[EHA2014]复发、难治多发性骨髓瘤诊治进展

临床复发的定义
至少符合以下1条：疾病和（或）终末器官损害增加 的直接证据，即出现新的软组织浆细胞瘤或骨损害； 已经存在的浆细胞瘤或骨损害大小明确增加，即可 测量损害的长径与短径之和增加50 % (至少1 cm)；高 钙（> 2.875 mmol /L )；血红蛋白下降≥20 g/L；血清 肌酐升高≥177μmol / L；高黏滞血症。
治疗策略
目前在复发、难治MM中，IMWG推荐在以下情况开 始二 线治疗：临床复发（CRAB症状再次出现）；显 著、迅速的M蛋白升高（2个月内M蛋白增加翻番， 或血M蛋白绝对值增加>10g/L，或尿M蛋白增加 >500mg/24h，以上结果在2次连续性检测中得到证 实）。单纯生化水平复发或进展是否开始治疗目前 仍无定论（M蛋白水平较最低值增加超过25%，但无 CRAB症状。
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elotuzumab
2008年研究者对记忆B细胞以及浆细胞的cDNA进行消减杂交，结果显示 CS1在浆细胞中高表达。CS1是淋巴细胞活化信号分子（SLAM-)相关受体家 族的新成员。大多数MM患者（>97 %)中CD138纯化的原代肿瘤细胞中均表 达CS1 mRNA和蛋白，但多数脏器细胞及CD34+干细胞中均不表达。 NK细 胞、一小部分T细胞和活化单核细胞中有低水平的CS1 表达。CS1可能通过 c-maf介导与骨髓基质细胞相互作用，从而增强MM细胞黏附、克隆性增殖， 从而促进肿瘤形成。人源化抗CS1单抗elotuzumab因在体内及体外均显示 了良好的肿瘤杀 伤活性，因而进人临床研究。I期研究显示MM患者耐受 良好，遗憾的是，elotuzumab单药在复发、难治MM中未显示明显疗效 （疾病稳定26.5 % )。但在2009年美国血液学会（ASH )年会中，其与硼替 佐米、或者来那度胺、或者地塞米松联合的临床研究进行了早期汇报，结 果提示dlotuzumab可以加强硼替佐米和来那度胺的活性。其与Rd联合的 治疗方案在复发、难治患者中ORR达到82 %~92 %，结果令人鼓舞。目前认 为 dlotuzumab 10 mg/kg在单药及联合用药中是适宜的剂量。 dlotuzumab 联合Rd方案，在初诊及复发、难治MM中的III期临床试验正在进行中。
pomalidomide
沙利度胺、来那度胺、pomalidomide 均属于IMid。 IMiD在MM中发挥作用 的机制比较广泛。2013年KrSnke等报告了应用定量蛋白质组学研究来那度 胺作用机制的结果。实验表明来那度胺的作用是通过加强底物受体CRBN 与IKZF1、IKZF3的结合，导致目标蛋白的选择性泛素化及降解来发挥作用。 IKZF1、IKZF3在B和T细胞生物学中发挥核心作用，特别是 IKZF3，在菜细 胞发育中起着关键的作用，在MM的发生中必不可少。在急性淋巴细胞白 血病中，IKZF1、IKZF3多发生体质性失活，从而导致淋巴细胞分化障碍,不 成熟的淋巴祖细胞发生累积。pomalidomide与来那度胺结构类似，但作用 更强。前期临床试验显示在来那度胺以及硼替佐米耐药的患者中，其有效 率仍高达30 % ~ 60 %，且可能克服17p-等不良遗传学表型。安全性方面，最 常见的3级毒副作用是造血系统毒性。外周神经炎、深静脉血栓发生率与 大剂量地塞米松组差异无统计学意义。此外，仅有约2 %药物以原型经肾脏 排泄，所以肾功能不全患者不需要调整剂量。2013年2月美国FDA、2013年 8月欧洲药品管理局批准pcmalidcmide用于复发、难治MM，要求单药或与 地塞米松联合，用于至少接受过包括来那度胺和硼替佐米的两线治疗，且 复发/进展发生在末次治疗后60 d内的患者。欧美专家共识推荐 pomalidomide剂量为4 mg/d第1天至 第21天，28d为1个周期，同时配伍地 塞米松（年龄≤75岁者，40 mg/周；年龄≥75岁者，20 mg/周），建议同时 预防血栓。推荐用至疾病进展或不能耐受。目前数个三药联合方案在研究 中。
复发患者在治疗开始前，应充分考虑患者情况、疾病特点、既往治疗情况、可以获 得的药物等各个方面。患者情况包括年龄、体能状况、合并疾病、肾功能、骨髓储 备情况、既往治疗相关的不良反应是否恢复、依从性等。疾病特点包括遗传学特征、 是否难治等。既往治疗情况包括所用治疗方案、最佳疗效、有效时间等。目前我国 可以获得的药物主要有蛋白酶体抑制剂（PI)、 免疫调节剂（IMiD )、烷化剂、蒽环 类药物、糖皮质激素共五大类。其他药物还包括依托泊苷、铂类、长春新碱等。在 正规治疗的患者中，法国MM协作组（IFM )等欧美多数学者推荐挽救治疗策略如下： 在自体移植后1年内早期复发患者，治疗目的为克服肿瘤细胞耐药，后续建议应用无 交叉耐药的多药联合方案，如VDT-PACE或者VRD(可以联合多柔比星或环磷酰胺) 等； 自体移植后1 ~ 3年复发的患者，再治疗的目的为延长生存，后续建议应用与维持治 疗不同类型的药物治疗；自体移植 3年后晚期复发的患者，后续可以应用原方案再 诱导。前两种情况，条件允许可考虑减低剂量预处理的异基因造血干细胞移植，而 晚期复发患者可以考虑第二次自体造血干细胞移植。
daratumumab
daratumumab是针对CD38的一种人源化抗体。CD38基因编码是一个相对分子质量46×103的单链、 跨膜受体糖蛋白，带有一个短的22个氨基酸的N末端胞质尾巴，和一个长的256个氨基酸的胞外区。 正常情况下，CD38在淋系和髓系细胞表面低水平表达，同样也表达于一些非造血组织（上皮细 胞、横纹肌细胞、神经细胞）。多数静息淋巴细胞表面表达低水平CD38，而多能造血祖细胞 （HPC)不表达CD38(CD34+CD38-)。CD38不仅是一个细胞表面抗原，还是介导调节细胞黏附信号 通路的一个受体，同时还具有胞外催化酶的功能。作为一种受体，CD38优先定位于细胞膜微区 的脂质层，与BCR复合物及CXCR4等其他信号分子紧密联系，从而调控信号转导、归巢、黏附、 迁移等。功能性CD38在细胞膜的胞质面表现为一个两聚体或者多聚体，从而发挥催化活性。 CD38在免疫组织化学中被广泛用于标记MM细胞。而且，长期存活的浆细胞以及MM的启动浆细 胞均高表达CD38，不表达CD19，CD138可以阴性，也可以阳性，提示针对这一靶点的治疗可能有 助于消除耐药的MM干细胞。有鉴于此，关于 CD38单抗的研究很多。遗憾的是，前期的具有或 没有免疫毒素的抗CD38单抗研究都未显示临床效果。daratumumab是第一种显示了单药临床活 性的抗体。其16 mg/kg剂量水平在复发、难治MM中单药有效率为35%。与Rd(来那度胺+小剂量地 塞米松）方案联合后有效率进一步提高到75%，并且有相当比例的患者获得非常好的部分缓解 (VGPR)以上缓解，中位起效时间仅4.3周，而且对来那度胺耐药的患者仍然有效。安全性方面， 最常见的毒副作用为中性粒细胞减少和腹泻（总发生率>30 % )，试验中没有报道剂量限制性毒性， 也没有达到最大耐受剂量。因其显著的疗效和良好的安全性，daratumumab被美国FDA命名为突 破性治疗（breakthrough therapy )。
总体预后
复发、难治MM患者是一类异质性极大的亚群，加之前期 治疗千差万别，因此很难对其预后进行准确的定义。 2008年美 国Mayo诊所曾进行了一项回顾性研究，纳人了 387例移植后首次复发的患者，发现随着时代的进步，患 者的生存时间逐渐延长，这一预后的改善独立于所有的 常规预后因素。2000年以前与以后首次复发患者的中位 总生存（OS)分别为11.8和 23.9个月。进一步分析显示， 在过程中曾应用一种或者多种新药（沙利度胺、来那度 胺、硼替佐米)的患者中位OS较未应用新药者延长，分别 是30.9和14.8个月。
难治MM的定义
对初始方案或挽救治疗方案无反应，或者治疗后60 d内疾 病进展。无反应定义为不能获得微小缓解（MR )或者治 疗中疾病进展。分为两类：复发难治和原发难治。复发 难治的定义：对挽救治疗无反应或者末次治疗60 d内疾病 进展。在获得过 MR或者以上缓解的患者发生疾病进展。 原发难治的定义：对任何治疗从未获得MR或者以上的治 疗反应。包括从未获得 MR或者以上缓解，但是M蛋白改 变不大，无临床进展证据的患者和原发难治、进展，符 合进展定义的患者。在报告原发难治患者治疗效果时， 这两群患者要分别分析（无反应、无进展或进展）。
carfilzomib ( PR-171, Proteolix )
近10余年来，在MM领域最主要的发现之一，就是蛋白酶体降解活性的发 现以及硼替佐米（商品名：万珂）的合成。作为第一代PI，硼替佐米显示 了令人鼓舞的临床疗效。PI抗MM的机制主要有：细胞周期蛋白及其依赖 激酶抑制物的累积，以及肿瘤抑制基因蛋白的积聚；错误折叠蛋白清除受 抑；由于抑制剂IκB降解受抑导致的NF- κB途径受阻。 carfilzomib结构与硼替佐米不同，是一类肽酮环氧化物，特异与N端苏氨 酸残基结合，这种高度的选择机制使得药物毒副作用相对减少。此外，其 与靶点的结合为不可逆的，蛋白酶体活性的恢复完全依赖于新的蛋白酶体 的合成，临床前体内及体外实验中carfilzomib对蛋白酶体均显示了较硼替 佐米更强、时间更长的抑制。作为单药，carfilzomib在无硼替佐米暴露组 的总体反应率（ORR )为52 %，而硼替佐米难治组为17 %。安全性方面， carfilzomib最常见的3级毒性作用是造血系统不良反应，外周神经炎很少见， 3~4级神经炎不足2 %。此外，也有一些少见的毒性，包括心肺毒性或者肾 脏毒性。然而，carfilzomib在肾功能不全患者中也是安全的。2012年7月美 国食品药品管理局（FDA )批准carfilzomib用于最少经二线治疗的患者，先 前治疗中必须包括硼替佐米及一种IMiD，并且对末次治疗难治。目前在联 合治疗方案中，carfilzomib的剂量通常为首次20 mg/m2，之后 36 mg/m2， 每周1次。
[EHA2014]复发、难治多发性骨 髓瘤诊治进展
MM疾病进展的定义
以下值从基线水平增加≥25% (符合其中1条）：血清M 成分（绝 对值增加必须≥5 g/L；如果基线M蛋白>50g/L， 则血清M蛋白升 高>10 g/L g即可）；尿M成分（绝对值增加必须≥200mg/24h）； 仅在无可测量水平血清及尿M蛋白的患者：相关血清游离轻链 （FLC )水平与非相关FLC水平之间的差值，绝对值增加>100 mg / L；仅在无可测量血尿M蛋白，且无可测量FLC水平的患者：骨 髓浆细胞绝对百分比必须>10 %；明确出现新的骨损害或软组织 菜细胞肿瘤或者已经存在的骨损害或软组织浆细胞瘤明显增大； 出现仅由于浆细胞增殖性疾病引起的高钙血症（校正的血钙> 2.875 mmol /L )。患者需要在接受新治疗前进行2次连续的评估， 从而确认以上结果。此外，即使是完全缓解（CR )的患者，也 需要肿瘤负荷增加超过一定数值才能够定义进展，仅仅免疫固 定电泳转阳性不能定义为疾病进展。
新的药物
目前MM的临床新药研究主要集中在两个方面，一方 面是原有作用机制药物的新一代剂型，另一方面是 新作用机制的药物，如单克隆抗体、组蛋白去乙酰 化酶抑制剂、作用于信号转导途径的抑制剂等。两 方面进展均非常迅速，前者中最具代表性的是第二 代蛋白酶体抑制剂carfilzomib和第三代免疫调节剂 pomalidomide。后者中目前抗人CD38单克隆抗体 daratumumab 潜力巨大，是第一种显示了单药临床 活性的抗体，是MM单抗治疗领域的重大突破；其次 抗CS1抗体elotuzumab联合Rd的结果也令人振奋。