[EHA2014]复发、难治多发性骨髓瘤诊治进展

总体预后
复发、难治MM患者是一类异质性极大的亚群，加之前期 治疗千差万别，因此很难对其预后进行准确的定义。 2008年美 国Mayo诊所曾进行了一项回顾性研究，纳人了 387例移植后首次复发的患者，发现随着时代的进步，患 者的生存时间逐渐延长，这一预后的改善独立于所有的 常规预后因素。2000年以前与以后首次复发患者的中位 总生存（OS)分别为11.8和 23.9个月。进一步分析显示， 在过程中曾应用一种或者多种新药（沙利度胺、来那度 胺、硼替佐米)的患者中位OS较未应用新药者延长，分别 是30.9和14.8个月。
carfilzomib ( PR-171, Proteolix )
近10余年来，在MM领域最主要的发现之一，就是蛋白酶体降解活性的发 现以及硼替佐米（商品名：万珂）的合成。作为第一代PI，硼替佐米显示 了令人鼓舞的临床疗效。PI抗MM的机制主要有：细胞周期蛋白及其依赖 激酶抑制物的累积，以及肿瘤抑制基因蛋白的积聚；错误折叠蛋白清除受 抑；由于抑制剂IκB降解受抑导致的NF- κB途径受阻。 carfilzomib结构与硼替佐米不同，是一类肽酮环氧化物，特异与N端苏氨 酸残基结合，这种高度的选择机制使得药物毒副作用相对减少。此外，其 与靶点的结合为不可逆的，蛋白酶体活性的恢复完全依赖于新的蛋白酶体 的合成，临床前体内及体外实验中carfilzomib对蛋白酶体均显示了较硼替 佐米更强、时间更长的抑制。作为单药，carfilzomib在无硼替佐米暴露组 的总体反应率（ORR )为52 %，而硼替佐米难治组为17 %。安全性方面， carfilzomib最常见的3级毒性作用是造血系统不良反应，外周神经炎很少见， 3~4级神经炎不足2 %。此外，也有一些少见的毒性，包括心肺毒性或者肾 脏毒性。然而，carfilzomib在肾功能不全患者中也是安全的。2012年7月美 国食品药品管理局（FDA )批准carfilzomib用于最少经二线治疗的患者，先 前治疗中必须包括硼替佐米及一种IMiD，并且对末次治疗难治。目前在联 合治疗方案中，carfilzomib的剂量通常为首次20 mg/m2，之后 36 mg/m2， 每周1次。
新的药物
目前MM的临床新药研究主要集中在两个方面，一方 面是原有作用机制药物的新一代剂型，另一方面是 新作用机制的药物，如单克隆抗体、组蛋白去乙酰 化酶抑制剂、作用于信号转导途径的抑制剂等。两 方面进展均非常迅速，前者中最具代表性的是第二 代蛋白酶体抑制剂carfilzomib和第三代免疫调节剂 pomalidomide。后者中目前抗人CD38单克隆抗体 daratumumab 潜力巨大，是第一种显示了单药临床 活性的抗体，是MM单抗治疗领域的重大突破；其次 抗CS1抗体elotuzumab联合Rd的结果也令人振奋。
daratumumab
daratumumab是针对CD38的一种人源化抗体。CD38基因编码是一个相对分子质量46×103的单链、 跨膜受体糖蛋白，带有一个短的22个氨基酸的N末端胞质尾巴，和一个长的256个氨基酸的胞外区。 正常情况下，CD38在淋系和髓系细胞表面低水平表达，同样也表达于一些非造血组织（上皮细 胞、横纹肌细胞、神经细胞）。多数静息淋巴细胞表面表达低水平CD38，而多能造血祖细胞 （HPC)不表达CD38(CD34+CD38-)。CD38不仅是一个细胞表面抗原，还是介导调节细胞黏附信号 通路的一个受体，同时还具有胞外催化酶的功能。作为一种受体，CD38优先定位于细胞膜微区 的脂质层，与BCR复合物及CXCR4等其他信号分子紧密联系，从而调控信号转导、归巢、黏附、 迁移等。功能性CD38在细胞膜的胞质面表现为一个两聚体或者多聚体，从而发挥催化活性。 CD38在免疫组织化学中被广泛用于标记MM细胞。而且，长期存活的浆细胞以及MM的启动浆细 胞均高表达CD38，不表达CD19，CD138可以阴性，也可以阳性，提示针对这一靶点的治疗可能有 助于消除耐药的MM干细胞。有鉴于此，关于 CD38单抗的研究很多。遗憾的是，前期的具有或 没有免疫毒素的抗CD38单抗研究都未显示临床效果。daratumumab是第一种显示了单药临床活 性的抗体。其16 mg/kg剂量水平在复发、难治MM中单药有效率为35%。与Rd(来那度胺+小剂量地 塞米松）方案联合后有效率进一步提高到75%，并且有相当比例的患者获得非常好的部分缓解 (VGPR)以上缓解，中位起效时间仅4.3周，而且对来那度胺耐药的患者仍然有效。安全性方面， 最常见的毒副作用为中性粒细胞减少和腹泻（总发生率>30 % )，试验中没有报道剂量限制性毒性， 也没有达到最大耐受剂量。因其显著的疗效和良好的安全性，daratumumab被美国FDA命名为突 破性治疗（breakthrough therapy )。
pomalidomide
沙利度胺、来那度胺、pomalidomide 均属于IMid。 IMiD在MM中发挥作用 的机制比较广泛。2013年KrSnke等报告了应用定量蛋白质组学研究来那度 胺作用机制的结果。实验表明来那度胺的作用是通过加强底物受体CRBN 与IKZF1、IKZF3的结合，导致目标蛋白的选择性泛素化及降解来发挥作用。 IKZF1、IKZF3在B和T细胞生物学中发挥核心作用，特别是 IKZF3，在菜细 胞发育中起着关键的作用，在MM的发生中必不可少。在急性淋巴细胞白 血病中，IKZF1、IKZF3多发生体质性失活，从而导致淋巴细胞分化障碍,不 成熟的淋巴祖细胞发生累积。pomalidomide与来那度胺结构类似，但作用 更强。前期临床试验显示在来那度胺以及硼替佐米耐药的患者中，其有效 率仍高达30 % ~ 60 %，且可能克服17p-等不良遗传学表型。安全性方面，最 常见的3级毒副作用是造血系统毒性。外周神经炎、深静脉血栓发生率与 大剂量地塞米松组差异无统计学意义。此外，仅有约2 %药物以原型经肾脏 排泄，所以肾功能不全患者不需要调整剂量。2013年2月美国FDA、2013年 8月欧洲药品管理局批准pcmalidcmide用于复发、难治MM，要求单药或与 地塞米松联合，用于至少接受过包括来那度胺和硼替佐米的两线治疗，且 复发/进展发生在末次治疗后60 d内的患者。欧美专家共识推荐 pomalidomide剂量为4 mg/d第1天至 第21天，28d为1个周期，同时配伍地 塞米松（年龄≤75岁者，40 mg/周；年龄≥75岁者，20 mg/周），建议同时 预防血栓。推荐用至疾病进展或不能耐受。目前数个三药联合方案在研究 中。
临床复发的定义
至少符合以下1条：疾病和（或）终末器官损害增加 的直接证据，即出现新的软组织浆细胞瘤或骨损害； 已经存在的浆细胞瘤或骨损害大小明确增加，即可 测量损害的长径与短径之和增加50 % (至少1 cm)；高 钙（> 2.875 mmol /L )；血红蛋白下降≥20 g/L；血清 肌酐升高≥177μmol / L；高黏滞血症。
治疗策略
目前在复发、难治MM中，IMWG推荐在以下情况开 始二 线治疗：临床复发（CRAB症状再次出现）；显 著、迅速的M蛋白升高（2个月内M蛋白增加翻番， 或血M蛋白绝对值增加>10g/L，或尿M蛋白增加 >500mg/24h，以上结果在2次连续性检测中得到证 实）。单纯生化水平复发或进展是否开始治疗目前 仍无定论（M蛋白水平较最低值增加超过25%，但无 CRAB症状。

elotuzumab
2008年研究者对记忆B细胞以及浆细胞的cDNA进行消减杂交，结果显示 CS1在浆细胞中高表达。CS1是淋巴细胞活化信号分子（SLAM-)相关受体家 族的新成员。大多数MM患者（>97 %)中CD138纯化的原代肿瘤细胞中均表 达CS1 mRNA和蛋白，但多数脏器细胞及CD34+干细胞中均不表达。 NK细 胞、一小部分T细胞和活化单核细胞中有低水平的CS1 表达。CS1可能通过 c-maf介导与骨髓基质细胞相互作用，从而增强MM细胞黏附、克隆性增殖， 从而促进肿瘤形成。人源化抗CS1单抗elotuzumab因在体内及体外均显示 了良好的肿瘤杀 伤活性，因而进人临床研究。I期研究显示MM患者耐受 良好，遗憾的是，elotuzumab单药在复发、难治MM中未显示明显疗效 （疾病稳定26.5 % )。但在2009年美国血液学会（ASH )年会中，其与硼替 佐米、或者来那度胺、或者地塞米松联合的临床研究进行了早期汇报，结 果提示dlotuzumab可以加强硼替佐米和来那度胺的活性。其与Rd联合的 治疗方案在复发、难治患者中ORR达到82 %~92 %，结果令人鼓舞。目前认 为 dlotuzumab 10 mg/kg在单药及联合用药中是适宜的剂量。 dlotuzumab 联合Rd方案，在初诊及复发、难治MM中的III期临床试验正在进行中。
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MM疾病进展的定义
以下值从基线水平增加≥25% (符合其中1条）：血清M 成分（绝 对值增加必须≥5 g/L；如果基线M蛋白>50g/L， 则血清M蛋白升 高>10 g/L g即可）；尿M成分（绝对值增加必须≥200mg/24h）； 仅在无可测量水平血清及尿M蛋白的患者：相关血清游离轻链 （FLC )水平与非相关FLC水平之间的差值，绝对值增加>100 mg / L；仅在无可测量血尿M蛋白，且无可测量FLC水平的患者：骨 髓浆细胞绝对百分比必须>10 %；明确出现新的骨损害或软组织 菜细胞肿瘤或者已经存在的骨损害或软组织浆细胞瘤明显增大； 出现仅由于浆细胞增殖性疾病引起的高钙血症（校正的血钙> 2.875 mmol /L )。患者需要在接受新治疗前进行2次连续的评估， 从而确认以上结果。此外，即使是完全缓解（CR )的患者，也 需要肿瘤负荷增加超过一定数值才能够定义进展，仅仅免疫固 定电泳转阳性不能定义为疾病进展。
复发患者在治疗开始前，应充分考虑患者情况、疾病特点、既往治疗情况、可以获 得的药物等各个方面。患者情况包括年龄、体能状况、合并疾病、肾功能、骨髓储 备情况、既往治疗相关的不良反应是否恢复、依从性等。疾病特点包括遗传学特征、 是否难治等。既往治疗情况包括所用治疗方案、最佳疗效、有效时间等。目前我国 可以获得的药物主要有蛋白酶体抑制剂（PI)、 免疫调节剂（IMiD )、烷化剂、蒽环 类药物、糖皮质激素共五大类。其他药物还包括依托泊苷、铂类、长春新碱等。在 正规治疗的患者中，法国MM协作组（IFM )等欧美多数学者推荐挽救治疗策略如下： 在自体移植后1年内早期复发患者，治疗目的为克服肿瘤细胞耐药，后续建议应用无 交叉耐药的多药联合方案，如VDT-PACE或者VRD(可以联合多柔比星或环磷酰胺) 等； 自体移植后1 ~ 3年复发的患者，再治疗的目的为延长生存，后续建议应用与维持治 疗不同类型的药物治疗；自体移植 3年后晚期复发的患者，后续可以应用原方案再 诱导。前两种情况，条件允许可考虑减低剂量预处理的异基因造血干细胞移植，而 晚期复发患者可以考虑案或挽救治疗方案无反应，或者治疗后60 d内疾 病进展。无反应定义为不能获得微小缓解（MR )或者治 疗中疾病进展。分为两类：复发难治和原发难治。复发 难治的定义：对挽救治疗无反应或者末次治疗60 d内疾病 进展。在获得过 MR或者以上缓解的患者发生疾病进展。 原发难治的定义：对任何治疗从未获得MR或者以上的治 疗反应。包括从未获得 MR或者以上缓解，但是M蛋白改 变不大，无临床进展证据的患者和原发难治、进展，符 合进展定义的患者。在报告原发难治患者治疗效果时， 这两群患者要分别分析（无反应、无进展或进展）。