激素抵抗型哮喘发病机制研究进展(一)

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激素抵抗性哮喘

自五十年代以来，糖皮质激素因其独特的抗炎特性已成功地运用于支气管哮喘的治疗。

近几年来，因认识到哮喘是一种以嗜酸粒细胞、肥大细胞反应为主的气道慢性炎症性疾病，糖皮质激素（特别是吸入剂型）被作为治疗哮喘最有效的抗炎药物，甚至被认为是目前能明确降低哮喘气道高反应性的唯一药物而广泛应用于临床。

但并不是所有哮喘患者对糖皮质激素治疗都有效，有一部分哮喘患者即使长期或大剂量给予糖皮质激素治疗，其疗效也不理想。

这种对糖皮质激素治疗不敏感的哮喘我们称之为激素抵抗性哮喘( steroid—resistance in astnma)。

若对激素抵抗性哮喘进行长期大剂量的糖皮质激素治疗非但不能奏效，反可导致一系列严重副作用的出现，因而是临床医师治疗哮喘病中面临的难点之一。

充分认识激素抵抗性哮喘，并寻找出理想的替代性治疗，将有助于激素抵抗性哮喘的防治。

第一节定义和临床特征激素抵抗性哮喘的概念最早是由Schwartz等于1968年提出来的。

他们发现有部分哮喘患者对大剂量糖皮质激素治疗的临床反应很差，且外周血嗜酸细胞计数在糖皮质激素治疗后下降程度显著低于其他哮喘患者。

1981年Carmichael等描述了激素抵抗性哮喘的临床特征，并将其定义为口服强的松龙（剂量≥20mg／d）治疗1周后，FEV1改善不超过15%的哮喘。

而FEV1改善超过30%的则为激素敏感(steroid-sensitive)性哮喘。

激素抵抗性哮喘的诊断还须符合下列条件：①哮喘诊断明确；②激素用量足。

患者规则地服用激素，保证有足够剂量的激素到达气道；③生活环境中无刺激物，特别是室内过敏原或职业性致敏物持续存在；④排除潜在的哮喘加重因素如胃食管反流和药物等；⑤停用β受体兴奋剂；⑥重度哮喘经严格治疗至少6个月。

还须排除静止状态下其肺功能本身的异常。

与激素敏感性哮喘相比，激素抵抗性哮喘具有年龄较大、病史较长、气道高反应性较严重以及更易出现夜间喘息症状等特点。

我们在临床工作中对于已经使用足剂量糖皮质激素仍然不能控制症状的哮喘病人应提高警觉，以便及早发现和诊断激素抵抗性哮喘，及时停止不必要地使用糖皮质激素，避免激素所带来的副作用并采取其他替代性的有效治疗以控制哮喘发作。

ILC2参与哮喘发病机制的研究进展

ILC2参与哮喘发病机制的研究进展蒋芹【摘要】Ⅱ型固有淋巴样细胞(ILC 2)是ILC家族中最近发现的一个新成员.抗原暴露后,ILC 2被上皮细胞来源的细胞因子、脂质递质和肿瘤坏死因子家族成员TL 1 A激活,促进气道结构细胞和免疫细胞反应.ILC 2是固有免疫应答的关键部分,且与支气管哮喘的发病机制有关.文章就ILC 2参与哮喘发病机制的研究进展作了综述.%Type 2 innate lymphoid cell (ILC2) is a new member of the innate lymphoid cell family discovered recently. After being exposed to antigens, ILC2 was activated by epithelial cell-derived cytokines, lipid mediators and TNF family member TL1A to promote structural and immune cell responses in the airways. These cells are critical components of the innate immune response involved in the pathogenesis of asthma. This paper summarizes the progress on the roles of type 2 innate lymphoid cells in the pathogenesis of asthma.【期刊名称】《临床儿科杂志》【年(卷),期】2017(035)002【总页数】5页(P148-152)【关键词】Ⅱ型固有淋巴样细胞;哮喘;发病机制【作者】蒋芹【作者单位】上海交通大学医学院上海 200233【正文语种】中文固有淋巴样细胞（innate lymphoid cell，ILC）是一类新型的非B 细胞、非T 细胞家族，与适应性免疫细胞平行的一类细胞，在组织重塑、修复及固有免疫应答中起重要作用。

重症哮喘发病机制的研究进展

重症哮喘发病机制的研究进展郭海琴;马文娴;吴昌归【期刊名称】《临床肺科杂志》【年(卷),期】2017(022)010【总页数】7页(P1903-1909)【作者】郭海琴;马文娴;吴昌归【作者单位】710032 陕西西安,第四军医大学西京医院呼吸内科;710032 陕西西安,第四军医大学西京医院呼吸内科;710032 陕西西安,第四军医大学西京医院呼吸内科【正文语种】中文根据国内外指南，重症哮喘(severe asthma, SA)是指哮喘诊断明确，合并症已排除或得到妥善处理，在过去的1年需GINA 4-5级哮喘药物治疗(大剂量吸入性糖皮质激素(inhaled corticosteroids, ICS)联合一种控制药物)，或全身激素治疗≥50%的时间，才能控制或仍未控制的哮喘[1-2]。

目前全球范围内约有三亿哮喘患者，其中SA约占5%-10%，但由SA所产生的医疗负担超过哮喘总费用的50%。

亚太小组一项调查显示7个发达国家的哮喘患者中，即使在良好的患者依从性、正确吸入药物及合并症得到妥善处理的情况下，仍有160万未控制SA患者[3]。

由于SA发病机制不清，早期提出预警、早期干预是目前亟待解决的问题。

本文结合近年来的研究结果，对这些问题进行综述。

哮喘是一种主要由嗜酸性粒细胞(EOS)、嗜碱性粒细胞、淋巴细胞、肥大细胞(MC)、呼吸道上皮细胞等细胞及组分参与的慢性变应性炎症为特征的异质性疾病，具有发作性的喘息、气促、胸闷和咳嗽的呼吸道症状，伴有可变的气流受限，呼吸道症状和强度可随时间而变化[2]。

目前哮喘治疗的常用药物有吸入型糖皮质激素(ICS)、短效β2受体激动剂(SABA)、长效β2受体激动剂(LABA)白三烯调节剂(LTRA)和茶碱类等，但常规的吸入甚至口服激素对SA疗效不佳，肺功能还可能进行性恶化，严重影响患者生活质量，加重家庭及国家经济负担[1]。

近年多项研究发现SA在接受激素治疗后，支气管黏膜下组织或支气管肺泡灌洗液(BALFs)中仍存在较高水平多形核中性粒细胞(PMN)，部分患者为持续高水平EOS浸润，多种免疫因子也参与其中，具体机制不清[4]。

小儿支气管哮喘的发病机制及临床治疗研究进展

小儿支气管哮喘的发病机制及临床治疗研究进展发表时间：2019-07-01T11:03:27.997Z 来源：《医师在线》2019年4月8期作者：潘潇李俊峰李良昌咸哲民[导读] 主要研究说明支气管哮喘发病机制、治疗研究，针对小儿支气管哮喘患者，观察其情况。

潘潇1 李俊峰2 李良昌2 咸哲民3通讯作者（1延边大学医学院2015级临床医学专业本科生；2延边大学医学院解剖学教研室；3延边大学附属医院小儿科；吉林延边133000）摘要：目的：主要研究说明支气管哮喘发病机制、治疗研究，针对小儿支气管哮喘患者，观察其情况。

方法：采用查阅文献的形式，调查近五年内小儿支气管治疗期间的相关文献，总结发病机制及治疗情况。

结果：其发病机制主要具有遗传方面、β受体方面、IgE方面等因素，治疗方面主要有西医治疗、中医治疗。

结论：通过分析发病机制，临床在治疗的过程中应当根据其发病诱因，及时地实施治疗，提升治疗效果。

关键词：小儿；支气管哮喘；发病机制及临床治疗；研究进展引言：支气管哮喘发病的诱因较多，此疾病对于患儿的健康影响较大。

临床主要症状是咳嗽、呼吸不顺畅等，若不能及时治疗，易引起其他方面的疾病，不利于患儿康复。

临床当中所制定的科学、合理的治疗方案，需要对于发病原因进行分析，才能根据病因进行治疗，治疗显著性才能提升。

临床当中对于此疾病的治疗主要有西医、中医治疗两种。

其治疗方式所具有的优势不同，临床当中应根据患儿的个人情况进行分析，制定行之有效的治疗方案。

本文主要是汇总近五年的研究文献，总结性地说明其发病情况、治疗情况进展。

1.发病机制分析1.1遗传方面对于哮喘的发病情况进行研究，发现其与遗传方面有关，在研究中的过程中发现患儿母亲遗传的概率高于患儿的父亲，当患儿的母亲有过敏性方面的疾病时，其患儿具有此方面疾病的概率在52% ，哮喘发生的概率在38% 左右，当患儿的父亲有过敏性方面的疾病时，其患儿具有此方面疾病的概率在32%，哮喘发生的概率在24%[1]。

糖皮质激素抵抗性支气管哮喘诊治进展

１９６８年Ｓｃｈｗａｒｔｚ等’３ｏ首次对一组以高剂量全身激素治疗仍不能得到临床控制哮喘患者进行报道，认为患者对Ｂ：受体激动剂治疗有效但是对静脉给予氢化泼尼松治疗后痰中嗜酸粒细胞仍维持在较高水平；Ｃａｒｍｉｃｈａｅｌ等‘４１认为患者每天至少接受２０ｍｇ口服激素连续７ｄ且ＦＥＶ，较基础改善＜１５％可称为激素抵抗；Ｃｏｒｒｉｇａｎ等”ｏ认为在接受连续２周口服激素（４０ｍｇ／ｄ，连续１周；２０ｍｇ／ｄ，连续１周）治疗效果不佳者可称为ＳＲＡ；Ｋａｍａｄａ等∞ｏ认为这部分患者每天至少
４０
ｍｇ泼尼松连续１周治疗后，患者晨间使用支气管舒张剂
之前ＦＥＶ，较基础值改善＜１５％；Ｂａｒｎｅｓ等。７１认为ＳＲＡ定义应该是：给予患者泼尼松龙４０ｍｇ连续１４ｄ，ＦＥＶ，仍＜７５％预计值或者较基础值改善＜１５％。虽然上述的每种定义都有其优点，但目前对于ＳＲＡ仍缺乏统一的诊断标准。因为真正对激素治疗无反应的患者极少，因此我们所提的激素抵抗是相对的，也就是激素不敏感或者敏感性下降。ＥＲＳ和ＡＴＳ认为应该将这部分患者划分为“治疗抵抗性哮喘（ｔｈｅｒａｐｙ—ｒｅｓｉｓｔａｎｔａｓｔｈｍａ）”或者“难治性哮喘（ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙａｓｔｈｍａ）”，重症哮喘研究计划（ＳＡＲＰ）则将其归为“重症哮喘（ｓｅｖｅｒｅａｓｔｈｍａ）”ｔ８Ｊ。二、ＳＲＡ发生的危险因素
・２９７
白去乙酰化酶２（ＨＤＡＣ２）活性下降和激素抵抗之间存在显著相关。ＨＤＡＣ２低表达水平和活性下降已在慢阻肺患者激素治疗不敏感中得到证实。２“。四、ＳＲＡ治疗１．非药物干预：如前所述，对于激素敏感性的影响因素中包括吸烟、肥胖、精神心理因素、呼吸道感染、变应原暴露、维生素Ｄ，缺乏等，而这些危险因素可以通过非药物治疗就能取得一定的效果，在激素敏感性的恢复和改善中起着一定作用。而且这些因素之间也具有一定的相互影响相互作用，例如体质指数与血清维生素Ｄ，之间具有一定的负相关，因此通过一些非药物干预措施例如戒烟酒、脱离变应原、缓解精神心理压力、减轻体重、补充维生素Ｄ，等不仅仅能够提高患者的健康状态而且还能对激素的反应性产生有益的效应，同时能够改善慢性气道炎症如哮喘和慢阻肺等疾病。２．激素“增敏剂”：虽然针对激素抵抗发生的分子机制显然是攻克激素抵抗重要策略，但是激素“增敏剂”箜！！鲞筮！翅堡！ｉ！』！！！！望垦！！Ｐ堡旦曼垒Ｐ巫！！！！！：∑！！：翌：堕！：兰

支气管哮喘的发病机制及药物治疗进展

支气管哮喘的发病机制及药物治疗进展张俊关键词:抗哮喘药;哮喘/病因学中图分类号:Ｒ562 250 25;Ｒ971 93;Ｒ974 3文献标识码:Ｂ支气管哮喘是最常见的以气道高反应性为特征的慢性呼吸道疾病,近20年来,其发病率和死亡率有所上升,尤其是小儿哮喘呈明显上升趋势。

据世界卫生组织(ＷＨＯ)估计,全球大约有3亿哮喘患者。

防治哮喘已成为全球公共卫生问题。

1哮喘的定义哮喘是由于遗传和环境因素共同作用,由多种细胞:如中性粒细胞、上皮细胞、成纤维细胞、嗜酸性细胞、肥大细胞、Ｔ淋巴细胞和细胞组分参与气道慢性炎症性疾病[1]。

导致气道高反应性,可逆性气流受限并反复。

发生喘息、咳嗽和带有哮鸣音的呼气性呼吸困难以及咳嗽的间断性发作。

2相关因素支气管哮喘的诱因、相关因素很多,呼吸道感染、季节和天气变化、食物、家族史及过敏史均有关,其中以上呼吸道感染为最多见。

3哮喘的发病机制可逆性气道梗阻是哮喘的特征之一。

因为支气管痉挛、黏膜水肿、黏液分泌物充满气道而产生。

20世纪60年代认为,哮喘发由Ⅰ型过敏反应和气道高反应性两大原因引起。

当过敏原与特异性ＩｇＥ结合,肥大细胞、嗜碱性细胞脱颗粒,释放白三烯Ｃ、Ｄ、Ｅ介质,使平滑肌收缩、黏膜水肿、分泌物增加,导致哮喘发作。

20世纪80年代,哮喘是气道慢性、非特异性炎症已是共识。

目前,人们更倾向于哮喘是许多细胞如:上皮细胞、成纤维细胞、树突状细胞、嗜酸性细胞、肥大细胞(ＭＣ)、Ｔ淋巴细胞(ＴＬＣ)参收稿日期:2004 03 06与的慢性气道炎症。

多种细胞参与哮喘发生,释放ＩＬ 13、ＩＮＦα、ＩＬ 6、ＩＬ 8、ＴＮＦα等促进炎症发生。

其中,嗜酸粒细胞和中性粒细胞起了重要作用[2,3]。

3 1炎性反应机制目前已知多种细胞参与哮喘发生,释放ＩＬ 13、ＩＮＦα、ＩＬ 6、ＩＬ 8、ＴＮＦα等促进炎症发生。

3 1 1嗜酸性细胞(ＥＯＳ)研究发现,哮喘患儿血ＩＬ 13升高,它是一种主要由ＣＤ4+Ｔｈ2细胞分泌的多效性细胞因子。

糖皮质激素对支气管哮喘治疗的研究

糖皮质激素对支气管哮喘治疗的研究随着社会的不断发展，人们对生活质量的要求也在不断提高。

身体健康是每个人的追求，然而，支气管哮喘等呼吸系统疾病的发病率却在不断上升。

糖皮质激素是一种用于治疗支气管哮喘的药物，其效果被广泛认可。

本文将介绍糖皮质激素对支气管哮喘的治疗研究。

一、糖皮质激素的作用机制糖皮质激素是一种广泛用于治疗炎症性疾病的药物。

在支气管哮喘中，糖皮质激素主要通过抑制炎症细胞的活性来发挥作用。

糖皮质激素可以抑制白细胞的迁移和聚集，减少炎症细胞的释放，从而减轻肺部炎症反应，减少黏液分泌和支气管收缩等症状。

二、糖皮质激素对支气管哮喘的治疗效果多项研究表明，糖皮质激素对支气管哮喘具有良好的治疗效果。

其中，短期使用糖皮质激素可以显著减轻哮喘发作症状，缓解呼吸急促、咳嗽以及胸闷等症状。

而长期使用糖皮质激素可以减少哮喘发作的频率和严重度，降低治疗的剂量以及减少医疗费用的支出。

三、糖皮质激素的不良反应虽然糖皮质激素对支气管哮喘的治疗效果被广泛认可，但是其使用也存在一些副作用。

长期大剂量使用糖皮质激素可引起骨质疏松、皮肤萎缩、易感染等不良反应。

此外，长期使用糖皮质激素还会引起儿童生长发育的受阻。

因此，在使用糖皮质激素时，应该根据病情轻重、病人年龄等因素进行个性化的治疗。

四、未来研究方向随着医学科技的不断进步，糖皮质激素对支气管哮喘的治疗效果也将得到进一步提高。

未来的研究方向可以从以下几个方面展开：一是优化糖皮质激素剂量以及频率的使用，以最大限度地提高药物治疗效果。

二是开发更有效、低毒性和指定靶向的糖皮质激素，以求更好的临床疗效和少副作用。

三是开展大规模的临床研究，以更为准确地评价糖皮质激素的疗效和安全性，为支气管哮喘的防治提供更为科学的依据。

总之，糖皮质激素对支气管哮喘的治疗具有重要的作用。

然而，在使用糖皮质激素时，需注意其可能存在的副作用，应进行个体化治疗。

对于未来糖皮质激素的研究，我们还有很多深入的方向可以探索。

激素抵抗性哮喘患者外周血CD4+CD25+Foxp3+调节性T细胞及IL-10、TGF-β1的变化及意义

+ 结果 � 激素抵抗组患者外周血 C D 4 C D 2 5+ F o � p 3+ T r e g占C D 4+ T 淋巴细胞的百分比 � C D 4+ C D 2 5+
� ) � F o � p 3+ T r e g 绝对值及血清 I L � 1 0� TG F � 1 水平均明显低于激素敏感组与正常组 ( P �0. 0 1 P �0. 0 5 �
中华哮喘杂志( 电子版) � �2 0 1 3 年 4月第 7 卷第 2 期 �C h i nJA s t h m a( E l e c t r o n i cE d i t i o n) Ap r i l 2 0 1 3� V o l . 7� N o . 2
�9 5�
� 论著 �
激素抵抗性哮喘患者外周血调节性
+ 激素敏感组患者外周血 C D 4+ C D 2 5+ F o � p 3+ T r e g占 C D 4+ T 淋巴细胞的百分比 � C D 4 C D 2 5+ F o � p 3+
� 血清I T r e G F � P �0 . 0 1� P �0. 0 5) L � 1 0 无明显差异 ( P� g 绝对值及血清 T 1 水平明显低于正常组 ( �
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+ + + C D 4 C D 2 5 F o � 3 p I L � 1 0� T G F � 1 的变化及意义 �
钱一龙 � 赵振中 � 朱建俊 � 谢中华 � 王珠美
+ 摘要 � 患者外周血 C S R A) D 4+ C D 2 5 F o � 3+ 调节性 T 细胞 ( T r e �� 目的 � 观察激素抵抗性哮喘( p g) 及白介素 1 ( ) � 转化生长因子 � 的变化 � 分析其在 S 0 I L � 1 0 1( TG F � 1) RA 发病机制中的作用 � 方法 � 采用 � + 流式细胞术检测 4 激素抵抗组 ) 外周血单个核细胞 C 并计 0例S R A 患者 ( D 4 C D 2 5+ F o � 3+ T r e 法检测其血清 D 4+ C D 2 5+ F o � p 3+ T r e g占 C D 4+ T 淋巴细胞的百分比 � E L I S A) 并与激素敏感性患者 ( 激素敏感组 � 及正常体检者 ( 正常组 � 进行对比 � I L � 1 0� TG F � 1 水平 � 4 6例) 3 0 例) �

激素抵抗型哮喘小鼠动物模型的实验性研究

关键词：支气管；哮喘；小鼠；模型，动物；激素类；气管中图分类号：Ｒ３９２．１；Ｒ５６２．２５；Ｒ９１６．４；Ｒ９７７．１文献标志码：Ａ文章编号：１６７２ — ４１９４（２０１５）Ｏ４０２１１Ｏ４
ＳＳＡ）组、气管重塑（ａｉｒｗａｙｒｅｍｏｌｄｉｎｇ，ＡＲ）组及ＳＲＡ组。参照文献［４］中建立哮喘模型的方法，
ＮＴＡ组、ＳＳＡ组、ＡＲ组及ＳＲＡ组均于实验第０，７
和ｌ４天腹腔注射含５Ｏ／ｌｇＯＶＡ及２ｍｇ氢氧化铝的致敏液，第２１天起，采用百瑞压缩型雾化器将１％的ＯＶＡ溶液进行雾化吸人激发，每天３０ｍｉｎ，连续５ｄ。ＳＳＡ、ＳＲＡ组于第２次雾化前３０ｍｉｎ腹
地塞米松（ｄｅｘａｍｅｔｈｓｏｎｅ，ＤＥＸ）中断性治疗，寻求
有效建立ＳＲＡ小鼠模型的方法。
１材料与方法
组连续雾化９周。ＮＴＡ组、ＡＲ组分别用０．９％的生理盐水代替ＤＥＸ腹腔注射。ＮＣ组不施加任何
糖皮质激素（ｇ１ｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄｓ，ＧＳ）是临床上治疗支气管哮喘（以下简称 “ 哮喘” ）的有效药物，随着ＧＳ在临床上的广泛应用，以及环境、精神、心理等因素的影响，部分哮喘患者哮喘症状反复发作，并对ＧＳ的敏感度明显降低，因此一种新的哮喘类型一激素抵抗型哮喘（ｓｔｅｒｏｉｄｒｅｓｉｓｔａｎｔａｓｔｈｍａ，ＳＲＡ）也

哮喘的发病机制

支气管哮喘的发病机制非常复杂，迄今为止未完全明了。

不同类型的哮喘发病机制不尽相同，也可以交互重叠。

同一类型的哮喘发病机制亦同亦异。

多年来的大量研究提出的众多学说，分别从不同的角度揭示了哮喘的发病机制。

新建立的气道炎症学说已被广泛接受，但并不能完全解释各种类型哮喘的发病机制。

因而，哮喘更可能是由多种机制引起的一种共同反应。

第一节气道炎症学说Laennec（1883年）提出了哮喘是一种气道结构上的病变，而非气道功能异常性疾病。

Osler（1892年）进一步指出哮喘是小气道的一种特殊炎症。

然而，在过去的一个多世纪中，“炎症”概念在哮喘发病过程中的地位并未被人们所重视，哮喘病一直被看作是一种气道平滑肌功能异常（发作性和可逆性的气道平滑肌痉挛）性疾病。

近十多年来，人们开始注意到以下现象：①哮喘患者痰和血中嗜酸细胞增多；②死于哮喘的患者气道内充满嗜酸细胞、中性粒细胞和脱落的上皮；③哮喘患者的气道阻塞并非完全可逆，约70%的哮喘病人即使在临床缓解期，仍存在有小气道功能异常。

但是，无法将上述观察与哮喘病的临床特点和病理生理学特点（气道高反应性）联系起来。

近年来，通过纤维支气管镜、电子显微镜对哮喘病人支气管粘膜活检的病理学研究，以及支气管肺泡灌洗液( BALF)的细胞学和免疫生化学研究结果发现，哮喘患者不仅在发作期气道内存在炎症细胞（嗜酸性细胞和中性粒细胞等）浸润和炎症介质的增多，在缓解期也存在着类似的现象，只是程度不同而已。

因此，认为哮喘仅仅是气道平滑肌痉挛（功能性改变）引起的气道阻塞疾病的传统观念，不能准确反映哮喘的发病机制，从而提出了“哮喘是一种气道慢性炎症性疾病”的新概念。

气道炎症学说认为：哮喘是一种涉及多种炎性细胞及炎症介质相互作用的一种慢性气道炎症疾病。

①气道炎症是各型各期哮喘的共同病理学特征。

气道炎症表现为：气道上皮损伤及脱落，以嗜酸性细胞为主的多种炎性细胞浸润，气道微血管扩张，通透性增高和渗出物增多，气道腔内炎症介质（如组胺、白三烯、血小板活化因子、前列腺素和多种炎性生物趋化因子等）增多。

普伐他汀与激素抵抗性哮喘治疗

七．创新点
普伐他汀在增强激素治疗重症哮喘方面的作用及机制尚不清楚，仅仅知道它能降低IL-17A的产生。本实验通过参考大量文献，最后发现普伐他汀可能有增强重症哮喘患者机体对激素的敏感性这一作用，而且这个实验至今尚无人员做过，具有潜在的发现价值。
八．可行性分析
小鼠于人体哮喘发病机制基本相同，具有一定的实验准确性。而且通过2组对照试验，能准确反映出正常小鼠与重症哮喘组、干预组之间的明显差别。最后，结果的可行性可以通过统计学分析来研究。
九．经费预算
Balb/c小鼠n×40=？（元）
鸡卵清蛋白（OVA，V级）一瓶×？（元）
糖皮质激素（ICS）一瓶×？（元）
普伐他汀一盒×？（元）
参考文献：
1.Douwes J. Gibson P, Pekkanen J,et al. Non-eosinophhilic asthma:importance and possible mechanisms. Thorax, 2002, 57:643-648.
6.Imamura M, Okunishi K, Ohtsu H, et al. Pravastatin attenuates allergic airway inflammation by suppressing antigen sensitisation, interleukin 17 production and antigen presentation in the lung, Thorax,2009,64:44-49.
探究普伐他汀能否增强激素抵抗性哮喘机体对激素的敏感性。
四．研究内容
通过研究对重症哮喘小鼠进行激素治疗，是否服用普伐他汀配合治疗形成对照实验，观察小鼠病情变化，以及取样本切片，观察小鼠肺组织、气管中性粒细胞、嗜酸性粒细胞等变化，得出普伐他汀能否增强激素的敏感性这一结论。

支气管哮喘的发病机制

支气管哮喘的发病机制【篇一：支气管哮喘的发病机制】支气管哮喘是由于过敏反应或其他因素引起支气管弥漫性痉挛，出现发作性伴有哮鸣音的呼气性呼吸困难等典型症状的一种慢性疾病，也可视为慢性阻塞性支气管炎的一种特殊类型。

本病的病因较复杂，发病机制还未完全明了。

目前一般认为，本病是在支气管反应性增高的基础上由于变应原或其他因素激发介质释放，引起支气管平滑肌痉挛性收缩所致。

至于支气管反应性增高，则可能是与遗传有关的支气管-肾上腺素受体封闭或敏感性降低所致。

-肾上腺素受体（腺苷环化酶）受刺激时，腺苷环化酶被激活，使细胞内atp形成camp，从而抑制介质的形成和释放，使支气管舒张。

当 -肾上腺素受体封闭或敏感性丧失时，支气管受刺激后易发生支气管痉挛。

关于发病机制，目前公认的是本病属Ⅰ型变态反应。

激发Ⅰ型变态反应性哮喘的变应原较多，如花粉、屋尘、尘螨、动物皮屑、霉菌、某些食品、药物、某些工业粉尘及气体等。

当抗原进入机体后，诱发b细胞产生较多的ige，并结合到靶细胞（气道粘膜内的肥大细胞）上，当再次接触同种抗原时，抗原与ige发生桥联反应，催化肥大细胞膜上的花生四稀酸代谢过程，通过环氧化酶途径生成前列腺素和血栓素a2（txa2）；通过脂质氧化酶途径生成白细胞三稀（lts），肥大细胞脱颗粒后还能释放组胺、5-羟色胺及嗜酸性粒细胞趋化肽等介质，引起弥漫性支气管平滑肌痉挛，粘液分泌增多以及管壁上嗜酸性粒细胞浸润。

医学教.育网搜集整理其他因素，如呼吸道感染、寒冷空气、刺激性气体和精【篇二：支气管哮喘的发病机制】某些环境因素作用遗传易感个体，通过t细胞调控的免疫介质释放机制(细胞因子，炎症介质)作用于气道产生炎症及气道高反应性;同时气道结构细胞特别是气道上皮细胞与上皮下基质及免疫细胞的相互作用以及气道神经调节的异常均加重了气道高反应性，也直接或间接加重了气道炎症，在环境因素的进一步作用下，使炎症加重，气道平滑肌收缩，而出现症状性哮喘。

糖皮质类固醇激素受体与糖皮质类固醇激素抵抗的研究进展

ｓｔｉｙ．Ｈｅｅ３０ｒｓｏｄｎｕｈｒＸｉ・ｕ，Ｅｍｉ：ａｈａｍｉｈ．ｈｅｏｒｐｎｉａｔ：ＵＪｎｈａ・ａｌｉｕ＠ａ．ｆａ．ｎｅｇｏａｊｎｌＡｂｔａｔｌｅｅｒｅｉ（Ｃ）ａｅｋｏｎｔｓｐｒｓｉｍｕｅｒｓｏｓｅｉｅｙＴｅｓｎｄｃｓｃ：ＧｕｏｏｉｄＧｓｒｎｗｕｐｅｓｍｎｐｎｅｍｄａｄｂＨ１ｃｌｄｉｕｅａｒｔｏｏｅｔｌａｎ
维普资讯
国际内科学杂志２００７年５月第３４卷第５期
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２５・８
糖皮质类固醇激素受体与糖皮质类固醇激素抵抗的研究进展
李居一综述；徐建华审校
摘要：糖皮质类固醇激素（Ｃ具有抗炎、Ｇ）抗过敏及抗免疫作用，临床上可用于治疗各种自身免疫病、肾病综合征、哮喘等疾病，但不同的个体对ＧＣ的治疗反应不同，Ｃ抵抗病例的出现，于以激素为主要Ｇ对治疗药物的疾病是一个严峻的挑战。激素抵抗的发病机制非常复杂，目前尚不十分清楚，但有许多研究证据提示激素抵抗与ＧＣ受体（Ｒ）亚型的表达异常增多或Ｇｃ的表达降低有关，Ｇ１３Ｒｔ近来又有研究发现剪接因子家族成员富含丝氨酸／精氨酸蛋白３（Ｒ３ｃ在Ｇ０ｅＳＰ０）Ｒ初级转录产物ｐｅｍＮｒ・ＲＡ发生选择
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激素抵抗型哮喘发病机制的研究进展

Ｃｈｉｎａ）
［Ａｂｓｔｒａｃｔ］Ｉｎａｓｔｈｍａｔｒｅａｔｍｅｎｔ，ｓｏｍｅｐａｔｉｅｎｔｓｗｅｒｅｆ０ｕｎｄｒｅｓｉｓｔａｎｔｔｏｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄ．Ｍａｎｙｓｔｕｄｉｅｓｈａｖｅｓｈｏｗｎｔｈａｔｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉ．
１糖皮质激素受体异常
糖皮质激素受体广泛分布于机体的各种组织细胞上，分为仪、Ｂ、Ｐ３个亚型，其中受体是配体激活转录因子，与糖皮质激素反应元件（ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｅｌｅｍｅｎｔ，ＧＲＥ）上的ＤＮＡ结合区相结合，通过激活糖皮质激素相关基因的表达而发挥抗炎作用。Ｂ受体不与ＧＣ结合，在转录过程中无活性，但能竞争性抑制受体与ＤＮＡ的结合而发挥拮抗作
［Ｋｅｙｗｏｒｄｓ］Ｓｔｅｒｉｏｄ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔａｓｔｈｍａ；Ｇｌｕｃｏｃｏｔｒｉｃｏｉｄｒｅｃｅｐｔｏｒ；Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ
０引
言
医学研究生学报２０１３年１０月第２６卷第１０期
ＪＭｅｄＰｏｓｔｇｒａ，Ｖｏ１．２６，Ｎｏ．１０，Ｏｃｔｏｂｅｒ，２０１３

支气管哮喘的治疗进展

支气管哮喘的治疗进展摘要：支气管哮喘是一种以慢性气道炎症为特征的气道高反应疾病。

近年来，在传统治疗的基础上，支气管哮喘的综合性治疗有了新的进展，目前吸入糖皮质激素在支气管哮喘的治疗中占有主导地位，临床治疗哮喘的药物尚有β-受体兴奋剂、抗白三烯药物、茶碱类药、抗胆碱药、炎症细胞稳定剂、抗感染类药物等。

本文将就此加以简述。

关键词哮喘治疗高反应性支气管哮喘(简称哮喘)，是由嗜酸性粒细胞、肥大细胞和T淋巴细胞等多种炎性细胞参与的一种气道的慢性炎症性疾病。

炎症使气道慢性致敏或呈现气道高反应性。

当气道高反应性被激发时，气流就受限，引发咳嗽、喘息、胸闷和呼吸困难等症状，常反复发作，严重时可危及生命。

支气管哮喘是全球最常见的慢性疾病之一，全世界至少有1亿哮喘患者。

美国目前每年哮喘治疗费用已超过60亿美元。

哮喘已成为一个严重公害问题，因此积极防治哮喘，降低哮喘发病率和死亡率，有效控制和减轻哮喘发作症状，是全世界医学界所面临的共同课题。

美国国家卫生研究院发表了哮喘诊断和治疗的国际共识报告，认为哮喘是以慢性气道炎症为特征的气道高反应疾病，吸入糖皮质激素(1CS)治疗哮喘的主导地位得以确立。

临床治疗哮喘的药物尚有β-受体兴奋剂、抗白三烯药物、茶碱类药、抗胆碱药、炎症细胞稳定剂、抗感染类药物等：其他疗法有中药、呼吸运动训练等；患者保健知识的培训在哮喘治疗过程中也具有重要意义。

如何针对患者具体情况合理、正确运用合适的药物和疗法对患者的疗效和预后非常重要。

1 药物治疗1.1 糖皮质激素糖皮质激素仍是目前最有效的抗炎药，其作用机制是干扰花生四烯酸代谢如白三烯及前列腺素合成，减少微血管渗出，抑制细胞因子生成，抑制炎症细胞的迁移和活化，增加呼吸道平滑肌对β受体激动剂的反应性。

但激素的副作用大，故全身用药主要用于急性或重症哮喘发作。

近15年来多采用局部治疗以雾化吸入法给药为主，该种方法对下丘脑-垂体-肾上腺轴的抑制作用很小。

吸入激素是慢性持续性哮喘治疗的首选药物，主要有二丙酸倍氯米松(肋P)、布地奈德(即D)、曲安奈德(TM)、氟尼缩松(刚S)和丙酸氟替卡松(FP)。

哮喘发病机制的新认识

存在着内在的相互作用机制，在治疗上也推行统一治疗。特应性皮炎与哮喘有关联，如某些哮喘患儿同时合并特应性皮炎，或既往有特应性皮炎病史。.*34 提出特应性皮炎是预测喘息婴幼儿发展为哮喘的主要高危因素之一。您通过对 “ 特应性前进过程” （ !"5 6789:; <6=;" ）的研究，提出早期干预特应性皮炎有助于阻止哮喘的发生。目前您的研究发现在表皮角质细胞和气道上皮细胞同时高表达的胸腺基质淋巴细胞生成素（ !>+’ ）在特应性皮炎和哮喘发病中具有重要作用，即 !>+’ 将特应性皮炎和哮喘的发生联系在一起。有研究认为皮肤表皮角质细胞（皮肤屏障损害）在特应性皮炎发病中起重要作用。通过国内外大量研究，目前认为支气管上皮细胞（气道屏障损害）在哮喘发病中也起重要作用。有关上皮细胞在过敏性疾病发生和发展中的作用受到美国过敏、哮喘和免疫协会（ 4444* ） 1??@ 年会议的高度重视，因此从上皮细胞在特应性皮炎以及哮喘发病中的重要作用而言，可否认为特应性皮炎和哮喘为机体内外同一屏障，同一种疾病？ ) ) 郑涛教授 ) “ 特应性前进过程” 是对特应性疾病进展过程的描述，即从小婴儿特应性皮炎（过敏性湿疹）到过敏性鼻炎，最终在年长儿发展为哮喘的过程。湿疹是哮喘发生的高危因素，纵向研究证实湿疹与哮喘的发生有关。但有湿疹的儿童以后发展为哮喘的比例有 1AB C D?B 的差别。湿疹的发生率正在增加，类似于其他特应性疾病，包括过敏性鼻炎和哮喘，支持了这些疾病分享共同的环境和基因诱因。同样，过敏性鼻炎也是哮喘的危险因素，在 “ 特应性前进过程” 中，能够先于哮喘发生。
（收稿日期：)"4"/"@/4"6 修回日期：)"4"/"@/)& ）（本文编辑：张崇凡）

支气管哮喘的发病机制

支气管哮喘的发病机制研究进展支气管哮喘的发病机制相当复杂，至今尚未完全阐明。

50年代曾认为哮喘是一种气道平滑肌功能异常性疾病。

80年代初提出哮喘的本质是气道高反应性。

近十年来，随着分子生物学、遗传学、免疫学、细胞生物学和病理学等技术的深入发展及“全球哮喘防治的创议”（GINA）方案的广泛推广，哮喘的发病机制研究已取得很大进展，尤其是近年来建立的气道炎症学说，使哮喘的防治进入了一个新的时代。

以下将从气道炎症学说、气道神经调节机制、遗传机制、呼吸道病毒感染角度、神经信号转导机制和气道重构研究进展等方面对哮喘的发病机制作一简介。

一、气道炎症形成机制一)提出气道炎症机制的基础早在100多年前Laennec即提出哮喘是气道结构上的病变，然而未引起重视。

自上世纪80年代来，通过大量临床病理研究发现，无论病程长短、病情轻重，均存在气道慢性炎症性改变，这些依据包括：(1)死于重症哮喘的病人其气道粘膜明显水肿，有大量炎性细胞浸润，气道被粘液栓阻塞；(2)气道粘膜活组织检查发现气道上皮损伤及大量嗜酸粒细胞(EOS)浸润；(3)哮喘病人支气管肺泡灌洗液（BALF）中有大量炎症细胞及炎症介质存在；(4)哮喘病人痰及血中EOS增多。

二)气道炎症的病理学特征(1)炎症细胞浸润，主要是EOS、淋巴细胞、肥大细胞、嗜碱性粒细胞、中性粒细胞、巨噬细胞等；(2)上皮细胞破坏、纤毛细胞不同程度的损伤甚至坏死。

(3)基底膜假性增厚；(4)粘液腺肥大；(5)气道粘液栓形成。

三）参与气道炎症的炎症细胞1、肥大细胞（MC）：MC被认为在哮喘发病中起着关键作用，可是最近证明MC在接触变应原后的迟发哮喘反应（LAR）和气道高反应性（AHR）的发生中作用甚微。

色甘酸钠（SCG）类的肥大细胞稳定剂对变应原引起的早期反应有预防作用，但用来防止LAR，减低AHR的效果不明显。

β2-受体激动剂对人体的MC也有很强的稳定作用，亦不能抑制LAR和AHR。

反之，糖皮质激素（GCS）对MC并无直接作用，却有防止LAR和AHR的效果。

Th17细胞在哮喘发病中的作用研究进展

李贱邹朋成杨莉容徐菲
峨眉山市人民医院呼吸内科（四川峨眉山６１４２００）
Ｔｈｌ／Ｔｈ２细胞功能失衡导致Ｔｈ２型免疫应答占优势，一直被视为支气管哮喘（简称哮喘）发病的经
典途径。近年来发现一类ＣＤ４Ｔ细胞亚群，因其产
些自身免疫性疾病模型的疾病进展，反而加重了疾
ＴＧＦ — Ｂ单独存在（即高浓度）时，诱导Ｆｏｘｐ３表达，促进ＣＤ４分化为Ｔｒｅｇ＿８Ｊ，而ＴＧＦ — Ｂ和ＩＬ．１６同时存
在时，分化为Ｔｈｌ７，ＴＧＦ．Ｂ还可以通过抑制Ｔｈ１和Ｔｈ２的分化来促进Ｔｈｌ７的产生Ｊ。ＩＬ－６是Ｔｈｌ７细胞分化的另一启动因子，ＩＬ－６单独存在不能诱导与
反应性、黏液分泌、气道重塑和激素抵抗性哮喘的发
虽然相似度高，共享细胞表面受体和信号元件，但在疾病的发展过程中其生物学效应和表达的水平不
同。ＩＬ．１７Ａ和ＩＬ－１７Ｆ由活化的记忆性Ｔ细胞产生，而ＩＬ．１７Ｂ、ＩＬ一１７Ｃ、ＩＬ１７Ｄ和ＩＬ一１７Ｅ均由非Ｔ细胞源
般认为，ＴＧＦ — Ｂ是Ｔｈｌ７细胞分化的启动病方面发挥着重要作用。传
统自身免疫性疾病都认为与Ｔｈｌ细胞应答失调有
关，Ｔｈｌ细胞主要分泌了干扰素（ＩＦＮ一）和转化生长因子（ＴＧＦ）Ｊ，然后，ＩＦＮ．缺乏并不能减弱某

非2型哮喘的发病机制及治疗研究进展

国际呼吸杂志2021年1月第丨丨卷第1期 Int J Re.s pir,.丨anuary 2021.V o U l.N c U47 •.综述.非2型哮喘的发病机制及治疗研究进展韩蕾张旻上海交通大学附属第一人民医院呼吸与危重症医学科200080通信作者：张旻，E m a i h l3482345145@【摘要】支气管哮喘（哮喘）是一种高度异质性疾病，以慢性气道炎症为特征。

哮喘包含2种内型，2®哮喘和非2型哮喘。

约半数患者为非2哦哮喘.对糖皮质激蒺反应差，现有治疗方法难以控制.这是现代医学面临的新挑战,，非2型哮喘的发病机制包括中性粒细胞炎症、1型免疫应答、3型免疫应答、全身性炎症反应、代谢异常和非炎症机制。

用于治疗的方法有非药物干预、药物的“超说明书”使用、新型小分子药物和生物制剂等。

本文就此作一综述.以期为探明其发病机制和治疗提供新的思路。

【关键词】哮喘：非2型哮喘；发病机制：治疗方法基金项目：闰家自然科学基金（81873402);上海市卫计委面上项H(201740039)I X)1：10.3760/c m a.j.c n l31368-20200401-00239Research progress about pathogenesis and treatment of T2-lo\v asthmaH a n L e i, Zhcnig M inDe p artm ent o f Res p i r a to ry a n d C ritical Cure JS/leclicine, Sha?ighai General Hos p i l a l, S h a n g h a iJ ia o Ton^, U niv ersity School o f M e Jicitie, S h a n g h a i 200080, ChitiaCorresp〇7idi?tg a u t h o r:Z h a n^M in, E m a i l:134****5145® 163. com【Abstract】Bronchial a s t h m a(a s t h m a)is a h e t e r o g e n e o u s disease, characterized b y chronicai r w a y inflammation. T h e r e arc t w o c n d o t y p e s including T2-l o w a s t h m a a n d T2-h i g h a s t h m a. O v e rhalf of the patients wit h T2l o w a s t h m a r e s p o n d poorly to glucocorticoids a n d are difficult to controlwit h existing trecitments,w h i c h is a n e w challenge for m o d e r n medicine. T h e potential m e c h a n i s m ofa s t h m a includes neutrophilic inf l a m m a t i o n,type 1i m m u n i t y,type 3 i m m u n i t y,s y s t e m i cinflammation, dysregulations in m e t a b o l i s m a n d n o n i n f l a m m a t o r y m e c h a n i s m. T h e m a n a g e m e n t ofT2-l o w a s t h m a includes n o n p h a r m a c o l o g i c a l interventions, the " off lablc" use of licensed drugs,novel small m o l e c u l e drugs, biological agents a n d so on. T h i s r e v i e w m a k e s a s u m m a r y of theseprogression to provide s u ggestion for pathogenesis a n d treatment.【Key words】A s t h m a;T2-l o w a s t h m a;P a t h o g e n e s i s:T r e a t m e n tFund program:National Na t u r a l Science F o u n d a t i o n of C'hina (81873402) ;G e n e r a l P r o g r a m s ofS h a n g h a i H e a l t h a n d F a m i l y P l a n n i n g C o m m i t t e e(201740039)I X)I：10.3760/c m a.j.c n l31368-20200401-00239支气管哮喘（哮喘）是一种常见的慢性气道疾病，可引起气促、胸闷、咳嗽。

哮喘的过敏机制与治疗

哮喘的过敏机制与治疗引言：哮喘是一种慢性炎症性疾病，其主要特征是气道高反应性和可逆性阻塞性通气障碍。

在过去几十年里，哮喘的发病率已经呈上升趋势，成为全球范围内的公共卫生问题。

虽然哮喘具有多种触发因素，过敏机制在发展和控制这一疾病中起着重要作用。

本文将探讨哮喘的过敏机制以及现代治疗方法。

一、哮喘的过敏机制1.1 免疫调节失衡免疫系统的调节失衡在哮喘的发展中起着关键作用。

正常情况下，免疫系统能够识别并清除有害物质，如细菌和病毒。

然而，在某些个体中，免疫系统对无害物质产生异常反应，即过度活跃的免疫反应。

这种过敏性反应导致气道壁增厚、粘液分泌增加，并引发气道肌肉收缩等。

1.2 过敏原暴露过敏原是引起过敏反应的物质，如花粉、尘螨和宠物皮屑等。

在哮喘患者中，这些过敏原会触发免疫系统异常的反应，导致气道炎症和痉挛。

过敏原进入呼吸道后，引起T细胞活化，并释放促炎细胞因子，如白介素(IL)-4、IL-5和IL-13等。

这些细胞因子可以增加IgE抗体水平，并促进肺部炎症反应。

1.3 IgE介导的过敏反应IgE是一种特异性免疫球蛋白，它在哮喘中发挥重要作用。

当人体对特定过敏原产生免疫反应时，B细胞会分泌大量的IgE抗体。

这些IgE抗体与肺组织上呼吸道上皮细胞表面的受体结合，形成复合物。

当再次接触到相同的过敏原时，复合物结合并激活肺组织中的嗜酸性粒细胞，导致急性肺部炎症和气道收缩。

二、哮喘的治疗方法2.1 药物治疗2.1.1 支气管舒张剂支气管舒张剂是一种常用的哮喘药物，可通过扩张气道平滑肌，缓解哮喘发作。

β2-肾上腺素能激动剂被广泛应用于急性哮喘的紧急救治中。

长效支气管舒张剂（如长效β2-受体激动剂）则用于控制哮喘的日常症状和预防哮喘发作。

2.1.2 糖皮质激素糖皮质激素通常用于减轻气道炎症和阻止过敏反应。

它们可以抑制细胞因子的释放以及嗜酸性粒细胞的活动，从而减少肺部炎症反应和黏液分泌。

然而，长期使用高剂量的糖皮质激素可能会导致一些副作用，如骨质流失和免疫功能下降。