化学药品溶剂残留研究探讨 PPT
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药品残留溶剂分析
药品残留溶剂分析药品残留溶剂分析是当今药物分析的热点之一，已经成为药品质量控制的重要组成部分，是药品检验实验室的常规检测项目。
我公司采用顶空进样法对药品溶剂残留进行分析。
顶空进样法采用气体进样，分析速度快，分析过程中不需使用有机溶剂进行提取，对分析人员和环境危害小，操作简便，对柱子污染少，谱图简单，是一种符合“绿色分析化学”要求的分析手段，因此被广泛应用于环境监测、食品及卫生防疫、中药成分分析、有机溶剂残留检测以及药物代谢动力学等领域。
一、配置：顶空进样器+GC-L6型气相色谱仪，具有大屏幕LED中文显示器,全微机控制系统,控温精度高，重复性好,五阶线性程序升温,六路控温,智能后双后开门,断气漏气保护,超温保护及开机自检功能；配专用毛细管进样系统带分流\不分流进样、隔膜吹扫及尾吹系统。
二、工作原理及优点：启动后按设定值自动完成加热样品；进针；充压平衡；取样；样品充入定量管；六通阀切换进样；启动工作站开始采样记录等工作.作为一种分析方法,顶空分析首先简单,它只取气相部分进行分析,大大减少了样品基质对分析的干扰.作为GC分析的样品处理方法,顶空是最为简便的.其次,顶空分析有不同模式,可以通过优化操作参数而适合于各种样品.第三,顶空分析的灵敏度能满足法规的要求.最后,与GC的定量分析能力相结合,顶空GC完全能够进行准确的定量分析三、气相色谱仪应用范围：（1）法庭科学：血、尿中醇、醛、酮等挥发性毒物的检验（2）交通安全：车辆驾驶人员饮酒及醉酒驾车时血液中酒精含量值的检验（3）酿酒行业：啤酒中低沸点香味成分的测定（4）食品行业：浸出油中的6#溶剂残留量的检测（5）环境保护：如江、河、湖等地表水及自来水中挥发性卤代烃的测定（6）制药行业：药品中的残留溶剂的检测（7）材料控制：饮料瓶中乙醛残留量的检测（8）涂料油漆：涂料油漆中的有机挥发物苯、甲苯、二甲苯等检测（9）包装印刷：软包装袋中有机溶剂残留检测。
残留溶剂培训讲义共41页文档
1、不要轻言放弃，否则对不起自己。
2、要冒一次险!整个生命就是一场冒险。走得最远的人，常是愿意 去做，并愿意去冒险的人。“稳妥”之船，从未能从岸边走远。-戴尔．卡耐基。
梦 境
3、人生就像一杯没有加糖的咖啡，喝起来是苦涩的，回味起来却有 久久不会退去的余香。
残留溶剂培训讲义4、守业的最好办法就是不断的发展。 5、当爱不能完美，我宁愿选择无悔，不管来生多么美丽，我不愿失 去今生对你的记忆，我不求天长地久的美景，我只要生生世世的轮 回里有你。
55、 为 中 华 之 崛起而 读书。 ——周 恩来
谢谢！
51ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ 天 下 之 事 常成 于困约 ，而败 于奢靡 。——陆 游 52、 生 命 不 等 于是呼 吸，生 命是活 动。——卢 梭
53、 伟 大 的 事 业，需 要决心 ，能力 ，组织 和责任 感。 ——易 卜 生 54、 唯 书 籍 不 朽。——乔 特
2、要冒一次险!整个生命就是一场冒险。走得最远的人，常是愿意 去做，并愿意去冒险的人。“稳妥”之船，从未能从岸边走远。-戴尔．卡耐基。
梦 境
3、人生就像一杯没有加糖的咖啡，喝起来是苦涩的，回味起来却有 久久不会退去的余香。
残留溶剂培训讲义4、守业的最好办法就是不断的发展。 5、当爱不能完美，我宁愿选择无悔，不管来生多么美丽，我不愿失 去今生对你的记忆，我不求天长地久的美景，我只要生生世世的轮 回里有你。
55、 为 中 华 之 崛起而 读书。 ——周 恩来
谢谢！
51ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ 天 下 之 事 常成 于困约 ，而败 于奢靡 。——陆 游 52、 生 命 不 等 于是呼 吸，生 命是活 动。——卢 梭
53、 伟 大 的 事 业，需 要决心 ，能力 ，组织 和责任 感。 ——易 卜 生 54、 唯 书 籍 不 朽。——乔 特
溶剂残留测定法
30～60分钟； ③ 采用高沸点的溶剂（如DMF,DMSO）时，每次进样之后最好程序升
温时柱子高温烧一段时间。
三、残留溶剂的测定方法
④ 系统适用性试验
(1)用待测物的色谱峰计算，毛细管色谱柱的理论板数一般不低于 5000；填充柱的理论板数一般不低于1000。
(2)色谱图中，待测物色谱峰与其相邻色谱峰的分离度应大于1.5。拖 尾因子应≤2.0。
检测灵敏度即可； 对于沸点过高的溶剂，如N,N-二甲基甲酰胺(DMF),二甲亚砜
(DMSO),聚乙二醇等，用顶空进样测定的灵敏度不如直接进样，不适宜 采用顶空法 。
三、残留溶剂的测定方法
2.溶液的制备：空白溶液，供试品溶液和对照品溶液
A. 溶解性（应重视）
供试品要能完全溶解 （特殊情况下，常温下不能溶解的能热溶解的也 行），对照品也要能完全溶解。通常以水为溶剂；对于非水溶性药物，可 采用N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)或其他适宜溶剂。
三、残留溶剂的测定方法
B. 配制浓度的确定
① 限度检查：根据通则残留溶剂的限度规定(附表1)确定对照品溶液的浓 度；
② 定量测定：为保证定量结果的准确性，应根据供试品中残留溶剂的实 际残留量确定对照品溶液的浓度；通常对照品溶液色谱峰面积不宜超 过供试品溶液中对应的残留溶剂色谱峰面积的2倍，同时应根据实际情 况调整，并确保浓度在方法学验证的有效范围内。必要时，应重新调 整。
二、气相色谱柱的分类
1. 毛细管柱 除另有规定外，极性相近的同类色谱柱之间可以互相使用。
(1)非极性色谱柱：固定液为100%二甲基聚硅氧烷的毛细管柱(DB-1)。 (2)极性色谱柱：固定液为聚乙二醇(PEG-20M)的毛细管柱(DB-WAX)。
温时柱子高温烧一段时间。
三、残留溶剂的测定方法
④ 系统适用性试验
(1)用待测物的色谱峰计算，毛细管色谱柱的理论板数一般不低于 5000；填充柱的理论板数一般不低于1000。
(2)色谱图中，待测物色谱峰与其相邻色谱峰的分离度应大于1.5。拖 尾因子应≤2.0。
检测灵敏度即可； 对于沸点过高的溶剂，如N,N-二甲基甲酰胺(DMF),二甲亚砜
(DMSO),聚乙二醇等，用顶空进样测定的灵敏度不如直接进样，不适宜 采用顶空法 。
三、残留溶剂的测定方法
2.溶液的制备：空白溶液，供试品溶液和对照品溶液
A. 溶解性（应重视）
供试品要能完全溶解 （特殊情况下，常温下不能溶解的能热溶解的也 行），对照品也要能完全溶解。通常以水为溶剂；对于非水溶性药物，可 采用N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)或其他适宜溶剂。
三、残留溶剂的测定方法
B. 配制浓度的确定
① 限度检查：根据通则残留溶剂的限度规定(附表1)确定对照品溶液的浓 度；
② 定量测定：为保证定量结果的准确性，应根据供试品中残留溶剂的实 际残留量确定对照品溶液的浓度；通常对照品溶液色谱峰面积不宜超 过供试品溶液中对应的残留溶剂色谱峰面积的2倍，同时应根据实际情 况调整，并确保浓度在方法学验证的有效范围内。必要时，应重新调 整。
二、气相色谱柱的分类
1. 毛细管柱 除另有规定外，极性相近的同类色谱柱之间可以互相使用。
(1)非极性色谱柱：固定液为100%二甲基聚硅氧烷的毛细管柱(DB-1)。 (2)极性色谱柱：固定液为聚乙二醇(PEG-20M)的毛细管柱(DB-WAX)。
第一期有机溶剂残留量研究规范性PPT教学课件
– 化学药物有机溶剂残留量研究技术指导原则 （起草中）
2020/12/09
5
前言
• 国内研究现状：越来越重视，但仍存在很 多不规范之处
• 原因 ：时间短、经验少、对总是本质认识 不够，对国际新研究结果跟踪不及时，对 已有指导原则内涵领会不深刻
• 本讲目标：通过分析和总结，明确一些问 题，使研究更科学、更规范。
14
药物中有机溶剂的引入
根据研究对象具体情况 分析有机溶剂的引入
有机溶剂毒性
确定何种有机溶剂需要进行研究 研究方法的建立及方法学验证
研究结果的分析及质量标准的建立
2020/12/09
15
药物有机溶剂的引入
• 两个已知：
– 通过分析已知的有机溶剂引入途径，针对研究 对象中可能存在的残留溶剂进行研究
LOEL×体重调
• PDE=——————————
•
F1×F2×F2×F4×F5
2020/12/09
9
有机溶剂的分类
• NOEL：no-observed effect level 不能观察到反应 的量
• LOEL：lowest-observed effect level 能观察到反 应的最低量
• 体重调整：通常指成人体重 • F1：种属之间的换算系数 • F2：考虑到个体间的变异而引入的系数 • F3：短期的急性毒性相关的系数 • F4：与产生严重毒性相关的系数 • F5：在没有建立NOEL时采用的换算系数
• LOSE=暴露量×大鼠呼吸量/大鼠体重= （0.105mg/L×290L/天）÷0.425Kg=71.65mg/（Kg.天）
• PDE=（LOEL×体重调整）÷（F1 ×F2 ×F3 × F4×F5 ） = 71.65mg/（Kg.天）×50Kg) ÷(5×10×1×5×5)=7.2mg/天）
2020/12/09
5
前言
• 国内研究现状：越来越重视，但仍存在很 多不规范之处
• 原因 ：时间短、经验少、对总是本质认识 不够，对国际新研究结果跟踪不及时，对 已有指导原则内涵领会不深刻
• 本讲目标：通过分析和总结，明确一些问 题，使研究更科学、更规范。
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药物中有机溶剂的引入
根据研究对象具体情况 分析有机溶剂的引入
有机溶剂毒性
确定何种有机溶剂需要进行研究 研究方法的建立及方法学验证
研究结果的分析及质量标准的建立
2020/12/09
15
药物有机溶剂的引入
• 两个已知：
– 通过分析已知的有机溶剂引入途径，针对研究 对象中可能存在的残留溶剂进行研究
LOEL×体重调
• PDE=——————————
•
F1×F2×F2×F4×F5
2020/12/09
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有机溶剂的分类
• NOEL：no-observed effect level 不能观察到反应 的量
• LOEL：lowest-observed effect level 能观察到反 应的最低量
• 体重调整：通常指成人体重 • F1：种属之间的换算系数 • F2：考虑到个体间的变异而引入的系数 • F3：短期的急性毒性相关的系数 • F4：与产生严重毒性相关的系数 • F5：在没有建立NOEL时采用的换算系数
• LOSE=暴露量×大鼠呼吸量/大鼠体重= （0.105mg/L×290L/天）÷0.425Kg=71.65mg/（Kg.天）
• PDE=（LOEL×体重调整）÷（F1 ×F2 ×F3 × F4×F5 ） = 71.65mg/（Kg.天）×50Kg) ÷(5×10×1×5×5)=7.2mg/天）
最新农药及残留成分分析PPT课件
性、环境友好、超临界条件温和
4. 微波辅助萃取技术(MAE) 物质的介电常数的绝对值越大，吸收
微波的能力越强。从而导致了不同的化学 物质吸收微波的能力不同
微波萃取时要求溶剂具有一定的极性、 对待测组分有较强的溶解能力、对后续测 定的干扰小
常用萃取剂：甲醇、乙醇、丙酮、乙酸、 甲苯、二氯乙烷、乙腈
5. 压力液体萃取(PLE)和亚临界水萃取(SWE) 6. 二者都是从固体基体中萃取有机污染物的
有机磷农药标准混合液：用丙酮或二氯甲烷 将标准储备液稀释成两组标准混合液，第一组 敌敌畏、乐果、对硫磷、马拉硫磷、甲拌磷含 量1.0μg/mL，第二组稻瘟净、倍硫磷、杀螟硫 磷及虫蜗硫磷含量2.0μg/mL
有机磷农药系列标准混合溶液：分别吸取 两组有机磷农药混合液0.00、0.20、0.40、 0.60、0.80、1.00mL于两组6个10mL容量瓶
7. 原子荧光光谱法 原子蒸气受具有特征波长的光照射后，其中 一些自由原子被激发跃迁到较高能态，然后活化回 到某一较低能态而发射出特征光谱的物理现象
当激发辐射的波长与产生的荧光波长相同时， 成为共振荧光，它是各种原子都有的特定的原子荧 光光谱，根据原子荧光强度的高低可测试样中元素 含量
8. 紫外-可见分光光度法 用可见光源（400-760nm）测定有色物质的方法 和用紫外光（200-400nm）源测定无色物质的 方法合并在一个仪器中的检测法 9. 免疫法
技
7. 术，又称作加速溶剂萃取 6. 凝胶渗透色谱(GPC) 7. 溶质(被分离物质)相对分子质量的不同通
过
8. 具有分子筛性质的凝胶，溶质中小分子物质 就
9. 会进入凝胶微孔中，而大分子物质则直接通
7. 加速溶剂萃取(ASE) 8. 加速溶剂萃取或加压液体萃取是在较高
4. 微波辅助萃取技术(MAE) 物质的介电常数的绝对值越大，吸收
微波的能力越强。从而导致了不同的化学 物质吸收微波的能力不同
微波萃取时要求溶剂具有一定的极性、 对待测组分有较强的溶解能力、对后续测 定的干扰小
常用萃取剂：甲醇、乙醇、丙酮、乙酸、 甲苯、二氯乙烷、乙腈
5. 压力液体萃取(PLE)和亚临界水萃取(SWE) 6. 二者都是从固体基体中萃取有机污染物的
有机磷农药标准混合液：用丙酮或二氯甲烷 将标准储备液稀释成两组标准混合液，第一组 敌敌畏、乐果、对硫磷、马拉硫磷、甲拌磷含 量1.0μg/mL，第二组稻瘟净、倍硫磷、杀螟硫 磷及虫蜗硫磷含量2.0μg/mL
有机磷农药系列标准混合溶液：分别吸取 两组有机磷农药混合液0.00、0.20、0.40、 0.60、0.80、1.00mL于两组6个10mL容量瓶
7. 原子荧光光谱法 原子蒸气受具有特征波长的光照射后，其中 一些自由原子被激发跃迁到较高能态，然后活化回 到某一较低能态而发射出特征光谱的物理现象
当激发辐射的波长与产生的荧光波长相同时， 成为共振荧光，它是各种原子都有的特定的原子荧 光光谱，根据原子荧光强度的高低可测试样中元素 含量
8. 紫外-可见分光光度法 用可见光源（400-760nm）测定有色物质的方法 和用紫外光（200-400nm）源测定无色物质的 方法合并在一个仪器中的检测法 9. 免疫法
技
7. 术，又称作加速溶剂萃取 6. 凝胶渗透色谱(GPC) 7. 溶质(被分离物质)相对分子质量的不同通
过
8. 具有分子筛性质的凝胶，溶质中小分子物质 就
9. 会进入凝胶微孔中，而大分子物质则直接通
7. 加速溶剂萃取(ASE) 8. 加速溶剂萃取或加压液体萃取是在较高
ξ3HGGC法分析药品残留溶剂
ξ3HGGC法分析药品残 留溶分析药品残留溶剂
一、药物溶剂残留概念与分析特点
1、概念 2、分析特点 属于杂质分析; 含量范围属于微量至痕量范畴(0.1%～0.0001%)。 3、常用分析方法 HS-CGC
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ξ3HGGC法分析药品残留溶剂
ξ3HGGC法分析药品残留溶剂
2、GC所用的定量方法
• 1）归一化法、内标法和外标法均可用于HS-GC，但由于HS-空GC主要 用来测定固体或液体样品中的挥发性成分，故归一化法极少使用。
• 2）外标法和内标法共同的问题是基质效应。 • ① 外标法 • ② 内标法 现在世界各国标准方法均用内标法定量 • ③ 标准加入法 • A：方法 在待测样品中加入已知量的待测物，通过比较标准加入前后
ξ3HGGC法分析药品残留溶剂
演讲完毕，谢谢听讲!
再见，see you again
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2020/11/5
ξ3HGGC法分析药品残留溶剂
峰面积的变化来计算实际样品中待测物的浓度。 • B：优点 基质完全一致，可消除基质效应。
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ξ3HGGC法分析药品残留溶剂
静态HSC法的其他应用
• 概述 污水、饮料、植物油等； 血液、牛奶等； 某些可制成均匀溶液的固体物质(如可溶性聚合物、无机盐)等中的挥发性组分的
测定。
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或致癌研究，仅在急性毒性或短期毒性试验中表现几乎无毒性或无遗传毒性。 该类溶剂的残留量不高于0.5%是可以接受的。 • ④ 第四类 没有足够毒性资料 • 在原料药、赋形药及制剂生产中也许被使用，但由于尚无足够的毒理学资料， 所以生产商在使用时应提供这些溶剂在制剂中残留水平的合理性论证报告。
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一、药物溶剂残留概念与分析特点
1、概念 2、分析特点 属于杂质分析; 含量范围属于微量至痕量范畴(0.1%～0.0001%)。 3、常用分析方法 HS-CGC
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ξ3HGGC法分析药品残留溶剂
ξ3HGGC法分析药品残留溶剂
2、GC所用的定量方法
• 1）归一化法、内标法和外标法均可用于HS-GC，但由于HS-空GC主要 用来测定固体或液体样品中的挥发性成分，故归一化法极少使用。
• 2）外标法和内标法共同的问题是基质效应。 • ① 外标法 • ② 内标法 现在世界各国标准方法均用内标法定量 • ③ 标准加入法 • A：方法 在待测样品中加入已知量的待测物，通过比较标准加入前后
ξ3HGGC法分析药品残留溶剂
演讲完毕，谢谢听讲!
再见，see you again
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2020/11/5
ξ3HGGC法分析药品残留溶剂
峰面积的变化来计算实际样品中待测物的浓度。 • B：优点 基质完全一致，可消除基质效应。
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ξ3HGGC法分析药品残留溶剂
静态HSC法的其他应用
• 概述 污水、饮料、植物油等； 血液、牛奶等； 某些可制成均匀溶液的固体物质(如可溶性聚合物、无机盐)等中的挥发性组分的
测定。
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或致癌研究，仅在急性毒性或短期毒性试验中表现几乎无毒性或无遗传毒性。 该类溶剂的残留量不高于0.5%是可以接受的。 • ④ 第四类 没有足够毒性资料 • 在原料药、赋形药及制剂生产中也许被使用，但由于尚无足够的毒理学资料， 所以生产商在使用时应提供这些溶剂在制剂中残留水平的合理性论证报告。
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药物中的残留溶剂测定
有机溶剂的分类
分类依据： 允许日暴露量（permitted daily exposure PDE） 定义： 是指某一有机溶剂被允许摄入而不产生毒性的日平 均最大剂量，单位为mg/天
有机溶剂的分类
类别 第一类溶剂 毒性 人体致癌物、疑为人 体致癌物或环境危害 物 有非遗传致癌毒性或 其他不可逆毒性、或 其他严重的可逆毒性 对人体低毒 没有足够毒性资料 PDE（ mg/天） 0.1以下(1,1,1) 三氯乙烷除外 0.5-50
PDE : mg/天
剂量: g/天
有机溶剂的引入
根据研究对象具体情况 分析有机溶剂的引入 有机溶剂毒性
确定何种有机溶剂需要进行研究
研究方法的建立及方法学验证
研究结果的分析及质量标准的建立
有机溶剂的引入
原料药/辅料：合成过程中引入 包括： 作为合成原料或反应溶剂引入 作为反应副产物引入 由其他合成原料或其他溶剂带入 制剂 各种成份（原料药、辅料）带入 制剂制备过程中引入
有机溶剂的引入
研究集中在：原料药的第一种情况 影响因素： 有机溶剂在合成过程中使用的步骤 后续步骤中使用的有机溶剂对之前使用的溶剂的影 响 中间体的影响（中间体的纯化方法、干燥条件） 终产品精制方法和条件等等
有机溶剂的引入
制剂 控制原料药的残留溶剂，最终目的是控制制剂的残留 溶剂，使之符合规定。有时候根据制剂的一些特点， 可能对原料药残留溶剂的研究和限度要求进行特殊性 的考虑。
药物中的残留溶剂测定
浙江省药品检验所 高素英
前 言
定义:药物中的残留溶剂（ Residual Solvent ）系指 在原料药或辅料的生产中，以及在制剂制备过程中使 用的，但在工艺过程中未能完全去除的有机溶剂。 研究的性质：杂质研究的范畴 研究的目的:控制药物质量，保障病人用药安全。 在原料药合成中，溶剂的选择是合成中非常关键的因 素,选择适当的溶剂可提高得率或决定药物的性质，如 晶型、纯度和溶解度，从而影响疗效。同时，在某些 特定的制剂生产中，其工艺也要求使用特定的溶剂。 但由于溶剂没有疗效，故所有残留溶剂均应尽可能除 去，以使产品符合其规范、GMP或其他基本的质量要 求 。
化学药品溶剂残留研究探讨ppt参考课件
2020/4/28
ICH及各国药典推荐使用的方法
17
气相色谱法
进样方式 溶 媒 直接进样
顶空进样
色谱柱 填充柱 毛细管柱
静态顶空
动态顶空
固相微萃取
检测器
FID
ECD TCD、FPD、
NPD等
2020/4/28
18
三种气相色谱法的比较
直接进样气相色谱法 优点：方法比较简单、可靠，仅需要是自动进样器，不需要其他装置 缺点：样品本身及样品中含有的不挥发性组分也会被注入到气
2020/4/28
15
溶剂残留分析方法的选择与 建立
2020/4/28
16
残留溶剂分析方法
干燥失重法、热重测定法
紫外、红外光谱法
非专属性 多种溶剂混合只能得到所有 残留溶剂的总量 水分也会干扰测定
检测灵敏度低
残留溶剂
测定方法
核磁共振光谱法
检测灵敏度低,干扰因素多
专属性 良好的分离能力 高灵敏度
气相色谱法
DM-35, DB-35, HP-35,SPB-35, BP-35, Rtx-35, ZB-35, 等
DM-1701, HP-1701, SPB-7, ZB-1701, Rtx-1701, CP-Sil19CB等
化学成分 100％二甲基 聚硅氧烷
5%苯基-甲基聚 35%苯基65%甲基 14%氰苯基
硅氧烷
如待查成分为苯、甲苯、三氯甲烷等水溶性不好 的溶剂，可采用混合液，即先用少量乙醇或甲醇 溶解待查溶剂再用水稀释。
当待测溶剂在有机相中的分配系数明显大于水相 （例如三氯甲烷），对顶空进样来说采用有机相 如DMF为溶剂不是很好的选择；如果样品也只能 在有机相中溶解，建议采用混合液。
药物中有机溶剂残留的研究与检测
药物中有机溶剂残留的研究与检测我们将原料药或者是辅料等在生产或其他步骤中用到的但是又没有被全部的清除的有机溶剂称作为残留溶剂。
通过相关的分析我们得知这些溶剂会影响到人身安全。
所以为了保证安全，保护环境，就要积极的对其展开分析。
标签：有机溶剂；残留；质量研究；定量检测1 药物中有机残留溶剂的研究1.1 药物中残留有机溶剂的来源原料药物中的有机溶剂残留与其制备工艺密切相关，而且也要结合临床特性来分析。
原料药制备工艺中可能涉及的残留溶剂主要有三种来源：合成原料反应溶剂、反应副产物、由合成原料或反应溶剂引入。
有很多的要素都会影响到残留溶剂。
1.2 类型划分结合溶剂对我们的身体和生态带来的负面效益，可将其分成四个类型：第一种溶剂对人体和生态的危害较高，毒性较强。
由于它的毒性非常高，而且会对生态带来很恶劣的影响，所以在原料的生产过程中严禁使用。
如果在分析的时候，牵扯到该类物质的话，要弃用此类方案或是用别的代替。
假如必须要使用的话，就要认真的掌控好残留数。
第二种溶剂的毒性和上述类型比对来看要小一些，也要限制应用。
第三类溶剂的毒性是低毒的，对人和生态的负面影响不大。
第四种是目前还没有被证明有毒性的溶剂。
此类溶剂在生产活动中会应用，不过如今并没有深入的毒性学分析。
所以研发人员最好是结合生产步骤以及溶剂的性质，在需要的时候对其分析。
2 测试残留量2.1 仪器与用具GC-14C气相色谱仪1台、色谱柱、10ul微量注射器1支、0～100℃温度计1支、容量瓶、移液管若干。
2.2 测试系统的适应能力2.2.1 用待测物的色谱峰计算，毛细管色谱柱的理论板数要大于5000；填充柱的理论板数要大于1000。
2.2.2 色谱图中，待测物的色谱峰与相邻色谱峰的分离度应大于1.5。
2.2.3 使用内标法分析的时候，对照品溶液连续进样5次，所得待测物与内标物峰面积之比的标准偏差应不大于5%；如果使用外标措施的话，所得待测物峰面积的RSD应不大于10%。
药物分析专论有机溶剂残留量分析PPT课件
产过程中的残留倾向。
生产工艺参数
如温度、压力、时间等工艺参 数，以及设备性能，都会影响 有机溶剂的去除效果。
原辅料和包装材料
如果使用了含有有机溶剂的辅 料或容器，可能会导致药物中 有机溶剂残留。
环境因素
如温度、湿度等环境因素也可 能影响有机溶剂的残留。
有机溶剂残留的预防和控制
优化生产工艺
通过改进合成路线、优化共沸精制工艺参 数、加强生产过程中的控制等手段，降低 有机溶剂残留。
结果报告
根据实验结果编写报告， 包括实验目的、实验方 法、实验结果和结论等
部分。
05
有机溶剂残留量分析的应 用实例
实例一：中药注射剂中有机溶剂残留量分析
总结词
严格控制中药注射剂中有机溶剂残留量对于保障用药安全具有重要意义。
详细描述
中药注射剂在制备过程中常常使用到一些有机溶剂，如甲醇、乙醇等，这些溶剂 若未完全去除，将会对人体造成严重危害。因此，对中药注射剂中的有机溶剂残 留量进行严格的分析和控制，是保证药品安全性和有效性的重要手段。
在某些药物的生产过程中，需要通过共沸精制来去除杂质。 然而，在这个过程中，一些有机溶剂可能会作为伴随产物 残留在药物中。
包装和储存过程中的污染
在药物包装和储存过程中，如果使用了含有有机溶剂的辅 料或容器，也可能导致药物中有机溶剂残留。
有机溶剂残留的影响因素
有机溶剂的性质
不同有机溶剂的沸点、溶解度 等性质不同，决定了它们在生
加强原辅料和包装材料的质量控 制
确保不使用含有有机溶剂的辅料和容器， 从源头上预防有机溶剂残留。
建立严格的质量控制体系
培训和意识提升
通过制定合理的质量标准、加强检验检测 等手段，确保药物中有机溶剂残留量符合 规定要求。
生产工艺参数
如温度、压力、时间等工艺参 数，以及设备性能，都会影响 有机溶剂的去除效果。
原辅料和包装材料
如果使用了含有有机溶剂的辅 料或容器，可能会导致药物中 有机溶剂残留。
环境因素
如温度、湿度等环境因素也可 能影响有机溶剂的残留。
有机溶剂残留的预防和控制
优化生产工艺
通过改进合成路线、优化共沸精制工艺参 数、加强生产过程中的控制等手段，降低 有机溶剂残留。
结果报告
根据实验结果编写报告， 包括实验目的、实验方 法、实验结果和结论等
部分。
05
有机溶剂残留量分析的应 用实例
实例一：中药注射剂中有机溶剂残留量分析
总结词
严格控制中药注射剂中有机溶剂残留量对于保障用药安全具有重要意义。
详细描述
中药注射剂在制备过程中常常使用到一些有机溶剂，如甲醇、乙醇等，这些溶剂 若未完全去除，将会对人体造成严重危害。因此，对中药注射剂中的有机溶剂残 留量进行严格的分析和控制，是保证药品安全性和有效性的重要手段。
在某些药物的生产过程中，需要通过共沸精制来去除杂质。 然而，在这个过程中，一些有机溶剂可能会作为伴随产物 残留在药物中。
包装和储存过程中的污染
在药物包装和储存过程中，如果使用了含有有机溶剂的辅 料或容器，也可能导致药物中有机溶剂残留。
有机溶剂残留的影响因素
有机溶剂的性质
不同有机溶剂的沸点、溶解度 等性质不同，决定了它们在生
加强原辅料和包装材料的质量控 制
确保不使用含有有机溶剂的辅料和容器， 从源头上预防有机溶剂残留。
建立严格的质量控制体系
培训和意识提升
通过制定合理的质量标准、加强检验检测 等手段，确保药物中有机溶剂残留量符合 规定要求。
药物中的残留溶剂测定共68页
业余生活要有意义，不要越轨。——华盛顿 17、一个人即使已登上顶峰，也仍要自强不息。——罗素·贝克 18、最大的挑战和突破在于用人，而用人最大的突破在于信任人。——马云 19、自己活着，就是为了使别人过得更美好。——雷锋 20、要掌握书，莫被书掌握；要为生而读，莫为读而生。——布尔沃
药物中的残留溶剂测定
1、合法而稳定的权力在使用得当时很 少遇到 抵抗。 ——塞 ·约翰 逊 2、权力会使人渐渐失去温厚善良的美 德。— —伯克
3、最大限度地行使权力总是令人反感 ；权力 不易确 定之处 始终存 在着危 险。— —塞·约翰逊 4、权力会奴化一切。——塔西佗
5、虽然权力是一头固执的熊，可是金 子可以 拉着它 的鼻子 走。— —莎士 比
END
药物中的残留溶剂测定
1、合法而稳定的权力在使用得当时很 少遇到 抵抗。 ——塞 ·约翰 逊 2、权力会使人渐渐失去温厚善良的美 德。— —伯克
3、最大限度地行使权力总是令人反感 ；权力 不易确 定之处 始终存 在着危 险。— —塞·约翰逊 4、权力会奴化一切。——塔西佗
5、虽然权力是一头固执的熊，可是金 子可以 拉着它 的鼻子 走。— —莎士 比
END
(参考课件)有机溶剂残留量的测定
研究原则：
• 第四类溶剂 若结构与毒性大的溶剂非常接近，建议尽量不 使用 注意中间体的处理，尽量除尽 根据结构和理化性质，参考其他的有机溶剂的 检测方法进行检测和控制 注意检测图谱中未知峰的情况，尽量进行归属， 若无法归属，可以控制挥发性杂质总量。
18
若国家标准中未控制残留溶剂，建议根据起始原料 的制备工艺，对可能存在的残留溶剂一并在终产品 中进行控制。 如果采用尚未批准的原料药、化工中间体等作为 起始原料，建议根据起始原料的制备工艺，对可 能存在的残留溶剂一并在终产品中进行控制。
药物中有机溶剂残留量的测定
1
残留溶剂（Residual Solvent）
定义：药物中的残留溶剂系指在原料药或辅
料的生产过程中，以及在制剂制备过程中使 用或产生的，但在工艺过程中未能完全去除
的有机溶剂。（Organic Volatile Impurities）
研究的性质：杂质研究的范畴
2
国内外主要相关指导原则和文件
16
确定何种溶剂需进行研究的原则
研究原则：
• 考虑到各类有机溶剂有毒性和在终产品中残留的 可能性，建议：
第一类溶剂：无论任何步骤使用，均需进行检测 第二类溶剂：无论任何步骤使用，均需进行检测 第三类溶剂：建议可仅对用于终产品精制的此类溶剂
进行研究。
17
确定何种溶剂需进行研究的原则
ICH ) ICH 将药品生产及纯化过程中常用的69 种有 机溶剂按照对人体和环境的危害程度分为4 类。
6
残留溶剂分类
第1 类溶剂:指已知可以致癌并被强烈怀疑对 人和环境有害的溶剂, 其残留量必须控制在规 定的范围内;
第2 类溶剂:指无基因毒性但有动物致癌性的 溶剂;
• 第四类溶剂 若结构与毒性大的溶剂非常接近，建议尽量不 使用 注意中间体的处理，尽量除尽 根据结构和理化性质，参考其他的有机溶剂的 检测方法进行检测和控制 注意检测图谱中未知峰的情况，尽量进行归属， 若无法归属，可以控制挥发性杂质总量。
18
若国家标准中未控制残留溶剂，建议根据起始原料 的制备工艺，对可能存在的残留溶剂一并在终产品 中进行控制。 如果采用尚未批准的原料药、化工中间体等作为 起始原料，建议根据起始原料的制备工艺，对可 能存在的残留溶剂一并在终产品中进行控制。
药物中有机溶剂残留量的测定
1
残留溶剂（Residual Solvent）
定义：药物中的残留溶剂系指在原料药或辅
料的生产过程中，以及在制剂制备过程中使 用或产生的，但在工艺过程中未能完全去除
的有机溶剂。（Organic Volatile Impurities）
研究的性质：杂质研究的范畴
2
国内外主要相关指导原则和文件
16
确定何种溶剂需进行研究的原则
研究原则：
• 考虑到各类有机溶剂有毒性和在终产品中残留的 可能性，建议：
第一类溶剂：无论任何步骤使用，均需进行检测 第二类溶剂：无论任何步骤使用，均需进行检测 第三类溶剂：建议可仅对用于终产品精制的此类溶剂
进行研究。
17
确定何种溶剂需进行研究的原则
ICH ) ICH 将药品生产及纯化过程中常用的69 种有 机溶剂按照对人体和环境的危害程度分为4 类。
6
残留溶剂分类
第1 类溶剂:指已知可以致癌并被强烈怀疑对 人和环境有害的溶剂, 其残留量必须控制在规 定的范围内;
第2 类溶剂:指无基因毒性但有动物致癌性的 溶剂;
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固相微萃取技术
灵敏度高，已经逐渐成为药物中残留溶剂分析的新选择
顶空气相色谱法及其在残留溶剂测 定中的应用现状
顶空气相色谱法(headspace gas chromatography,HS-GC)是用 气体对液体或固体样品中挥发性组分进行萃取的一种预处理方法。将 含有挥发性组分的样品置于密闭系统中，在一定温度下使样品中挥发 性组分在气-液或气-固两相甚至气-液-固三相中的分配达到平衡，然 后取凝聚相上端的气体送入气相色谱仪进行分析，即可间接测定样品 中的挥发性组分
大家学习辛苦了，还是要坚持
继续保持安静
确定残留溶剂时需要考虑的问题
原料药中有机残留溶剂与其制备工艺密切相关， 同时也需要结合其制剂的临床应用特点来考虑如 何对可能残留的溶剂进行研究。
原料药制备工艺
A
合成路线
B
后续溶剂的影响
C
中间体的影响
制剂及其临床应用特点
处方
适应症
3
4
剂型、给药途径
工艺
剂量、用药周期
第二类溶剂
– 应限制使用溶剂，为能导致动物非遗传毒性致癌 或可能导致其他不可逆毒性反应的试剂
– 低毒性溶剂，为在药物中以一般量存在时对人体 第三类溶剂 无害的溶剂。残留量一般不高于0.5%
第四类溶剂
– 没有足够毒性资料的溶剂，生产厂在使用时应提 供这些溶剂在制剂中残留水平的合理性论证报告
USP、BP 、EP、JP 、ChP.现行标准比较
化学药品溶剂残留研究探讨 PPT
目
录
1
残留溶剂的概述
3
残留溶剂分类及研究原则
4
残留溶剂各标准比较
5
溶剂残留分析方法的选择与建立
6
溶剂残留分析方法的方法学验证7Biblioteka 研究结果的分析及质量标准的制定
简述
ICH关于残留溶剂的定义 药物中的残留溶剂系指在原料药或辅料的
生产工艺中，以及在制剂制备过程中使用 过或产生的有机挥发物。它们在实际的生 产工艺中未能被完全去除。 由于残留溶剂没有疗效，故所有的残留溶 剂应尽可能除去，以符合产品规范、GMP 或其它基本的质量要求。
目前药品管理部门和各国药典推荐使用的检测药品中残留溶剂的最适 合技术为静态顶空气相色谱法
1
物质的 专属性
2
顶空平 衡温度
5
顶空灵
盐析
敏度
效应
3
溶剂体
4
系
样品溶
液体积
残留溶剂检查大多需要较高的分离度和检测灵敏度，通常采用毛细管色 谱柱。 填充柱口径大，造成溶剂峰扩散，检测灵敏度低 实践证明，使用非极性至中等极性色谱柱，配合适当柱温梯度可分离大 部分有机溶剂。通常待查溶剂数目仅两、三种时，可用极性较强的色谱 柱，出峰快，分析时间短；当溶剂数目较多时，还是优选非极性至中等 极性柱，分离较好。
干燥失重法、热重测定法
紫外、红外光谱法
非专属性 多种溶剂混合只能得到所有 残留溶剂的总量 水分也会干扰测定
检测灵敏度低
残留溶剂
测定方法
核磁共振光谱法
检测灵敏度低,干扰因素多
专属性 良好的分离能力 高灵敏度
气相色谱法
ICH及各国药典推荐使用的方法
进样方式 溶 媒 直接进样
顶空进样
色谱柱 填充柱 毛细管柱
静态顶空
动态顶空
固相微萃取
检测器
FID
ECD TCD、 FPD、 NPD等
三种气相色谱法的比较
直接进样气相色谱法 优点：方法比较简单、可靠，仅需要是自动进样器，不需要其他装
置 缺点：样品本身及样品中含有的不挥发性组分也会被注入到气相色
谱中，污染进样口、色谱柱，缩短色谱柱使用寿命；样品基质同时 被注入到气相色谱中，在下一次进样前必须使用较高的柱温把这些 物质从色谱柱中赶出来，延长了整个分析过程的时间 顶空（静态顶空） 优点：简便、干净、快速、不需要使用大量的有机溶剂且易于实现 仪器自动化，药品本身不进入气相色谱，只有易挥发性的残留溶剂 等杂质进入气相色谱进行分析 缺点：灵敏度稍低，受多种因素影响（溶剂体系、基质效应等）
BP中的残留溶剂基本上同EP，分析方法采用的两种不同的分析体系，即 分析一类溶剂采用方法A，二类采用方法B（方法A、B均为顶空进样，程 序升温，毛细管柱，FID)，供试品也分成三种类型：水溶性的、水不溶性 的和高沸点的三种，其他基本上同ICH的基本要求。
JP与ICH一致。 ChP.（2015）与ChP.（2010）相比较，并无新的修订。
选择原则：溶解样品，并对色谱柱无损 坏，不干扰测定。
顶空进样溶媒
首选水，其次DMF、DMSO、不挥发酸碱溶液， 不可使用盐酸溶液和氨水，可选择在80～90 ℃ 加热能溶解样品的试剂。
如待查成分为苯、甲苯、三氯甲烷等水溶性不好 的溶剂，可采用混合液，即先用少量乙醇或甲醇 溶解待查溶剂再用水稀释。
当待测溶剂在有机相中的分配系数明显大于水相 （例如三氯甲烷），对顶空进样来说采用有机相 如DMF为溶剂不是很好的选择；如果样品也只能 在有机相中溶解，建议采用混合液。
残留溶剂的研究对象
从理论上讲，药物制备过程中所使用 的有机溶剂均有残留的可能，均应进行残 留量的研究。但是，药物研发者可以通过 对有机溶剂的性质、药物制备工艺等进行 分析，提出科学合理的依据，有选择性的 对某些溶剂进行残留量研究，故在进行残 留溶剂研究之前，需要首先对药物中可能 存在的残留溶剂进行分析，以确定何种溶 剂需要进行残留量的检测和控制。
顶空（动态顶空）
用流动的气体将样品中的挥发性成分“吹扫”出来，再用一个捕集 器吸附吹扫出来的物质，然后经热解析将样品送入气相色谱仪进行 分析
优点：灵敏度高，比静态顶空至少高1000倍，分析过程中不需要 等待气体与样品基质之间的平衡
缺点：样品管较难清洗，重现性比静态顶空低，仪器复杂，不便于 推广
Usp32 中的<467>收载残留溶剂，讲述残留溶剂的分类、限度的描述、 分析过程、限度以及分析控制方法，分析方法上，将残留溶剂一类和二类 分成一组，三类单独一组。其中一类和二类又分成水溶性的、水不溶性的 和高沸点的三种，采用三种不同的分析方法；三类溶剂则采用干燥失重法 。其他基本上同ICH的基本要求。
ICH制定的溶剂残留指导原则
药品中的残留溶剂-----在原料药、辅料以及制剂 生产中使用的，但在工艺过程中未能完全去除的有 机挥发性化合物。
药品中残留溶剂的种类：69种 分类：按照对人体和环境的危害程度分为4类
第一类溶剂
– 应避免使用的溶剂，为人体致癌物、疑似的人体 致癌物或能对环境造成公害的试剂