复发性或难治性多发性骨髓瘤

用GSK2857916抗体-药物结合物靶向b细胞成熟抗原治疗复发性或难治性多发性骨髓瘤(BMA117159): 1期剂量递增和扩增试验。

加粗为PPT上没有而需要补充的地方一、多发性骨髓瘤骨髓瘤（又称浆细胞瘤）是起源于骨髓中浆细胞的恶性肿瘤，是一种较常见的恶性肿瘤。

有单发性和多发性之分，以后者多见。

多发性骨髓瘤又称细胞骨髓瘤(Multiple myeloma,简称MM)，是由具有合成和分泌免疫球蛋白的浆细胞发生恶变，大量单克隆的恶性浆细胞增生引起易累及软组织，晚期可有广泛性转移，但少有肺转移。

较多见于脊，占脊柱原发肿瘤的10％，以腰椎部多见。

多发于40岁以上男性，男性与女性之比约2∶1。

好发部位依次为脊椎、肋骨、颅骨、胸骨等。

二、临床症状其主要症状为疼痛，初期为间歇性，继为持续性，疼痛十分剧烈。

持续的脊柱疼痛，呈进行性加重。

多发者其痛范围很广。

约40%～50%的患者伴有病理性骨折。

神经可能被压迫，造成放射性疼痛或截瘫。

多数患者逐渐发生进行性贫血和恶病质变化。

一般有进行性贫血，血沉明显增快。

部分患者血清钙增高，常伴有继发甲状旁腺机能亢进。

若M-蛋白形成冷球蛋白，则可出现雷诺现象（血管神经功能紊乱，导致肢端动脉阵发性痉挛、血流暂时减少或中断，随后扩张充血的特征性病变，伴疼痛和感觉异常为特征。

）、循环障碍及坏疽。

淀粉样变的发生率我国仅占7%左右，表现为巨舌、心脏扩大心功能不全、心律失常、肾功能不全。

淋巴结或肝脾肿大均不多见。

三、诊断：1.影像学检查x线骨骼检查：X线主要表现为多个溶骨性破坏和广泛的骨质疏松。

受累骨骼示圆形穿凿样缺损，以颅骨为典型。

也可见弥漫性骨质疏松及脱钙。

图示为骨髓瘤患者骨骼溶骨现象x线检查时，在被累的骨质中，可以发现多数溶骨性穿凿形缺损，周围无反应性新骨增生，此为骨髓瘤的特点。

所以病理性骨折较多。

椎体发病时，则产生压缩骨折。

四肢发生病理性骨折时，可以引起小量骨膜反应性新骨增生。

在颅顶骨中骨髓瘤的典型x线征象为分布不规则的多发穿凿形缺损，一见即可识别。

但长骨骨干发病时，骨质的破坏有时与此不同，根据x线照片无法与溶骨性骨肉瘤或转移瘤区别。

2.细胞学检查图为骨髓瘤细胞(低倍镜所见)镜下可见瘤体主要由大量密集的瘤细胞组成，间质极少。

瘤细胞多呈圆形或卵圆形，但具有不同程度的幼稚性。

按分化程度的差异，可分为高分化型（小细胞型）及低分化型（大细胞型）两种。

前者分化较成熟，体积小，具有圆形而偏心性的核，染色质呈车轮状，亦称浆细胞型骨髓瘤；后者分化差，体积大，有时有双核，核仁明显，核分裂较多见，亦称网状细胞型骨髓瘤。

骨髓涂片呈现增生性骨髓象，浆细胞数目至少占有核细胞的8%。

因骨髓内病灶分布不均，故一次阴性不能排除本病。

3.实验室检查血清总蛋白量增高。

球蛋白增多，白蛋白减少或正常。

血清蛋白电泳大部分有异常免疫球蛋白峰。

尿蛋白常呈阳性，但本-周蛋白阳性率不高，约30%～60%。

血清电泳检出M蛋白或/和尿中存在轻链。

四、治疗免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂、单克隆抗体、组蛋白去乙酰化酶抑制剂、免疫检查点抑制剂泊马度胺通过多种机制发挥作用，主要是抑制血管生成、免疫调节、抗炎、调节细胞因子生成、调节MM 细胞与骨髓微环境的相互作用，直接抑制肿瘤细胞的增殖和激活程序化细胞死亡等。

临床研究显示，泊马度胺与小剂量地塞米松合用能有效提高复发难治性MM ( relapse andrefractory multiple myeloma，ＲＲMM) 患者的总缓解率( overall response rate，OＲＲ) ，同时还可显著延长无进展生存期( progression-free survival，PFS) 和OS，并能安全应用于中重度肾功能损害的患者。

卡非佐米卡非佐米是一种环氧酮蛋白酶体抑制剂，属于二代PIs，可与20S 蛋白酶体的糜蛋白酶不可逆结合，并抑制其活性。

伊沙佐米伊沙佐米是第一种口服PIs，是一种具有选择性的可逆有效的20S 蛋白酶体抑制剂，可优先结合并抑制20S 蛋白酶体的糜蛋白酶样β5蛋白水解位点，给药约1 h 后便可达到最大血浆浓度，且不需要根据年龄、体重、种族、性别、轻度肝损伤来调整剂量。

Daratumumab 是一种人源化IgG1κ单克隆抗体，可与MM 细胞表面CD38 特异性结合，并抑制表达CD38 的肿瘤细胞生长，通过多种机制发挥抗肿瘤作用，包括抗体依赖细胞介导的细胞毒作用、补体依赖的细胞毒作用、抗体依赖的细胞吞噬作用及直接诱导凋亡作用等。

Elotuzumab 是一种抗人CS1 的人源化单克隆IgG1 抗体，CS1 是一种表面糖蛋白，在MM 细胞表面过表达，介导MM 细胞与骨髓基质细胞的黏附，并促进其增殖，抑制其凋亡，同时还参与自然杀伤细胞活性的调节。

五、GSK 2857916：原理多发性骨髓瘤(MM)的治疗方案在过去的十年中随着几类新药物的引进有了很大的扩展。

使用这些药物作为治疗新诊断和复发性骨髓瘤的高效组合的一部分，已提高了该疾病患者的生存率。

从遗传学角度看，MM在诊断时是一种异质性很强的疾病，在疾病的自然过程中会经历进一步的基因组进化。

虽然目前的治疗方法在控制疾病和产生包括分子缓解在内的深度缓解方面非常有效，但疾病在一段时间后总会复发，需要持续的治疗干预来维持疾病控制。

伴随骨髓瘤细胞的基因组和表型改变已被广泛研究，特别是近年来。

随着病情复发，它对现有药物的耐受性越来越强，导致缓解时间越来越短，绝大多数患者最终死于复发性难治性疾病的并发症。

因此，很明显，必须开发新的治疗方法来进一步延长疾病控制。

BCMA膜表达存在于正常的晚期B细胞亚群中，普遍存在于正常和恶性浆细胞中，包括多发性骨髓瘤细胞瘤。

临床前研究表明，阻断BCMA信号通路可抑制多发性骨髓瘤细胞的生长和存活。

可溶性BCMA与降低多克隆抗体浓度和多发性骨髓瘤相关免疫缺陷有关。

尽管BCMA 表达对骨髓瘤细胞生长和存活的确切生理意义尚不清楚，但其在浆细胞中的表达谱及其生存功能受到限制，使其成为该疾病的一个有吸引力的靶点。

GSK2857916是一种人源化的IgG1单克隆抗体药物偶联物，可特异性与BCMA结合。

亲本抗体(GSK28579164)通过抗蛋白酶的马来酰亚胺丙基连接剂与管蛋白聚合抑制剂单甲基金葡菌素F (MMAF)偶联。

在与细胞表面结合后，GSK2857916迅速内化，活性细胞毒性药物(cis -mcmmaf)在细胞内释放。

该抗体可增强与FcyRIIla(低亲和力Igy Fc受体III-A)受体的结合，增强免疫效应细胞的募集和活化，并通过抗体依赖的细胞毒性增强对肿瘤细胞的杀伤作用。

这种潜在的免疫原性细胞死亡机制已被证明会进一步诱导巨噬细胞介导的吞噬作用。

这些不同的作用机制在体外和体内对骨髓瘤细胞系和原发性患者骨髓瘤样本具有显著的活性。

根据临床前资料，这项临床一期研究，目的在于评估GSK 2857916单药治疗复发性或难治性多发性骨髓瘤的安全性和耐受性。

六、评估方法1.第一部分目的：第一部分剂量上升阶段评估GSK 2857916的安全性、耐受性和药代动力学，以确定推荐的第2阶段剂量。

受试者选择：经组织学或细胞学证实的多发性骨髓瘤的成年患者(年龄为≥18岁)，以及欧洲合作肿瘤学组表现为0或1的性能状态；既往接受过烷基化剂、蛋白酶体抑制剂和免疫调节药物治疗的患者；接受干细胞移植（如有资格）的患者；以及最后的治疗线(定义为上一次治疗完成后60天内)有进行性疾病。

有自体干细胞移植史的患者如果他们在入选前100天以上接受移植，且无活动性感染，则符合条件。

同时避免有生育可能性的受试者。

方法：GSK 2857916的剂量范围为0∙03 mg/kg至4∙60 mg/kg，每3周1次静脉滴注1次，最长16个周期。

2.第二部分目的：第二部分评价安全性、耐受性、药理学。

受试者选择：基本同第一部分，附加肝肾功能良好。

方法：每3周接受一次选定的推荐2期剂量GSK2857916 (3.40 mg/kg)。

七、结果1.第一部分在第一部分中，最常见的3级或4级不良事件是血小板减少症(38例患者中有13例[34%])和贫血(6例[16%])。

4名病人中有1名(25%)眼异物感和血小板减少，另一组患者因高钙血症而停止。

1例死亡发生在第1部分(4·60毫克/千克组)，可归因于疾病进展，与治疗无关。

虽然个别剂量组的病人人数较少，但3级或4级的病人数目有增加的趋势。

研究药物剂量增加导致角膜不良反应。

第1部分38例患者中20例(53%)发生角膜事件，但多数为轻度(18例为1-2级，占47%)。

两次治疗中断。

根据药动学结果，以及第一部分的总体反应和耐受性结果，将推荐的第二阶段剂量定为3·40 mg/kg。

2.第二部分第2部分的所有患者至少有一次不良反应。

角膜事件包括但不限于模糊视力、干眼症和畏光症。

在第2部分的35名患者中，有28例(80%)报告了3级或4级不良事件，其中最常见的是血小板减少症(35例患者中12例[34%])和贫血症(5例[14%])。

在35例患者中，14例(40%)报告了严重的不良反应，其中最常见的是输液。

反应和肺部感染(各2例)。

5例(14%)患者发生了被研究者认为与研究药物相关的严重不良事件，包括输液反应2例，颅内出血1例，肺部感染发热1例，心包积液1例。

有颅内出血的病人有颅内出血史。

先前存在的血小板减少症，在治疗后在疾病进展的背景下恶化。

八、分析结果血小板减少症和角膜事件是最常见的不良事件。

大多数角膜事件为1级或2级，且随着剂量中断、剂量减少或两者兼而有之而得到改善。

干眼角膜炎是最常见的3级角膜事件，没有4级角膜事件的报道，没有病人因为角膜事件停止治疗在研究的第2部分。

大多数患者的症状在严重程度上属于轻度。

此外，我们发现在治疗结束时大多数患者的视力下降有所改善。

考虑到大量的剂量调整，需要对减轻角膜事件的策略进行更多的调查。

血小板减少在大多数情况下可恢复，很少出现出血事件。

在研究的第二部分中，首次应答的中位时间为1.4个月(95% CI 0.8-2-0)。

随着时间的推移，响应保持不变，在某些情况下还会加深。

在事后分析中，无进展生存期中位数为7.9个月，反应的中位持续时间无法估计。

在数据截止日期，生存数据尚不成熟。

在carfizomib单药治疗和波莫里多胺单独或波莫里多胺加地塞米松的第2期研究中，中位无进展生存期为3.7个月(95% CI 2.8-4.6)，单用波莫里多胺2.7个月，加地塞米松4.2个月。

在抗cd38抗体daratumumab的2期单药治疗研究中，42例患者中有27例(64%)对来那度胺和硼替佐米耐药，15例(36%)获得了总体疗效;42例患者中，中位无进展生存期5.6个月，批准剂量为16 mg/kg。