生物药物免疫原性评价的FDA意见综述共32页文档
fda对 抗体药物质量标准
fda对抗体药物质量标准一、特异性FDA对抗体药物的特异性要求包括两个方面：一是抗体药物应具有明确的靶点，能够与特定的抗原或抗原表位发生特异性结合；二是抗体药物应具有高度的特异性，即在与靶点结合时，不应与非靶点物质发生结合或相互作用。
为了确保抗体的特异性，FDA要求生产商提供详细的亲和性测试数据，包括KD 值、KA值等，以证明抗体与靶点的结合能力以及与非靶点物质的区分能力。
二、纯度FDA对抗体药物的纯度要求很高，因为杂质的残留可能会影响抗体的质量、安全性和有效性。
为了确保抗体的纯度，FDA要求生产商提供详细的纯度测试数据，包括蛋白质含量、宿主细胞蛋白残留、DNA残留、支原体残留等。
此外，FDA还要求生产商提供有关抗体药物生产过程的详细信息，包括原材料的质量控制、细胞库的建立和存储、细胞培养、抗体收获和纯化等。
三、稳定性FDA对抗体药物的稳定性要求包括两个方面：一是抗体药物应具有长期的储存稳定性，能够在不同条件下保持其质量和有效性；二是抗体药物应具有生产过程中的稳定性，能够在生产过程中保持其质量和一致性。
为了确保抗体的稳定性，FDA要求生产商提供详细的稳定性测试数据，包括加速储存测试、长期储存测试、冷冻干燥测试等。
四、安全性FDA对抗体药物的安全性要求包括两个方面：一是抗体药物不应引起明显的副作用或不良反应；二是抗体药物的生产过程和质量控制应符合相关法规和标准。
为了确保抗体的安全性，FDA要求生产商提供详细的安全性测试数据，包括动物毒理学试验、免疫原性测试、过敏性测试等。
五、有效性FDA对抗体药物的有效性要求包括两个方面：一是抗体药物应具有明确的生物活性，能够与靶点结合并发挥预期的作用；二是抗体药物应具有批次间的一致性，即不同批次的产品应具有相同或相似的生物活性。
为了确保抗体的有效性，FDA要求生产商提供详细的有效性测试数据，包括生物学活性试验、药效学试验等。
六、批次一致性FDA对抗体药物的批次一致性要求包括两个方面：一是不同批次的产品应具有相同或相似的化学组成和生物活性；二是不同批次的产品应具有相同或相似的安全性、有效性和质量特征。
生物药物安全性评价
生物药物安全性评价生物药物是基于生物技术的药物，主要包括蛋白质药物、基因治疗药物和细胞治疗药物等。
这些药物具有高度的特异性和活性，可以治疗多种疾病，包括癌症、自身免疫性疾病和感染性疾病等。
然而，与传统的化学药物相比，生物药物的安全性评价更为复杂，需要考虑许多因素。
本文将对生物药物安全性评价的相关内容进行分析和总结。
1. 生物药物安全性评价的主要内容生物药物安全性评价涉及许多方面，主要包括以下几个方面：1.1 毒性研究毒性研究是生物药物安全性评价的重要组成部分。
它主要评估药物在体内的毒性及其对组织和器官的影响。
包括急性毒性、慢性毒性、致突变性、致癌性等。
在毒性研究中，需要进行的实验包括体内实验和体外实验。
体内实验包括常规的动物实验，例如小鼠、大鼠、猴子等。
而体外实验一般采用细胞实验或人血清。
1.2 免疫原性评价免疫原性评价是生物药物安全性评价的另一个重要方面。
药物在体内可能会引起免疫反应，包括过敏反应、免疫抗原性和免疫抑制作用等。
在免疫原性评价中，首先需要对药物进行免疫学检测。
免疫学检测包括抗体检测和细胞免疫检测。
通过检测抗体水平或细胞免疫反应，可以评估药物的免疫原性。
1.3 稳定性评价稳定性评价是生物药物安全性评价的另一方面。
由于生物药物具有活性，因此需要考虑药物的稳定性。
包括温度、离子强度、pH值等等因素的影响。
药物在运输和储存过程中，需要考虑温度和湿度等因素的影响。
稳定性评价包括物理稳定性和化学稳定性。
物理稳定性评价主要考虑药物的杂质含量、颗粒度和输液过滤性。
化学稳定性评价主要考虑药物分解和降解等。
1.4 药代动力学和药效学评价药代动力学和药效学也是生物药物安全性评价的重要方面。
药代动力学评价主要关注药物在体内的药代动力学行为。
药效学评价主要考虑药物的治疗效果和其与体内靶点的相互作用。
药代动力学评价主要包括药物的吸收、分布、代谢和排泄等方面。
这些方面对药物治疗效果、毒性和免疫原性都有着重要影响。
药物的免疫原性分析方法浅析
药物的免疫原性分析方法浅析摘要：药物的免疫原性评价是临床安全性评价的重要组成部分，药物引起的抗体反应会影响药动学、药效或毒性反应。
ADA的产生会缩短或延长药物半衰期，改变药物在体内的生物分布。
免疫原性的分析在复杂的血清基质中进行，涉及到多学科多领域。
分析方法及检测水平也存在不一致的情况，需要规范实验操作，提高检测的有效性。
免疫原性评价是药物开发阶段中安全与疗效评价的需要，也是申报提交的关键要素。
开发有效的免疫原性检测方法意义重大。
关键词：免疫原性，MRD，方法学验证正文免疫原性通常是指治疗性蛋白和/或代谢物诱发其自身或相关蛋白的免疫应答或免疫相关事件的能力。
一般分子量越大免疫反应越强。
分子量低于4000时一般不具有免疫原性，在4000到10000之间时具有弱免疫原性，分子量大于10000时具有强免疫原性。
但是也有例外要根据物质的结构决定。
免疫原性分析必须在临床前和临床阶段均开展。
具有免疫原性的物质可能诱发机体产生有害的免疫反应，甚至威胁生命。
免疫原性评价需要有效特异的检测方法。
在临床前便需要确定检测方式，在方法的设计、开发和验证中需要严格控制各环节。
临床前和临床中样本的检测需使用经过严格验证的方法进行检验。
目前应用较广泛的是平台主要包括ELISA、ECL、RIA和SPR。
检测方法一般为夹心法、间接法或直接法。
免疫原性方法学的开发要考虑多种因素，主要包括反应模式的选择、包被抗原浓度的选择、包被条件的选择、封闭条件的选择、样品稀释液的选择、最小稀释度（MRD）的选择、酶稀释液的选择、显色液时间的选择以及各条件的孵育时间及温度的选择。
每个反应步骤都会影响方法的性能。
阳性抗体的质量直接影响方法的灵敏度。
阳性抗体需要稀释在与待检样本一致的空白动物血清中。
由于基质的复杂性，在很大程度上会增加检测背景，需要优化各反应条件将背景降低。
对于背景的高低无确定的要求，但是背景越低越好，太高的背景也会影响检测灵敏度。
开发过程中要优先考虑灵敏度和耐药性，其次为精密度、选择性、特异性、稳定性。
抗药抗体免疫原性分析方法学验证指导原则
抗药抗体免疫原性分析方法学验证指导原则摘要:几乎所有得生物制药产品都会引起一定得抗药抗体(aｎｔｉ－ｄrug aｎｔibｏdy,ADＡ)反应,抗药抗体反应可能会降低药物疗效或导致严重得不良反应。
在人体内,抗药抗体通常不会引起明显得临床反应。
但就是对于某些治疗性蛋白质,抗药抗体反应能引起各种临床得不良反应,包括温与事件及严重不良事件。
临床前研究表明,抗药抗体能对药物暴露、药物毒性作用、药物代谢动力学、药物效应动力学等造成影响。
因此治疗性蛋白质得免疫原性引起了临床医生、药企及监管机构得注意、为了评估生物药物分子得免疫原性,以及将实验结果与临床事件联系起来,在临床前研究与临床研究中,很有必要开发可靠得能够有效评估抗药抗体反应得实验方法。
这里方法学验证显得尤为重要,并且方法学验证就是药物上市申请必不可少得、现行得监管文件对于免疫分析方法得验证得指导相当有限,特别就是缺乏有关免疫原性分析方法得验证得指导、因此,本文对抗药抗体免疫分析方法得验证提供科学得建议、在现有得关于生物分析得规范性文件得基础上加入独特得性能验证。
笔者建议采用实验与统计学得方法进行免疫分析得方法学验证、这些建议被视为最佳得例子,旨在促进整个医药行业形成一个更加统一得抗体检测方法。
１、简介:生物制药产品包括氨基酸聚合物、碳水化合物或核酸,一般通过人细胞系、哺乳动物细胞或细菌进行表达,比常规得小分子药物更大(一般大于1~3KD)、由于以上特性,生物制药产品引起免疫反应得潜力更大。
生物制药得免疫原性与产品得内在因素(种属特异性表位、外源性、糖基化程度、聚合或变性程度、杂质与制剂)、外在因素(给药途径、慢性或急性给药、药代动力学及内源性当量)、患者因素(自身免疫性疾病、免疫抑制、与替代疗法)相关。
抗药抗体反应可能会导致严重得临床症状,包括过敏、自身免疫与不同得药代动力学特征(例如,药物中与、生物分布异常与药物清除率增强等均可能会使药物得得疗效发生改变)、药物引起得免疫反应就是药物安全性与有效性得重要指标,这也就是监管机构、生产企业、临床医生与患者共同关注得。
生物药物安全性评价
5. 国际共识
创新性疫苗进行临床前安全性评价已成为 疫苗开发的国际化要求。世界卫生组织 （WHO）在2003年底正式对外公布了疫苗非 临床评价指导原则，而美国FDA和欧盟EMEA 也公布了相关的指导原则。
临床给药剂量，同时也需考虑容量、浓度、 制剂和给药部位的影响。如果活性成分清 除较快或溶解度低，可适当增加实验动物 的给药次数或给药容量。
4、免疫原性 一般化学药品在动物体内很少具有免
疫原性。生物技术药物由于分子量较高， 往往在动物体内具有免疫原性。在重复给 药毒性试验期间应注意检测抗体滴度、出 现抗体的动物数、中和抗体等。
2. 基于使用人群的特殊性，对 疫苗的安全性有着更高的要求
由于大部分疫苗的使用人群是健康人群， 尤其是健康儿童，因此从药物评价的角度 出发，对于疫苗安全性方面的要求应高于 一般治疗性药物。目前国内研发的治疗性 疫苗（包括治疗恶性肿瘤和爱滋病的治疗 性疫苗）已开始重视临床前安全性评价研 究。
用于健康人群的治疗性疫苗的临床前安评 工作，没有理由不引起应有的重视。倘若 在临床前研究阶段缺少安全性评价的研究， 极有可能会给健康受试者，特别是儿童带 来或者增加风险。这无论从科学的角度还 是伦理的角度均是不允许的。
基本概念
生物药物是指运用生物学、医学、生物化 学等的研究成果，综合利用物理学、化学、 生物化学、生物技术和药学等学科的原理 和方法，利用生物体、生物组织、细胞、 体液等制造的一类用于预防、治疗和诊断 的制品。
生化药物
Biochemical drugs
生物提取物
生命基本物质及其衍
快来看看我们国家自己的《药物免疫原性研究技术指导原则（征求意见稿）》
快来看看我们国家自己的《药物免疫原性研究技术指导原则（征求意见稿）》虽然姗姗来迟，但是我们国家自己的免疫原性研究技术指导原则终究还是来了。
相信各位医药界同仁们都翘首以盼很久了。
白天看到朋友圈这个消息小欣就兴奋不已，终于我们有了自己的免疫原性指导原则。
也很高兴自己在其中也起到了一定的作用。
晚上回到家就迫不及待的品读起来。
（跟大家说一下，基因治疗的免疫原性那篇我没忘，只是写的一直都不满意，这篇先插个队）CDE发布的这个《药物免疫原性研究技术指导原则（征求意见稿）》可谓根正苗红，出自CDE就天然带着不凡的影响力。
通读下来发现全文结合了很多CDE审评的实践经验，也有了我们国家自己在免疫原性上的思考，不再简单是对某一篇国外指导原则的翻译（这也从侧面说明了我们国家的生物药发展给我们监管机构带来的挑战及推动），行文方面比小欣翻译的FDA指导原则可读性要强不少。
绝对要给个大大的赞。
接下去就让小欣带大家看看《药物免疫原性研究技术指导原则（征求意见稿）》里面讲了些啥，跟FDA免疫原性指导原则的差异部分以及对我们实际工作带来的影响。
“概述”部分与FDA的指导原则相比有几处值得注意的地方1，第4行，在免疫原性定义中加入了药物代谢物的描述，这个描述显然比FDA指导原则的适用面要更广的，但是小欣建议是否能给出一个范例，这样能让大家更好的理解这个代谢物如何考量。
2，第9行，在免疫原性影响描述里，加入了细胞因子释放综合征的考量。
这显然是和第11行体液免疫，第14行细胞免疫相呼应的。
这3处描述可以说一下就把免疫原性的概念给丰富了起来。
要知道FDA的指导原则更多的只是局限在抗药抗体的检测上。
3，概述部分的短短一段描述既兼顾了影响免疫原性的影响因素：患者、疾病及药物自身；又指出了对于药企应该寻求什么样的产品：要么尽量免疫原性风险小，要么有合适的免疫原性控制和减免策略。
不得不说，语言精练，用词精准。
就是不知道会不会被认为信息量太大。
“免疫原性研究内容”部分不得不说，信息量忒大了。
大分子药物的免疫原性评价
免疫原性评价PK/TK数据处理
方式： A：在计算平均值前剔除产生ADA个体的PK、TK数据 B:对影响PK行为的个体剔除数据 C:不管ADA产生，所以数据参与平均值计算 D:科学判断，Case By Case E：剔除和未剔除产生ADA的个体分别计算
基于风险评估的原则评判免疫原性，为临床免疫原性评价 和风险评估提供参考
很多拟用于人的生物制品对动物有免疫原性，因此该类产品进行长期毒性试验时,给药 期间应检测抗体以帮助解释试验结果。应明确抗体反应特点，如滴度、出现抗体的动 物数、中和或非中和抗体等，并将抗体的出现与所有药理和/或毒理的变化综合考虑。 尤其在解释数据时应考虑抗体形成对药代动力学/药效参数、影响范围和/或不良反应的 严重程度、补体活化或出现新毒性作用等的影响，也应注意评价与免疫复合物形成和 沉积有关的病理变化。《治疗用生物制品非临床安全性技术审评一般原则》
免疫原性分析方法的挑战
一、多结构域药物：
多结构域药物类型： Fc、HSA融合蛋白 PEG化药物 双特异性抗体 ADC药物
多结构域药物结构上的复杂性使其免疫原性风险更为复杂，分析方法 建立更为复杂
注意点：通常需要在临床试验中区分与药物结合的表位，根据结合功 能区来区分ADA的风险
策略：基于风险、基于目的、基于数据
免疫原性分析方法的挑战
二、多聚体：
多聚体是天然结构或变性蛋白组成的高分子量聚合体 生产各环节、产品运输、保存、给药等过程均可能产生 多聚体产生会增高产品免疫原性风险，并导致严重的副作用
免疫原性分析方法的挑战
三、游离药物干扰ADA检测：
游离药物与游离ADA结合，影响ADA检出，导致假阴性
《药物免疫原性研究技术指导原则(征求意见稿)》
目录一、概述 0二、免疫原性研究内容 (1)三、抗药抗体检测 (3)（一）试验设计考虑 (3)（二）方法学开发与验证 (6)（三）试验内容 (7)四、附录 (14)（一）免疫原性多层级检测策略示意图 (14)（二）抗药抗体检测方法的开发与验证 (15)（三）体外细胞因子释放试验 (28)药物免疫原性研究技术指导原则12一、概述3本指导原则中，药物的免疫原性是指药物和/或其代谢物4诱发对自身或相关蛋白的免疫应答或免疫相关事件的能力。
5免疫反应的影响广泛，从无临床意义抗药抗体的暂时出现，6到严重危及生命。
不必要或非预期的免疫反应可能导致中和7药物的生物学活性，或与对应的内源性蛋白产生交叉免疫反8应，也可能导致过敏反应和细胞因子释放综合征等不良事件9的发生，对患者的安全性和药物的有效性均有重要影响。
10对于大多数药物，不良免疫反应一般由体液免疫机制介11导的免疫应答所致，因此抗药抗体一直是定义该类药物免疫12原性的主要标准。
但近年来随着免疫调节类药物在重大疾病13中更加广泛的应用，细胞免疫机制介导的不良免疫反应也应14得到重视。
药物的免疫原性受到多种因素的影响，患者自身15和药物相关因素均可能影响药物的免疫原性。
患者和疾病相16关因素包括患者的免疫状态和免疫能力、遗传因素、预存抗17体、给药途径、剂量和频率等。
药物相关因素包括产品来源、18结构、聚合物的形成、糖基化/聚乙二醇化、杂质、处方、包19装和储存等。
建议在药物开发的全生命周期中始终关注免疫20原性研究，应基于药物作用机制，产品相关因素，以及拟用21适应证等因素预测免疫原性风险，基于免疫原性风险设计相22应的研究进行风险识别。
在药物的开发中，一方面应尽量选23择免疫原性潜在风险较小的候选药物，另一方面应探索如何24减少和控制在临床研发中观察到的免疫原性的不良影响。
25本指导原则适用于蛋白质、多肽及其衍生物，以及含有26此类组分的药物，例如偶联药物。
2019版FDA免疫原性指导原则解读
2019版FDA免疫原性指导原则解读经过指导原则发布后的仓促初读，已经梗概了此次正式版的重要变化内容。
相信大家还是想更加详细的了解正式版和Draft版的变化细节。
现对两个版本的变化进行系列解读，希望能给业内同仁提供有用的信息。
一、标题部分：从“Assay Development and Validation for Immunogenicity Testing of Therapeutic Protein Products”变成了“Immunogenicity Testing of TherapeuticProtein Products —Developing and Validating Assays for Anti-Drug AntibodyDetection”解读：语句描述进行了调整，重点从Draft版的方法调整到了新版的免疫原性检测上。
新的标题覆盖面更广，而且跟FDA现有的另2篇关于免疫原性的指导原则从标题上的一致性更好了。
从这个标题大有可以写一个系列的可能性了。
二、发行部门部分：去掉了“Center for Devices and Radiological Health (CDRH) ”解读：原因不明，不敢妄加揣测。
三、Introduction部分P5第一段第一句中，描述从“validation of immune assays”改为“validation of assays”解读：新描述更加准确，更好的涵盖了cell-based assay。
正式版在行文方面更加的严谨。
*类似的单词调整全文很多，不一一列举，仅解读重点部分。
P6第一行，描述中添加“some peptides, olignucleotides”解读：新描述更加体现了case by case的原则，对于分子量小，结构相对简单的小肽，核酸，免疫原性也是需要根据不同场景进行考量，不能一刀切。
根据产品的风险评级进行是否进行免疫原性或者如何进行免疫原性评级的策略制定。
蛋白多肽类药物和单抗药物免疫原性评价方法及研究进展
DOI: 10.3969/j.issn.1673-713X.2021.03.009·综述·蛋白多肽类药物和单抗药物免疫原性评价方法及研究进展王慧敏，闻镍，王晓霞，刘丽，刘会芳免疫原性是指药物刺激机体产生特异性抗体或致敏淋巴细胞的性质[1]。
许多生物药物在体内都具有免疫原性，对动物或人给予蛋白多肽类药物或单克隆抗体（简称单抗）药物后可能会引起机体产生抗药物抗体（anti-drug antibody，ADA）。
ADA 会对药物暴露、药物代谢动力学特征、药效、药物毒性作用等造成影响，主要包括：ADA 与药物结合，可能增加或减少药物的清除、影响血浆半衰期和组织分布、改变药物的暴露水平和药代动力学特征；ADA 降低药物暴露水平可能使非临床毒理研究中药物毒性作用被部分掩盖，影响对药物毒性作用的评价及对临床研究中起始剂量的评估；中和抗体（neutralizing antibody，NAb）会中和药物的活性，降低药物的药效作用；ADA 与药物及内源性同系蛋白结合后，可能会导致该蛋白缺陷综合征，引起相应毒性作用；对药物的免疫应答可能会导致过敏反应、自身免疫等，ADA-药物免疫复合物沉积可能引起免疫病理变化和相关不良反应。
因此，在非临床药代动力学、药理和毒理研究中评价免疫原性有助于对研究结果作出更加合理的解释，是生物药申报临床试验的重要内容。
同样，免疫原性评价也是蛋白多肽类药物和单抗药物临床研究中重要的评价项目，是监管部门关注的重要内容。
在生物类似药物研发中，也是进行相似性比对的主要指标之一。
EMA、FDA、NMPA 相关技术指导原则中都要求检测此类药物的免疫原性，检测的要求越来越严。
蛋白多肽类和单抗药物免疫原性评价主要包括判定ADA 的存在与否、ADA 水平（抗体滴度）、是否具有中和能力、抗体产生比例和发展变化情况等。
有多种方法和技术可用于ADA 检测。
蛋白多肽类和单抗药物由于给药剂量大、半衰期长，循环中的高浓度药物给免疫原性的评估带来了很大挑战。
《药物免疫原性研究技术指导原则》
《药物免疫原性研究技术指导原则》药物免疫原性研究技术指导原则（征求意见稿）是根据现有的免疫学和药学研究成果，针对药物的免疫原性研究进行技术指导的文件。
该指导原则的目的是为了规范和指导药物的免疫原性研究，确保研究结果的准确性和可靠性，从而保障药物的安全性和有效性。
一、研究对象的选择1.药物免疫原性研究对象主要为新药物和生物制剂，不包含常规药物。
2.研究对象需要经过评估和确认具有潜在的免疫原性。
二、研究设计与方法1.免疫原性研究的设计需要明确目标、原则和方法，并进行充分的实验和数据分析。
2.应采用多种实验方法综合评估药物的免疫原性，包括体外实验、动物实验和临床试验等。
3.体外实验主要包括体外溶血实验、细胞毒性实验和亲和力实验等。
4.动物实验主要包括小鼠或大鼠模型，使用正常组织或人类化的动物模型。
5.临床试验主要包括人群中的观察和测试，需要经过严格的伦理审查和同意。
三、实验数据的收集与分析1.实验数据的收集应遵循规范操作程序，并进行详细记录和保存。
2.实验数据的分析应采用统计学方法进行，包括描述性统计和推断性统计等。
3.实验结果的数据解读应结合现有的免疫学和药学研究知识进行。
四、结果和讨论1.结果应根据研究目标和方法进行详细的描述和分析。
2.讨论部分应对研究结果进行解释，并与现有的免疫学和药学研究成果进行比较和讨论。
五、实验的伦理与安全1.实验过程应符合伦理规范，动物实验需经过伦理审查和同意。
2.实验期间应注意安全措施，避免对实验人员和动物造成伤害。
六、结论与建议1.结论部分应针对研究结果进行总结和归纳。
2.根据研究结果，提出对药物开发和使用的建议，包括避免或降低免疫原性等。
综上所述，《药物免疫原性研究技术指导原则(征求意见稿)》旨在提供对药物免疫原性研究的技术指导，规范研究过程和结果的报告，确保药物的免疫安全性和有效性。
同时，该指导原则仍然处于征求意见阶段，对于相关领域的专业人士和研究机构来说是一个很好的参考文件，也为进一步完善和发展该领域的研究提供了指导和依据。
免疫原性评估在生物制药中的重要性
免疫原性评估在生物制药中的重要性免疫原性评估在生物制药领域扮演着至关重要的角色，它直接关系到药物的安全性、有效性及市场接受度。
随着生物技术的飞速进步，生物制药，特别是基于蛋白质、抗体和其他生物大分子的治疗性药物，已经成为治疗多种疾病的关键工具。
然而，这些生物制剂在人体内可能引发免疫反应，产生抗药物抗体（ADAs），这不仅影响药物的疗效，还可能导致严重的不良反应。
因此，全面而精确的免疫原性评估策略是生物制药开发不可或缺的一部分。
以下是免疫原性评估在生物制药中的六大重要方面：一、确保患者安全与药物有效性的基石免疫原性评估的首要目标是保护患者安全。
通过识别和量化ADAs的产生，研究人员能够评估这些抗体是否会影响药物的药代动力学特性，导致药物清除加速或功能中和，进而影响治疗效果。
例如，在自身免疫性疾病治疗中，如果药物被免疫系统识别为外来物质并产生ADAs，可能会导致治疗失败，甚至引起过敏反应或自身免疫反应，严重时危及生命。
二、指导药物设计与优化在药物研发早期阶段，免疫原性评估能为候选药物的设计和优化提供宝贵信息。
通过高通量筛选和计算机辅助设计，结合初步的体外免疫原性预测模型，科学家可以预测和减少潜在的免疫原性风险，选择具有较低免疫反应倾向的序列或结构。
这种预防性策略有助于减少后期临床试验中的失败率，节约开发时间和成本。
三、支持监管合规与市场准入全球各地的药品监管机构，如食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA），均要求对生物制品进行全面的免疫原性评估，作为批准上市的必要条件之一。
详细的免疫原性数据，包括ADAs的发生率、滴度、特性和临床关联性，是评估产品安全性和有效性的关键证据。
缺乏充分的免疫原性数据可能会导致监管审查延迟，甚至无法获得上市许可。
四、促进个性化医疗的发展随着精准医疗时代的到来，免疫原性评估对于实现个体化治疗方案至关重要。
通过监测不同患者对同一药物的免疫响应差异，可以识别出对药物更敏感或易产生ADAs的特定人群，从而调整剂量、改变治疗方案或采取预防措施。
fda提出的生物类似药原则
fda提出的生物类似药原则
生物类似药（Biologics License Application, BLA）是指根据生物类似性评价原则，通过提
供有效的质量、疗效和安全性数据，向美国食品和药物管理局（Food and Drug Administration, FDA）提交的一种药物申请。
生物类似药是指与已上市的参比生物药（即原创生物药）在品质、功效和安全性方面高度相似，但在生产过程中可能存在细微差异的药物。
生物类似药的评价原则主要包括以下几个方面：
1.品质特性评估：评估生物类似药和参比生物药的结构相似性、物理化学特性以及其他相关品
质特性，确保生物类似药的质量符合要求。
2.生物活性评估：通过体外和体内实验，比较生物类似药和参比生物药的生物活性，评估其是
否具有相似的药效。
3.药动学和药效学评估：通过对生物类似药和参比生物药在人体内的吸收、分布、代谢和排泄
等过程的研究，评估其药代动力学和药效学特性的相似性。
4.免疫原性评估：评估生物类似药和参比生物药在免疫原性方面的相似性，包括免疫反应的发
生率和严重程度等因素。
5.无临床试验及临床试验数据：生物类似药的评价还包括对其无临床试验数据和临床试验数据
的评估，以确保其安全性和有效性符合要求。
通过提供符合这些生物类似性评价原则的数据，生物类似药可以获得FDA的批准上市，从而
提供一种相对廉价的替代方案，以满足患者的治疗需求。
浅析影响生物药物免疫原性的一些因素
浅析影响生物药物免疫原性的一些因素许多生物药物在动物体内具有免疫原性，一般而言对动物呈现强免疫原性的药物对人也具有免疫原性，因此在生物药研发时需要进行免疫原性试验，以评估药物的安全性。
对于患者来说免疫原性容易影响药物的安全和有效性，甚至会因为抗药物抗体ADA和内源蛋白交叉给患者带来致命的新疾病。
而对于研发企业来说免疫原性试验设计合理，预测手段较好，可以避免到临床阶段才发现问题而带来的研发风险及损失。
生物药物免疫原性属于生物药物特殊毒性中的一种，生物药物刺激机体免疫细胞活化、增殖、分化，最终产生免疫效应物质抗体和致敏淋巴细胞的特异性免疫反应。
例如抗体药物，在单次或多次给药后动物体内可产生针对抗体药物的抗体，引发人抗鼠抗体反应或人抗人抗体反应，可以降低药物的有效性或产生一系列不良后果，如注射部位局部反应或轻度及致命性全身反应。
为了尽可能避免免疫原性引起的药物增强消除的风险，研制生物药物时，应采用各种计算机、体外和临床前工具在早期研发阶段对候选药物进行免疫原性试验，来预测候选药物对人体的免疫原性强弱。
美迪西生物分析部提供全面符合FDA/CFDA GLP的生物分析服务，以支持小分子药物、大分子药物、生物技术药物、疫苗和生物标记物的筛选与开发，及其临床前研究和临床研究。
免疫原性与生物分子大小、生物化学结构、宿主及给药方式等因素相关，同时与患者的个体差异因素有关，如果患者患有其他疾病及合并使用其他药物等混杂因素也会影响到药物对人体的免疫原性。
1、生物药物分子大小生物药物分子大小是产生免疫原性强弱的重要因素，相对分子大于10000的蛋白质多肽常有免疫原性，但高分子物质如明胶的相对分子质量可以大100000，因其为直链氨基酸结构，易在体内降解为低分子物质，呈弱免疫原性。
相对分子质量在5000~10000的蛋白质多肽也有免疫原性，但是引起的免疫反应相对较弱。
相对分子质量在1000~5000的化合物免疫原性不可预测。
生物技术的免疫原性和免疫毒性
• ICH. preclinical safety evaluation of biotechnology-derived
pharmaceuticals s6
• ICH. immunotoxicity studies for human pharmaceuticals s8 • FDA.Immunotoxicology Evaluation of Investigational New Drugs • 吕秋军等. 生物技术药物临床前安全性评价研究进展。中国新药杂
免疫毒性研究内容二
• 额外的免疫毒性试验（additional studies），如
(1) 常规免疫毒性检测结果提示免疫毒性，感染↑ (2) 受试品的结构，与已知免疫调节剂相似 (3) 药代动力学结果:原型药或代谢产物在免疫组织 蓄积
(4) 适应症:如用于抗HIV药物
(5) 药理作用：常对免疫系统有影响
常规的免疫毒性检测结果
—引流淋巴组织检查
Ａ
Ｂ
图 猴经口免疫HIV-BPV 假病毒后回肠粘膜下集合淋巴小结 Ａ：对照组，Ｂ：高剂量组
常规的免疫毒性检测
—免疫抑制/增强
• 全血细胞变化、白细胞变化或淋巴细胞变化等。 • 免疫器官重量改变或组织学检查显示相关器官或 组织细胞密度变化 • 血清免疫球蛋白变化 • 用药组感染发生率升高 • 用药组肿瘤发生率增多(除遗传毒性、激素效应或 肝酶诱导外)
免疫功能检测
—分泌IFNγ细胞
图
猴经口免疫HIV-BPV 假病毒后外周血p24特异性的分泌IFN－γ的淋巴细胞数量
免疫细胞表型检测
—CD22阳性比例
16
CD22 %
14 12 10 8 6 4 2 0 Control 25mg/kg 75mg/kg 225mg/kg 12周 恢复期4周
多肽免疫原性风险评估
Immunogenicity risk assessment of synthetic peptide drugs and theirimpurities合成多肽药物及其杂质的免疫原性风险评估申明：用途仅限知识分享。
介绍美国FDA的ANDA申报途径要求仿制药企业提供仿制药中的所有新杂质（未出现在原研产品中的）信息，因为这些杂质可能引入T细胞表位的时候而产生不必要的免疫反应。
本篇综述描述了多肽药物杂质如何产生意想不到的免疫原性，以及描述了各种生物活性多肽产品计算机分析和体外免疫原性风险评估的框架。
Hexf:本文起点的应该是RLD是重组来源的多肽仿制药ANDA申报，并延展到了RLD是化学合成的多肽的仿制药，比如艾塞那肽，鲑降钙素。
首先是通过免疫信息学工具分析杂质肽序列，然后通过体外试验验证具有免疫原性的能力。
图形摘要如下：对于非疫苗类治疗产品，免疫原性通常是被认为是不希望看到的免疫反应，通常包括T细胞和B细胞免疫反应，固有免疫反应也涉及其中。
评价测量人体中抗药抗体ADA是生物制品批准前评价其免疫原性的关键方法，通常是在新药的临床Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期试验阶段实施。
因此对于ANDA申请，仿制药的ADA检测是不适用的。
一般来说，仿制药多肽的API不是免疫原性的风险评估的主要目标，因为这些药物的免疫原性通过长期的临床使用已经研究的十分清楚。
但一些序列的修饰和侧链的副反应可能会介导合成多肽的潜在免疫原性，这也是FDA ANDA指南中强调的，比如氨基酸插入、缺失、D型氨基酸、β氨基酸、聚集、氧化、还原、脱酰胺等等。
多肽杂质的免疫原性和多肽API内在的免疫原性是相关的。
比如一些外源性多肽药物（非人源，艾塞那肽、鲑降钙素），都是众所周知的具有免疫原性，其中的杂质亦含有免疫原性。
相比之下，内源性的多肽药物，如特立帕肽，它们的杂质因为和内源多肽相近的序列而有更低的免疫原性，但一些显著的个例除外。
他司鲁肽（Taspoglutide）在2010年因在49%的受试人中产生了ADA以及产生了系统性的过敏反应在Ⅲ期临床中开发失败，后续研究表明就是其中的杂质和HLA限制性（HLA DR）与过敏和/或类过敏反应之间的联系是其失败的根本原因。
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11、战争满足了，或曾经满足过人的 好斗的 本能， 但它同 时还满 足了人 对掠夺 ，破坏 以及残 酷的纪 律和专 制力的 欲望。 ——查·埃利奥 特 12、不应把纪律仅仅看成教育的手段 。纪律 是教育 过程的 结果， 首先是 学生集 体表现 在一切 生活领 域—— 生产、 日常生 活、学 校、文 化等领 域中努 力的结 果。— —马卡 连柯(名 言网)
13、遵守纪律的风气的培养，只有领 导者本 身在这 方面以 身作则 才能收 到成效 。—— 马卡连 柯 14、劳动者的组织性、纪律性、坚毅 精神以 及同全 世界劳 动者的 团结一 致，是 取得最 后胜利 的保证 。—— 列宁 摘自名言网
15、会是不守纪律的。——雨果
46、我们若已接受最坏的，就再没有什么损失。——卡耐基 47、书到用时方恨少、事非经过不知难。——陆游 48、书籍把我们引入最美好的社会，使我们认识各个时代的伟大智者。——史美尔斯 49、熟读唐诗三百首，不会作诗也会吟。——孙洙 50、谁和我一样用功，谁就会和我一样成功。——莫扎特