无菌隔离器技术分析

操作验证（OQ）
1、控制有效性 2、参数设定 3、报警功能 4、记算机系统（适用时） 5、尘埃微粒 6、系统完整性 1）压力试验 2）气体检漏探测试验 3）HEPA粒子扫描 7、灭菌器功能与过程参数 8、灭菌循环程序（步骤、运行值与设定值的符合性）
性能验证（PQ）
1、BI测试 2、CI测试 3、清洁验证 4、无菌状态维持 5、环境检测
隔离技术相对传统洁净技术优势
隔离技术相对传统洁净技术优势
隔离器分类
按材质分
软舱体隔离器 隔离器 硬舱体隔离器
按舱体压力分
正压隔离器 隔离器 负压隔离器
隔离器分类
按用途分
生产用隔离器 隔离器 实验用隔离器
按气流模式分
层流型隔离器 隔离器
紊流型用隔离器
隔离器工作原理
• 用软性或硬性的材料构成屏蔽的舱体。 • 采用过氧化氢气体自动灭菌，杀灭舱内表面及空气中 的微生物，并通过经高效除菌过滤器过滤的无菌空气 维持舱内的正压
无菌隔离器验证流程与验收
隔离器的验证
验证种类： 安装验证（IQ） 操作验证（OQ） 性能验证（PQ）
安装验证（IQ）



文件资料（订购合同、供应商提供的文件 等） 结构与构造材料 安装环境、公用介质 测量仪表 HEPA及其它除菌过滤器 易耗部件 计算机软件（适用时）
日常使用维护
1）避免接触传递门的边缘和密封圈。 2）实验前后用杀孢子剂对手套及关键部位进行消毒。 3）更换手套时先对新手套检漏。 4）带双层手套。 5）不得将无尘布、纱布等多纤维物品直接放入隔离器内。 存在不能有效灭菌的风险。 6）根据日常使用经验制定手套、袖套更换周期表在手套、 袖套老化前就给予更换。 7）每次实验均放环境监测培养基瓶并做手套擦拭。 8）摆放物品时戴手套，通过操作口进行舱内位置调整。
气化过氧化氢灭菌器
上图为上海继伟制药设备有限公司VHP灭菌器
隔离器用户需求（URS）

如何制定URS 隔离器主要参数：材质和结构 隔离器主要参数：性能
如何制定URS



以项目的形式制定专门的计划，专人负责； 以文件形式逐项详细列出要求； 与供应商及技术工程师进行充分沟通非常 重要； 安装辅助设备规格的及时提交； 进行必要的现场考察； 培训； 验证与再验证计划及实施安排
解决方案
提高产品质量 提高操作安全性 更加符合新版GMP 符合新版药典的要求
无菌隔离器
提供最佳解决方案
隔离技术定义
隔离：采用物理屏障的手段将受控空间与外 部环境相互隔绝的技术，为一种绝对隔离。
用于无菌药检验用的隔离器：
能够利用可再生并且有效的方式去除污染，密封的或是通过 高效空气过滤器（HEPA）实现空气交换，以此防止周围环境 中微生物的进入及人员带有的污染物进入受控的环境。系统 允许物料通过设计和验证过的通路进入及（或）排出，并排 除污染物的进入。
•
•
不破坏无菌环境的物料进 出方式 通过工作手套等进行操作， 不会直接接触物料
隔离器系统结构及关键技术
1、屏护材料
2、传递/转移技术
3、空气调节系统
4、灭菌/去污技术
屏护材料

柔韧性材料
上 海 继 伟 制 药 设 备 有 限 公 司 隔 离 器
透明聚氯乙烯

刚性材料
有机玻璃 钢化玻璃 不锈钢
柔韧性材料
层流系统
空气过滤单元




空气过滤单元最重要的，亦是唯一的功能是实现 隔离器内部无菌状态的维持 进、排气口必须安装HEPA级别的过滤器，亦可选 用更高级别的ULPA 无菌维持阶段通过进、排气口的风机系统连续的 充入经过滤的空气以维持内部设定的压力 灭菌/去污结束，考虑到安全因素和灭菌/消毒剂 的快速排空，隔离器必须具有一个独立的通风管 道系统。该系统并须被证实对隔离器的完整性没 有影响
预防性维护




根据使用频次，考虑制定维护、校准及再验证 计划 重点确认：压力、湿度、VHP浓度 隔离器应定期进行完整性测试 报警系统—需维护并定期测试 出现报警事件—发生后需进行评估、调查、记 录 每次使用前及使用后均应检查手套的完整性 定期检查传递系统、进料门处—垫圈、接缝 出现故障前，事先明确配件的更换频率
灭菌/去污技术
对所有与产品直接接触部件必需灭菌，应采 用经过验证的在位清洗或用可移动的气化过 氧化氢发生器灭菌。
一般用气化过氧化 氢发生器，比较方 便，杀菌效果较好
隔离器灭菌
隔离器最佳灭菌方案：气化过氧化氢灭菌 工作原理如下：
气化过氧化氢灭菌优点




对大多数微生物都有灭 菌效果 分布均匀，不易造成灭 菌死角 灭菌快，效果好，便于 验证 人员与灭菌剂无直接接 触，较为安全
换气次数和风速



隔离器系统的换气次数规范应该针对具体情况进行确定。 通常不需要遵照传统洁净室所建议的每小时最低20次的要 求。气流量能够维持一个设定的压力（单向流型隔离器能 够基本维持单向的气流）。 无论目的是防止污染物进入隔离器内部（应用于无菌）或 将污染物围堵在隔离器内部（应用于防护），更少的换气 次数显然能简化隔离器的设计和操作，并提高整个系统性 能的稳定性。 单向流隔离器的气流速度（风速），仅需要保持充足以维 持内部空气的稳定。紊流隔离器一般无风速要求。
传统洁净室存在的问题
解决方案 -无菌隔离器
毒性物质处理问题
高毒性、高致敏性等药物生产需要严格的人 员防护
毒性产品的 设备维护存 在极大的风 险
新版GMP认证的要求
第九条 级别： A级：高风险操作区，如灌装区、放置胶塞桶和与无 菌制剂直接接触的敞口包装容器的区域及无菌装配或 连接操作的区域，应当用单向流操作台（罩）维持该 区的环境状态。单向流系统在其工作区域必须均匀送 风，风速为0.36-0.54m/s（指导值）。应当有数据证 明单向流的状态并经过验证。 在密闭的隔离操作器或手套箱内，可使用较低的风速。
隔离器主要参数：材质和结构
1、基本结构 2、关键部件材质 3、送风系统及空气过 滤 4、接口 5、控制单元 6、.附加设备
隔离器主要参数：性能



生产/检测处理量 无菌保证要求 清洁和清洁确认 密封性能 环境控制 泄漏测试 监控系统 环境微生物监测 过程模拟试验
隔离器安装环境
新版GMP附录一 无菌药品生产所需的洁净区可分为以下4个
新版GMP认证的要求
悬浮粒子最大允许数/立方米 洁净度级别 ≥0.5μ m A级 B级 C级 3520 3520 352000 静态 ≥5.0μ m(2) 20 29 2900 动态(3) ≥0.5μ m 3520 352000 3520000 ≥5.0μ m 20 2900 29000
无 菌 隔 离 器 技 术 与 探 究
为什么要用隔离器？
1、传统洁净室存在的问题 2、毒性物质处理问题 3、新版GMP认证的要求 4、新版药典要求
传统洁净室存在的问题
人是最大的污染源，但无法 与洁净环境分离
传统洁净室存在的问题
无菌生产： 无法规避污 染风险，尤 其是非最终 灭菌的无菌 制剂
无菌检验： 无法排除假阳 性风险
对操作人员要求


经过系统的培训并了解设备性能非常重要 执行确认过的工作循环程序 能意识到风险并做好预防性措施，如手套 可能会有潜在的漏洞，戴双层手套以避免 有针孔式漏洞 无菌操作技术仍然非常重要 操作过程中使用经过灭菌的工具 负载量与负载方式的恶劣性不超过验证模 式
隔离技术应用
源于第二次世界大战时的手套箱，当时主要用于 核工业放射性物质的处理。 战后得到了广泛应用
隔离器在制药工业的应用
隔离器技术应用目的

产品质量改进的需要 安全防护的需要 降低运营成本 提供特殊环境 GMP认证需要 新版药典的要求
隔离技术相对传统洁净技术优势
隔离技术相对传统洁净技术优势
D级
3520000
29000
不作规定
Leabharlann Baidu
不作规定
新版药典要求
新版药典实验室环境的重大修订
2010版 2015版
无菌检查： 无菌检查： 应在洁净度10000级背景下的局部100级 应在洁净度B级背景下的局部A级单向流 单向流空气区域内或隔离系统中进行。 空气区域内或隔离系统中进行。
微生物限度检查： 微生物限度检查： 应在洁净度10000级背景下的局部100级 应在受控洁净环境下（不低于 D 级）的 单向流空气区域内进行。 局部不低于 B 级单向流空气区域内进行。
刚性材料
传递/转移技术
快速转移通道系统（RTPs） 用于将传递隔离器连接至通常不移动的隔离 器（工作站）上，将物料送入或废物移出。 RTPs的密封性能非常重要，密封条的完整 性；密封圈表面需要擦拭等辅助方式清洁/ 消毒； 物料转移过程中尽可能避免碰到RTPs表面。

空气调节系统
内部气流模式 1）紊流 多用于检验用隔离器 2）层流 多用于生产用隔离器