浅谈国际多中心临床试验

浅谈国际多中心临床试验

【摘要】目前国际多中心临床在越来越多的发展中国家开展，本文综述了国际多中心临床在中国的发展概况，中国关于国际多中心临床的相关法律法规，以及国际多中心临床与进口药品注册的区别。

【关键词】国际多中心；临床试验；中国

随着中国改革开放进程的加快和全球医药研发领域的迅猛发展，境外申请人研制的药物申请在中国开展进口注册临床试验或国际多中心临床试验呈逐年递增趋势。作为具有大量人口资源、疾病种类分布广泛、研究费用相对较低的发展中国家，中国必然成为跨国公司进行国际多中心临床试验的重要选择地点。同时，该试验也是后续申请受试药物进口中国必要的铺垫。

一.概述

近年来，药物研发日益全球化，用于注册的国际多中心临床试验，已经从人用药品注册技术要求国际协调会（ICH）区域拓展到非ICH区域。药物全球同步研发，是一种共享全球新药研发资源的开发模式，可以减少不必要的临床试验重复，缩短国家或区域间药品上市迟缓。境内申办者为融入国际市场，也越来越关注全球同步研发。

申办者在制定全球同步研发策略之前，一般应根据早期研究数据、种族敏感性分析和不同监管当局要求，确定在全球不同区域间应采用的临床开发方式。如果多个区域的多个中心按照同一临床试验方案同时开展临床试验，则该试验为多区域临床试验（Multiregional Clinical Trials，缩写为MRCT），又名跨区域临床试验（如亚洲和欧洲两个区域）。如果按照同一方案开展临床试验时存在较大安全性风险，申办者可以在某区域内不同国家开展区域性多中心临床试验。上述两种形式的临床试验均视为国际多中心临床试验。【1】

二.国内相关法律法规

现行《药品注册管理办法》【2】第四十四条规定：境外申请人在中国进行国际多中心药物临床试验的，应当按照本办法向国家食品药品监督管理局提出申请，并要求临床试验用药物应当是已在境外注册的药品或者已经进入II 期或者III 期临床试验的药物。

境外申请人在中国进行国际多中心药物临床试验的，应当按照本办法向国家食品药品监督管理局提出申请，并按下列要求办理：

（一）临床试验用药物应当是已在境外注册的药品或者已进入II 期或者III 期临床试验的药物；国家食品药品监督管理局不受理境外申请人提出的尚未在境外注册的预防用疫苗类药物的国际多中心药物临床试验申请；

（二）国家食品药品监督管理局在批准进行国际多中心药物临床试验的同时，可以根据需要，要求申请人在中国首先进行I 期临床试验；

（三）在中国进行国际多中心药物临床试验时，在任何国家发现与该药物有关的严重不良反应和非预期不良反应，申请人应当按照有关规定及时报告国家食品药品监督管理局；

（四）临床试验结束后，申请人应当将完整的临床试验报告报送国家食品药品监督管理局；

（五）国际多中心药物临床试验取得的数据用于在中国进行药品注册申请的，必须符合本办法有关临床试验的规定，申请人必须同时提交国际多中心临床试验的全部研究资料。

为进一步加强对国际多中心临床试验的指导，保障国际多中心临床试验数据用于注册申报的规范性和质量，保障受试者的权益与安全，2014年，国家食品药品监督管理局组织起草了《国际多中心临床试验指南（试行）》（征求意见稿），并向社会公开征求意见。【1】

征求意见稿明确，国际多中心临床试验数据用于我国的药品注册申报时，需满足以下3项要求：一是需先对全球的研究数据进行整体评价，进而对亚洲和我国患者的研究数据进行趋势性分析；在分析我国患者的临床试验数据时，需考虑入组患者是否具有代表性；二是需关注我国患者占整体研究的样本量是否足以评价和推论中国患者使用该药品的安全性和有效性；三是在不同国家、不同中心实施试验时，应选择合格的研究者，遵守国际通行的药物临床试验质量管理规范及伦理要求，所有境内和境外研究中心，均应接受我国药品监管部门组织的现场检查。

意见稿指出，为保证国际多中心临床试验的顺利进行，避免由于翻译失误带来的损失，申办者应将试验用文件翻译成当地的文字，并通过回译的方式对翻译准确性进行验证。对受试者使用的知情同意书、受试者日记等文件，必须使用当地的文字，翻译时应考虑到文化差异。应明确输入病例报告表（CRF）的文字，如果输入的文字不是英文，应明确负责对CRF、受试者日记中的文字描述部分进行翻译的部门和翻译时间。

意见稿规定，国际多中心临床试验可建立协作审查的工作程序。中心伦理委员会和所在地伦理委员会应明确各自的审查职责，并符合相关要求。所在地的伦理委员会应充分考虑申请条件、试验机构与研究者的资质、社会禁忌、宗教习俗等方面的因素，保证受试者的入选、排除、隐私保护等符合伦理要求，避免出现不同国家或地区间的双重标准。

三、国际多中心临床实验在中国开展的现状

如果说在全球多个国家同步进行临床试验将成为未来趋势，那么选择亚洲国家进行国际多中心临床试验，就是各跨国制药公司在综合考虑了时间、费用和质量三要素后所做出的必然选择。因为在亚洲国家进行的临床试验，所需时间可以缩短，费用能够降低而质量又可得到保障。

在各亚洲国家中，中国更是成为了全球药物临床试验行业关注的焦点。近些年来，越来越多的国际多中心临床试验在中国开展。据统计，国家食品药品监督管理局药品神评中心于2004年1月1日至2008年4月1日期间，共接收国际多中心临床试验申请248个，申报的国际多中心临床主要是化学药品，为占全部申请的87.9%，其他属治疗用生物制品，占全部申请12.1%。【3】

在中国申请国际多中心临床试验时限较长，至少需要125个工作日，而且大部分申请经技术审查后都会被要求补充文件，所以一般常规的申报时限为10-12个月，为保证中国能同世界上的其它国家同步开展临床试验，申办方需早作计划，提前申请。【4】

四、国际多中心临床试验与进口药品注册的区别

国际多中心临床试验与进口注册临床试验所处的研究阶段不同，两者的研究性质和定位不同，试验设计和考虑要点不同，研究目的和用途不同，两者之间有联系但更重要的是有区别。开通国际多中心临床试验申请渠道，主要是为了鼓励和支持境外研发机构参与申请在中国开展特殊疾病的早期临床研究及国内患者治疗急需生物制品的临床试验，而不是用于简化或代替进口注册临床试验。采取将两者简并申报或跳跃式申报不符合临床研究的渐进性和阶段性基本规律。建议正确理解和解读国际多中心临床试验与进口注册临床试验的相关规定，严格遵守法规要求，有序规范地申请和开展国际多中心临床试验与进口注册临床试验。国际多中心临床试验今后如用于支持在中国进口注册临床试验的申请，须符合法规中对于临床试验的相关规定，且有待于完成国际多中心临床试验后的注册申请阶段再依据彼时的实际结果开展分析评价。【5】

参考文献：

[1] 国际多中心临床试验指南（试行）[2014-11-24] ，http：///.

[2] 《药品注册管理办法》[2007-7-10]，http：///.

[3] 杨志敏，温宝书等. 国际多中心临床试验在中国申报和审评状况研究. 中国医药工业杂志，2009；40（2）：155-157.

[4] 王天勋，韩涓. 国际多中心临床试验在中国. 上海食品药品监管情报研究. 2009；4：2-5.

[5] 罗建辉，尹红章. 浅析治疗用生物制品进口注册临床试验与国际多中心临床试验的关系. 中国新药杂志，2013 ；22 （13 ）：1496-1499.