妊娠期单纯低甲状腺素血症

*
99
98
91
PDI
MDI
*
102
92
PDI
1岁
2岁
• 前瞻性研究，随访3年，妊娠12周时TSH正常、FT4处于10th百分位数以下的妊娠 妇女，对照组为匹配胎次和妊娠的FT4处于50th至90th百分位数的妊娠妇女，比较 她们的后代在1岁和2岁时的智力和运动发育。
130
低T4血症组(n=19）
P = 0.004
1.妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南. 中华内分泌代谢杂志. 2012;28(5):354-71.； 2.妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南（第2版）. 中华内分泌代谢杂志.2019;35(8):636-65.
单纯低T4血症可能增加不良妊娠结局的风险
单纯低T4血症妊娠妇女的新生儿体重更大1
200 100
妊娠早期，低T4血症可增加 巨大儿和早产的风险
1. Henrichs J, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95:4227–4234. 2. Modesto T, et al. JAMA Pediatr. 2015 Sep;169(9):838-45. 3. Moog NK, et al. Neuroscience. 2017 Feb 7;342:68-100.
妊娠期单纯低甲状腺素血症
中华医学会内分泌学分会 中华医学会围产学分会
CHN/EUT/1119/0118 有效期至20201105
指南的主要章节
一 二 三 四 五 六 七 八 九 十 十一 十二
第1版
妊娠期甲状腺功能相关指标参考值 临床甲状腺功能减退症(简称甲减) 亚临床甲减 低甲状腺素血症 甲状腺自身抗体阳性 产后甲状腺炎(PPT) 妊娠期甲状腺毒症 碘缺乏 甲状腺结节和甲状腺癌 先天性甲状腺功能减退症(CH) 妊娠期甲状腺疾病筛查 ——
重度低T4血症（FT4<第5个百分位数）
25
P<0.01
20
18.6
15
P<0.01
10
9.3
7.96
5
2.67
0
铁缺乏
无铁缺乏
• SHEP研究，亚组分析包括3340名碘摄入充足，TPOAb阴性的妊娠妇 女。以总铁（TBI）、血清铁蛋白（SF）和血清转铁蛋白受体（sTfR） 作为铁营养指标。
1. Shi X, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2015 Apr;100(4):1630-8. 2. Yu X, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2015 Apr;100(4):1594-601.
尿碘浓度（μg/L）
• SHEP研究，基于人群的研究，在大连和沈阳有19家医院参与该研究，纳入标 准包括19-40岁女性、在本市居住超过10年、单胎妊娠和妊娠4-8周。对入组 妊娠妇女的尿碘浓度和甲功指标进行分析。
妊娠早期铁缺乏是导致低T4血症的危险因素
（N=3340）2
30
轻度低T4血症（FT4<第10个百分位数）
20 15 10
5 0
T1
T2
妊娠阶段
Yu L 2014-Beckman Chen L 2016-Beckman Liu JH 2016-Beckman Li J 2008-DPC Fan JX 2015-Abbott Liu JH 2016-Abbott Duan YF 2015-Bayer Yan YQ 2011-Bayer Fan JX 2015-Roche Liu JH 2016-Roche
推荐4-1：B级推荐
第2版
• 血清FT4 水平低于妊娠期特异性参考范 围下限且血清TSH正常，可以诊断为低 甲状腺素血症
推荐4-1：A级推荐
新指南修改了单纯性低甲状腺素血症的定义
1.妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南. 中华内分泌代谢杂志. 2012;28(5):354-71.； 2.妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南（第2版）. 中华内分泌代谢杂志.2019;35(8):636-65.
推荐。 有很好证据，能够改善健康结局，利大于弊
不推荐也不反对。 基于专家意见；或现有证据显示利弊接近
反对推荐。 因为证据不够有力或者对于健康结局弊大于利
反对推荐。 缺乏证据，或者证据质量差，或者证据自相矛盾，无法确定对健康结局的利弊
妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南（第2版）. 中华内分泌代谢杂志.2019;35(8):636-65.
OR 1.80 (1,24 –2.61) P=0.002
OR 1.44 (1.09 –1.91) P=0.010
母体单纯低T4血症可使后代智 商降低、语言迟缓、运动功能 减退、自闭症和注意缺陷/多 动障碍等发生风险增加2,3
• Generation R研究是从胎儿期开始的鹿特丹人群队列研究。本研究包括3659名儿童和他们的母 亲，对其中在妊娠13周检查发现的低T4血症的母亲的子代进行分析。
1.妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南. 中华内分泌代谢杂志. 2012;28(5):354-71.； 2.妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南（第2版）. 中华内分泌代谢杂志.2019;35(8):636-65.
指南推荐强度分为5级
强度分级 A B C D E
推荐分级
推荐强度涵义
强力推荐。 证据肯定，能够改善健康结局，利大于弊
低T4血症妊娠妇女LT4治疗后，其后代3岁时智力 没有改善2
单纯低T4血症影响后代的智力和运动发育
妊娠12周单纯低T4血症妊娠妇女的 后代智力和运动发育更低1
妊娠16~20周低T4血症妊娠妇女的 后代智力和运动发育更低2
百度文库
平均得分 平均得分
120
低T4血症组（n=63） 对照组（n=62）
115
110
*
105
105
100
95
95
90
MDI
*P<0.05
*
106
TSH：促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone）；FT4：游离甲状腺素（free thyroxine）
妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南（第2版）. 中华内分泌代谢杂志.2019;35(8):636-65.
不能获得妊娠期特异性参考范围时的FT4下限
血清FT4（mU/L）
妊娠期间血清FT4中位值的趋势
125
121.61
120
115
112.32
110
105
100
MDI
对照组(n=38）
P = 0.007
119.78 112.21
PDI
• 从接受唐氏综合征筛查的队列中回顾性检测1268名16-20周的妊娠妇女 甲功和抗体，比较她们的后代在25-30个月的智力和运动发育情况。
MDI：智力发育指数；PDI：精神运动发育指数
本章内容
妊娠期单纯低甲状腺素血症的诊断 妊娠期单纯低甲状腺素血症的危害 妊娠期单纯低甲状腺素血症的干预探讨
妊娠期单纯低甲状腺素血症的诊断标准
第1版
• 血清FT4水平低于妊娠期特异参考值的第 10个(P10)或者第5个百分位点(P5)，血 清TSH正常(妊娠期特异参考值的2.5th97.5th)，可以诊断为低甲状腺素血症。 单纯性低甲状腺素血症是指甲状腺自身 抗体阴性的低甲状腺素血症。
Gao XT, et al. Front Endocrinol (Lausanne). 2018; 9: 432. e1-12.
妊娠期单纯低甲状腺素血症的危害和干预治疗
第1版
• 单纯性低甲状腺素血症增加不良妊娠结局 和后代神经智力发育损害的证据不足，所 以不常规推荐LT4治疗。
推荐4-2：C级推荐
1. Pop VJ, et al. Clin Endocrinol (Oxf). 2003 Sep;59(3):282-8. 2. Li Y, et al. Clin Endocrinol (Oxf ) 2010;72:825–829.
单纯低T4血症影响后代的认知功能和神经发育等
妊娠早期单纯低T4血症母亲的后代语言交流能力降低1
妊娠期低T4血症进行LT4干预的获益尚不明确
IQ中位值 IQ<85的百分比（%）
低T4血症妊娠妇女接受LT4治疗对后代５岁 时的IQ无明显影响1
100
94
91
80
60
40
20
0
LT4组 （n=254）
安慰剂组 （n=253）
• 美国大型RCT研究，526名平均17.8孕周的低T4血症的妊娠妇女 随机分组治疗。
第2版
妊娠期甲状腺功能相关指标参考范围 妊娠期临床甲状腺功能减退症 妊娠期亚临床甲状腺功能减退症 妊娠期单纯低甲状腺素血症 妊娠期甲状腺自身抗体阳性 产后甲状腺炎 妊娠期甲状腺毒症 妊娠期碘营养 妊娠期甲状腺结节和甲状腺癌 先天性甲状腺功能减退症 妊娠期和妊娠前甲状腺疾病筛查 不孕和辅助生殖与甲状腺疾病
Abbott
0.07-3.38
0.34-3.51
0.34-4.32 11.30-17.80 9.30-15.20 7.90-14.10 化学发光免疫分析法
Roche
0.09-4.52
0.45-4.32
0.30-4.98 13.15-20.78 9.77-18.89 9.04-15.22 电化学免疫分析法
T3
FT4趋势：妊娠早期升高，升高 幅度差异较大，妊娠中期和晚期 逐渐下降
FT4下限：妊娠早期FT4下限不 应低于普通人群的参考范围下 限，妊娠中期FT4下限较普通人 群参考范围下限下降约13%， 妊娠晚期下降约21%
• 荟萃分析：11项研究 (6项英文，5项中文)，5种试剂盒，来自9个城市的11,629名中国妇女。
第2版
• LT4干预单纯低甲状腺素血症改善不良妊娠结 局和后代神经智力发育损害的证据不足，本指 南既不推荐也不反对在妊娠早期给予LT4治疗 推荐4-2：C级推荐
• 建议查找低甲状腺素血症的原因，如铁缺 乏、碘缺乏或碘过量等，对因治疗
推荐4-3：B级推荐
新指南仍认为LT4干预单纯低甲状腺素血症证据不足，但建议对因治疗。
妊娠期出现低T4血症应寻找原因，对因治疗
单纯低T4血症患病率（%） 单纯低T4血症患病率（%）
妊娠早期碘过量导致低T4血症患病风险增加
（N=7190）1
10
8
过量碘摄入
增加单纯低T4血症风险2.85倍
6
4.4
4
2
1.5
2
1.7
1.7
0
<100 100-149 150-249 250-499 ≥500
后代30个月的 非语言认知延迟 （n=2086）
母亲重度低T4血症（FT4<第5个百分位数） 母亲轻度低T4血症（F4<第10个百分位数）
OR 2.03 (1.22–3.39) P=0.007
OR 1.37 (0.90 –2.07) P=0.139
后代18和30个月的 语言表达延迟 （n=2736）
出生体重（g）的变化： 估计值和95% CI
0
妊娠中期，低T4血症与妊娠
-100
期糖尿病2、妊娠期高血压3
有关
-200
-300
5th 25th 50th 75th
95th
标准化FT4（百分位数）
• 前瞻性队列研究：妊娠妇女标准化FT4水平与其后代标准化出生体重之间的关联（N=2170）
1.León G, et al. Paediatr Perinat Epidemiol. 2015 Mar;29(2):113-22.； 2.Cleary-Goldman J, et al. Obstet Gynecol. 2008 Jul;112(1):85-92.； 3.Gong X, et al. J Endocrinol Invest. 2019 May;42(5):599-607.
Bayer
0.03-4.51
0.05-4.50
0.47-4.54 11.80-21.00 10.60-17.60 9.20-16.70 化学发光免疫分析法
Beckman 0.05-3.55 0.21-3.31 0.43-3.71 9.01-15.89 6.62-13.51 6.42-10.75 化学发光免疫分析法
中国妊娠期特异性血清FT4 参考范围
中国妇女妊娠期血清TSH、FT4参考范围(第2.5~97.5百分位数)
试剂公司
TSH（mU/L）
妊娠早期
妊娠中期
妊娠晚期
FT4 （pmol/L）
妊娠早期
妊娠中期
妊娠晚期
方法
DPC
0.13-3.93
0.26-3.50
0.42-3.85 12.00-23.34 11.20-21.46 9.80-18.20 化学发光免疫分析法
DiaSorin
0.02-4.41 0.12-4.16 0.45-4.60 8.47-19.60 5.70-14.70 5.20-12.10 化学发光免疫分析法
日本东曹
0.09-3.99 0.56-3.94 0.56-3.94 10.42-21.75 7.98-18.28 7.33-15.19 化学发光免疫分析法