产与销售。

而药品批准文号只颁给具有药品生产许可证的制药企业。

我国07版《药品注册管理办法》规范了药品注册的受理方式，确立了药品注册的审批模式：即省局首先对申报材料进行形式审查，确认资料符合完整性后即予受理；受理后省局开展现场核查，并审查其申报资料的规范性和真实性；同时启动药品注册检验，省局审查完成后将审查结论和全部申报资料上报国家食品药品监督管理局（SFDA），国家局组织进行技术审评，最后做出是否批准的决定。

符合规定的，发给新药证书，对申请人已持有《药品生产许可证》并具备生产条件的，同时发给药品批准文号；即我国药品批准文号只能发给持有《药品生产许可证》的生产企业，而不具有生产条件的研发机构如高校、科研单位等，只能通过技术转让的方式，将自己的研发成果“卖给”给药品生产企业（拥有《药品生产许可证》），由该生产企业取得药品的批准文号后，产品才能进行生产与销售。

由上，我国的药品审批政策确定了上市许可（批准文号）持有人与生产许可持有人合并的管理制度。

换言之，药品上市许可持有人和药品生产许可持有人是同一主体，不可分割。

但理论上，无论在概念上还是时间上，药品的上市许可与生产许可是可以分离的，因而其相应主体也应当是可分离的。

因此目前，很多发达国家均采取的是将其分离管理的药品上市许可人制度。

他山之石可以攻玉，这次，笔者将对发达国家药品上市许可制度做以介绍。

美国、欧盟、日本等发达国家和地区申请上市许可持有人的范围很宽，普遍将药品研发企业、商业企业在内的一些能够承担法律责任的机构包含在内，有些甚至包括自然人。

即将上市许可和生产许可作为两个独立的部分进行管理的：其一，自然人或法人机构在取得临床前研究的相关数据后，药品申办者便可以向药品主管部门提交新药临床试验申请进行临床试验。

在有足够的数据保证其药品的有效性、安全性及质量可控性的基础上，提交药品的上市申请，经过审批获得药品上市许可证的个人或机构成为上市许可持有人，即MAH。

其二，只要药品生产企业按照GMP的要求建有车间厂房，并配备有资质的相关管理人员，使药品可以按照MAH的要求进行生产，保证药品符合必要的质量要求，均可以进行药品的生产活动。

当然MAH可以自行进行生产，但如果条件欠佳，或不具备条件也可以选择符合要求的生产企业进行生产。

而药品主管部门对新药进行审批时，会对其进行新药生产的企业进行检查。

如FDA在对新药及仿制药上市许可申请的审批环节中包含一项对生产商是否遵守cGMP情况的审核。

FDA的检查官员会查看该企业是否有与其所申请的药品生产相配套的设施、设备及技术，审核的结果主要取决于对其设施、产品抽样及企业以往遵守cGMP情况的检查结果。

对没有遵守cGMP的企业，FDA会给其发一份警告信或者采取其他一些措施，相应的，无论药品的上市许可申请是否由该生产企业提出，其上市申请都是不给予批准的。

在药品上市许可制度中，上市许可和生产许可是相互独立的，药品能否上市与MAH是否拥有生产许可没有必然联系。

这是因为：一、申请人本身可能只具备投资研发或直接研发的能力，而不具备生产能力；二、申请人可以与具备生产资格的生产厂家合作，完成其产品的生产过程。

在这样的机制下，上市许可证只授予药品上市申请人，上市许可持有人可以将产品委托给不同的生产商生产，生产的地点可以在不同的企业。

药品的安全性、有效性和质量可控性均由上市许可持有人负责。

无论其是否将产品委托给其他企业生产，发生药品不良事件（或不良反应）后，MAH都要直接负责，然后可依据合同约定对生产商进行责任的追偿。

药品上市许可人制度在一定程度上促进了发达国家药品技术资源的合理利用，促进了新药的开发，使得上市后的药品监管更加有效。

我国实行合并管理的上市许可制度适合我国当时的国情要求，但随着社会经济的不断发展和全球一体化的发展，药品生产许可、上市许可合并的管理制度已带来了一些问题，成为阻碍我国制药行业快速发展的桎梏。

在前几次的博文中，笔者向大家简单介绍了药品上市许可管理制度（MAH制度），那么我国现行的药品上市许可情况如何？又有哪些问题呢？到底是不是需要MAH制度？笔者将在接下来的几次博文中，简述我国现行许可制度下的部分问题，以及MAH制度到底能带来什么。

如前文所述，我国现行是上市许可（批准文号）持有人与生产许可持有人合并的管理制度，这种制度是符合当时的国情的，但是随着社会经济的不断发展，一些新问题、新情况不断出现，亟需我们对现有制度进行分析研究。

第一，新药研发积极性没有得到最大程度的调动我国药品批准文号只能由持有生产许可证的药品生产企业获得，而研发机构普遍反映到目前的生产许可制度下，新药技术转化困难，影响了新药研发者的积极性。

这是因为研发机构获得新药证书后如果自身不投资建厂，就必须进行技术转让，否则无法获得药品批准文号，也就不能进行生产，新药因而无法面世。

在本身就有待健全、规范的药品研发现状和药品技术转让体系下，既然无法拥有最终成果和市场权益，还不如“短平快”见利益，以至于科研单位追求短期利益，“卖青苗”现象相当普遍。

其恶果是：研发机构卖青苗卖不出好价钱，研发投入不能得到很好的回报，研发经费不足，研发的良性循环局面难以形成；因为卖青苗，研发者的责任心问题有可能会使得研发资源挖掘不充分，造成研究资源的浪费。

而药品从生产到上市的效益需要时间的积累才能显现出来，研发单位由于前期投入过大，再加上自行建厂的巨额固定资产投资，资金的周转往往遇到困难。

一个企业要获得市场优势，除了拥有足够好的产品，往往还需要对原产品不断的改进、创新或开发新的产品。

如果研发机构的重心放到生产中，必然导致其科研资金的短缺，这也在一定程度上限制了对新药研发的再投入。

此外，新药研发者将技术成功转让给药品生产企业后，药品上市之后所带来的收益往往与研发者无关或关联性不大（取决于转让协议的约定），一方面可能会使研发者将一个技术多次转让（暗箱操作）或分阶段转让，导致“一女多嫁”现象，“研发的重复”必然导致生产的“低水平重复”，将导致药品市场的无序竞争；另一方面会导致研发者进一步研究改进该技术的积极性降低，对相关新研发动态的关注也会减少。

而接受转让的生产企业由于对技术信息的缺乏，容易忽略技术研发的重要性，往往更多地关注手中现有技术所能带来的利益，不利于新药技术的发展。

因此，研发者改进和挖掘技术潜力的积极性不高，研究资源存在一定的浪费，同时“研发的重复”必然导致生产的“低水平重复”，导致药品市场的无序竞争。

第二，生产重复建设现象严重，设备利用率不高一些研发项目，因为找不到合适的药品生产企业而无法实现技术转让，不得不新投资建厂，导致生产企业数量增多，还产生了不少品种单一、专业化水平低和不具规模化优势的小型药品生产企业。

更常见的是，由于我国药品批准文号只颁给生产企业，为拓宽药品生产剂型范围，企业不得不新建生产线。

这样，医药市场不乏出现一边是不得不上新生产线的火热建设场面，一边是大量闲置生产线的场景。

我国药品生产企业在通过GMP改造后，生产水平和产能都大幅度提高。

但因市场增幅有限，许多企业开工不足，生产能力闲置严重，GMP改造投资得不到及时回报。

2005年7月1日~7月20日，中国医药企业管理协会对全国医药工业企业的设备利用情况开展了大规模调查，共发出700余份问卷，收回100余份。

调查结果显示：我国2005年上半年医药企业总体设备利用率为55.4％，其中注射液设备利用率最高，达到71.51％以上；软胶囊的设备利用率居第二位，为70.84％；粉针设备利用率居第三位，达67.09％；设备利用率最低的为口服液，只有38.3％；其次是颗粒剂，利用率为40.95％。