006-拟肾上腺素药和抗肾上腺素药

HO HO
H N CH3 OH
. HCl
2. 选择性β2受体激动剂: 硫酸沙丁胺醇
HOH2C HO CHCH2NHC(CH3)3 .1/2H2SO4 OH
选择性地激动支气管平滑肌的β2受体，有明显的支气管舒张作用。用于治疗 喘息型支气管炎、支气管哮喘、肺气肿患者的支气管痉挛 。
COCH3 HO HCHO HCl ClCH2 HO COCH3 AcOH2C Ac2O NaOAc,HOAc AcO COCH3
第一节、拟肾上腺素药
•拟肾上腺素药是指一类与肾上腺素能神经兴奋时有相 似作用的药物，也称拟交感作用药。又因化学结构中 多含有氨基，所以亦称拟交感胺。 •具有兴奋α-受体的药物，临床上用于升高血压和抗休 克；具有兴奋β-受体，尤其是β2-受体的药物，临床上 用于平喘和改善微循环。 •拟肾上腺素药可分为直接作用药、间接作用药和混合 作用药三类。
第六章 作用于肾上腺素能受体的药物
肾上腺素受体：能与去甲肾上腺素或肾上腺素结合的受体的总称。 肾上腺素能药物：一类作用于肾上腺素能受体的药物。分为拟肾上腺素药 和抗肾上腺素药。 生物胺神经递质：儿茶酚胺。
R2 HO HO
COOH HO NH2
NHR1
R1 多巴胺 H 去甲肾上腺素 H 肾上腺素 CH3
CH3
3,5-亚甲基双氧基甲基安非他明 （MDMA，摇头丸）
盐酸麻黄碱
NH2
苯丙醇胺（PPA）
二、α受体激动剂
α受体激动剂分为α1、α2受体激动剂和无选择性α受体激动剂。 1. 去甲肾上腺素 属内源性活性物质，对α1和α2受体均有激动作用，也能激动β1受体。用于治 疗各种原因引起的周围循环衰竭。
OH HO HO NH2
妥拉唑林、酚妥拉明对α1、α2 受体的选择性较低，用作短效 抗高血压药物。
2. 选择性α1受体阻断剂 通过扩张血管，降低总外周血管阻力，使血压下降，而心排血量无明显 变化，并较少引起心动过速副作用，降压效果良好。α1受体的亚型α1A受 体主要分布在尿道及前列腺平滑肌，功能亢进时造成梗阻；α1D主要分布 在膀胱，功能亢进时导致膀胱逼尿肌不稳定。它们的阻断剂是治疗前列 腺增生症较为理想的药物。 ⑴ 盐酸哌唑嗪
Br2 AcOH2C CHCl3 AcO
COCH2Br PhCH NHC(CH ) AcOH2C 2 3 3 AcO
COCH2NC(CH3)3 CH2Ph
H+ HOH2C HCl/H2O HO
COCH2NC(CH3)3 1)H2/Pd-C HOH2C CH2Ph 2)H2SO4 HO
CHCH2NHC(CH3)3 .1/2H2SO4 OH
⑴ 具有苯乙胺的母体结构，大多为苯乙醇胺。 ⑵ 苯环上羟基可显著地增强拟肾上腺素作用。 ⑶ 在苯乙醇胺结构侧链的α碳原子上无烷基取代，将更有利于支气管扩 张作用。 ⑷ 侧链氨基上烷基取代基的大小对受体的选择性有密切关系。氨基上 必须保留一个氢未被取代。 ⑸ α-或β-碳原子可被杂原子取代。咪唑环也可开环成胍基。 ⑹ 苯乙醇胺结构的β位碳原子的立体构型与活性有关。R-构型为优映体。 ⑺ 当选择性β2受体激动剂上N-取代基为长链亲脂性基团时，药物脂溶性 和作用时间大大增加。
第二节 抗肾上腺素药
抗肾上腺素药是一类能与肾上腺素能受体结合，而无或极少内在活性，不 产生或较少产生拟肾上腺素作用，却能阻断肾上腺能神经递质或外源性拟 肾上腺素药与受体作用的药物。
分为：α -型抗肾上腺素药（α -受体阻断剂）、 β -型抗肾上腺素药（β -受体阻断剂）。 一、α -受体阻断药 α -受体阻断药的作用主要表现为：血管舒张，外周阻力降低，从而 血压下降，并可反射性地使心率加快。
POCl3,ClCH2COOH
HO HO
COCH2Cl
COCH2NHCH3 H2/Pd-C
dl-HO HO
CHCH2NHCH3 OH
d -(CHOHCOOH)2
拆分
l- HO HO
CHCH2NHCH3 OH
2. 盐酸多巴胺
HO HO CH2CH2NH2 .HCl
本品不易透过血脑屏障，主要表现为外周作用。可直接兴奋α-受体和β-受体， 可使肾脏、肠系膜血管及冠状血管扩张，为选择性血管扩张药。临床上用作 抗休克药，常用于急性心肌梗塞、创伤、肾功能衰竭、感染、慢性心功能代 偿失调及心脏手术等引起的休克。口服无效，作用持续时间短暂。
COOH . H OH .H O 2 HO H COOH
重酒石酸去甲肾上腺素
2. 甲基多巴 甲基多巴为中枢性降压药，特别对α2受体有高度立体选择性。属前体药物。
HO HO COOH 芳香族氨基酸脱羧酶 H3C NH2
多巴胺-β-羟基化酶
OH HO HO NH2 CH3
甲基多巴
α-甲基去甲肾上腺素 （去甲肾上腺素的假递质）
CH3O HO
Zn-Hg CH3O HCl HO
CHO CH3NO2 CH3O HO
CH2CH2NH2
CH=CHNO2
.HClHCl(加压)
HO HO
CH2CH2NH2
.HCl
3. 盐酸麻黄碱
OH
CH3 NHCH3 HCl NHCH3. O O OH CH3 NHCH3 CH3
N-甲基苯丙胺（冰毒）
O HO HO N C(CH3)3 OH H N H O N OH H CH(CH3)2
纳多洛尔
O N H N CH(CH3)2 OH H CH3SO2NH
吲哚洛尔
OH H N
CH(CH3)2
卡拉洛尔
索他洛尔
⑵ 选择性β1受体阻断剂
O
O
N OH H
CH(CH3)2
O
N OH H O
CH(CH3)2
OK ClCH2CH
O CH2
OCH2CH
O
CH2
H2NCH(CH3)2
OCH2CHCH2NHCH(CH3)2 OH
HCl
OCH2CHCH2NHCH(CH3)2 .HCl OH
2. β受体阻断剂的构效关系 ⑴ 芳环：取代基的位置与β1受体阻断作用的选择性相关。萘基 或结构上类似于萘的邻位取代苯基化合物，对受体选择性较低，为 一般β受体阻断剂。引入取代基（特别是酰氨基）对β1受体的选择 性增加。在苯环引入极性的甲磺酰氨基或乙酰氨基，可降低脂溶性， 避免产生抑制心率的副作用。 ⑵ 侧链取代基：侧链α-位一般无取代基作用强。但α-位引入甲 基，可增加对β2受体的选择性。芳氧丙醇胺类的β受体阻断作用比 苯乙醇胺类强。 ⑶ N-取代基：侧链氨基上取代基对β受体阻断活性的影响大体上 与β激动剂相平行。均为仲胺结构，活性次序为叔丁基>异丙基>仲 丁基>异丁基>仲戊基 ⑷ 手性碳的立体化学：β受体阻断剂的侧链部分在受体上的结合 部位与β激动剂相同，它们的立体选择性是一致的。 ⑸ 两种结构类型的分子构象：芳氧丙醇胺可以采取类似于苯乙 醇胺的构象，其中两者侧链上的羟基和氨基可定位于空间上近似相 同的位置。芳氧丙醇胺与苯乙醇胺重叠的构象为低能构象。
3. 盐酸可乐定
Cl NH Cl N N H .HCl
Cl N N NH H Cl
氨基型
理化性质：
Cl HN N NH Cl
亚胺型
临床应用：良好的中枢性降压药，直接激动脑内α2受体而导致血压下降。 合成：
Cl NH2 NH4SCN HCl Cl
NH2CH2CH2NH2
Cl S NHCNH2 Cl
Cl NH Cl N N H
按对受体亚型的选择性不同分为：选择性α1受体阻断剂、选择性α2受 体阻断剂、非选择性α受体阻断剂。
1. 非选择性α受体阻断剂
H3C
N HN
N N HO
O H N
CH3 N
. HCl Cl
妥拉唑林
酚妥拉明
盐酸酚苄明 酚苄明属于长效的非竞争 性的α受体阻断剂。临床 上用于治疗前列腺增生引 起的排尿困难，改善外周 血管痉挛性疾病。
NH2
HO HO
R2 H OH OH
OH NH2
OH HO HO NHCH3
HO HO
肾上腺素受体分为：α受体（α1、α2），β受体（β1、β2、β3）。 ⑴ 兴奋α1受体的药物：升高血压、抗休克。 ⑵ 兴奋α2受体的药物：降血压。 ⑶ 兴奋β1受体的药物：强心、抗休克。 ⑷ 兴奋β2受体的药物：平喘、改善微循环。 ⑸ 兴奋β3受体的药物：治疗肥胖症、糖尿病。
3. β3受体激动剂 抗肥胖症和抗糖尿病的较理想药物。 β3受体激动剂主要有芳乙醇胺类、芳氧丙醇胺类和唑烷衍生物等。
四、肾上腺素受体激动剂的构效关系 直接作用的药物的化学结构必须与受体活性部位相契合，形成药物-受体 复合物而产生生理活性作用。肾上腺素受体激动剂的构效关系可归纳如下：
R" CH CH NHR' OH R
O CH3O CH3O N N NH2 N N O .HCl
是第一个选择性的α1受体阻断剂，临床用于高血压和充血性心力衰竭。
CH3O CH3O NH2 NaOCN CH3O CH3O COOH
CH3O CH3O N N NH2 Cl
N N OH
O HN N
OH
PCl5 NH3
CH3O CHቤተ መጻሕፍቲ ባይዱO
N N Cl
OCH3 OCH3 H2/Ni CH=CHCOCH3 CH2CH2COCH3 OCH3
CH3O CH3O CH2CH2NH2 CH3O CH3O CH2CH2N=CCH2CH2 CH3 OCH3
CH3COCH3
CHO
H2/Pd-C CH3O CH3O
CH2CH2NHCHCH2CH2 CH3
OCH3 42%HBr HCl
——习题—— 1. 拟肾上腺素药？ 2. 写出肾上腺素受体激动剂的构效关系。 3. 根据名称，写出化学结构式及合成路线： •（1）肾上腺素，即：D-（-）-1-（3，4-二羟苯基）-2-甲氨基乙醇 •（2）盐酸多巴胺，即：3，4-二羟基苯乙胺盐酸盐 •（3）盐酸普萘洛尔，即：1-异丙氨基-3-（1-萘氧基）-2-丙醇盐酸盐