无菌隔离器技术分析
无菌实验动物隔离器
无菌实验动物隔离器
无菌隔离技术是在完全密封的环境下,实现对药品和生物制品的控制并将其处理成无菌状态的一种技术。
一个完整的操作过程可能需要若干个隔离器组成的系统来完成,从而将整个流程与可能的污染源彻底分开。
这一技术为无菌试验、无菌生产及高致敏性、毒性药物生产防护提供完美的环境控制技术解决方案。
将无菌的产品(容器、产品、封闭物)放入一个无菌环境，由于没有操作人员进入无菌隔离器，也没有非无菌物品带入无菌隔离器，这些物品在整个加工过程中始终保持无菌。
无菌隔离器屏障是一个屏障，它将无菌产品与操作人员和外界环境相隔离，阻止产品与外界进行交换。
无菌隔离器除通过物理密封阻隔外部污染物的进入，还采用内室正压的方法达到有效密封的目的。
浅谈无菌检查用隔离器
浅谈无菌检查用隔离器摘要：通过参照《中国药典》三部（2015版），利用无菌检查法对药品，医疗器械，原材料进行无菌检查，综合检查制品的安全。
通过参照实验培养基中是否含有微生物，来断定样品中的无菌性能，在实验开展初级阶段，通过对无菌培养皿进行取样调查，利用酒精灯保护等操作方法，保证整个过程的无菌性。
在之后的发展过程中，可定向转移到干净无菌的工作台，保证整个工作室操作干净整洁。
确定整体操作符合国家标准，无菌操作应在B级背景下进行定向操作，按照A级系统中所规定的要求完成隔离器系统的定向处理。
在指定区域进行准确操作，防止出现交叉感染等状况或者出现假阴性假阳性的问题。
通过参照《中国药典》三部（2015版）中所说的要求，利用B级背景来提高实验室整体净化效率，根据系统所规定，要求重点检查实验室环境，在此过程中需要投入大量资金费用。
对于实验区域，需要与背景间进行隔离，防止出现污染风险。
无菌检查室是为实验提供无菌环境，能够较好的降低微生物污染的风险，防止实验试剂和设备出现污染，更好的增强无菌检查室试验结果的准确性，在全球范围内得到有效利用。
基于此，本篇文章对无菌检查用隔离器进行研究，以供参考。
关键词：无菌检查；隔离器；应用分析引言无菌检查用隔离器能够将检验环境与外部的人员和环境完全隔离开来。
它不只配备单独的高效过滤器和空气处理单元，还配备过氧化氢灭菌系统，能对舱体内表面和设备表面进行灭菌，可达到生物指示剂下降6个对数级甚至更低水平的效果，因此可以避免实验用物品和辅助设备被污染，提高无菌试验结果的准确性。
汽化过氧化氢的灭菌循环包括预处理、充气、保压灭菌和通风4个阶段。
①预处理阶段：对管道、蒸发器和舱体进行预热去湿，防止过氧化氢气体冷凝；②充气阶段：往舱体内注入汽化过氧化氢，直至达到饱和状态，对微生物有杀灭作用；③保压阶段：维持汽化过氧化氢的饱和状态，以实现对灭菌表面的持续覆盖和对微生物的杀灭作用；④通风阶段：将残留的汽化过氧化氢通过催化过滤器排至室外，直至其浓度小于1×10-9并无异味。
2014.12朱小艳—无菌检查用隔离器经验分享
*
FAT
SAT
IQ\OQ\PQ
•硬件 •文件
•公用工程 •安装配件
*
• 泄露测试 • 参数运行 • 灭菌程序
*生产规模 *焊接、钣金、抛光等工艺水平 *各探头、采样口安装位置 *人体工程学(舒适、按键、视野） *密封处理工艺 *钢板、手套的材质 *人员素质 *生产现场管理方式
*
*
视野
钣金
平整光亮
经检测应符合设计要求。对隔离器 材质的灭菌方法的兼容性进行核 实。
* 仪表和校准：验证仪表符合其精度
要求，所有的仪器仪表已经校验， 并贴有在有效期内的绿色合格证。
* 功能规格：证实所有操作功能都能
够执行并符合规格设计要求。隔离 器系统和其他系统的所有连接部分 应进行审核，其功能应被核实符合 设计要求。
*USP以大量的篇幅详细规定了隔离器验
证方法, 以确保使用隔离器一次检出的
可靠性。
*为了核实隔离器及其辅助设备能够用
于进行无菌检验，隔离器系统的验证
可以分成三个部分：安装确认 （IQ）、运行确认（OQ）、性能确认 （PQ）
*
*
* 设备：应符合设计规格，并且按照
生产厂商的要求进行安装。
* 材质：隔离器系统关键部位的材质
*隔离器是实现一次检出的必要手
段和保证。
*
*I S o la t o r 在对检验人员的隔离
保护、检品的防护程度、能耗、 灭菌方法、100级洁净度的维持等 方面与传统无菌室相比具有明显 的优势。
*
• 洁净室：消毒剂擦拭/薰蒸/紫外线照射等，受
消
空间等诸多因素影响，效果难以验证；
• 隔离器：自动气体灭菌，省时省力， 气体分布
无菌隔离系统的相关技术研究
无菌隔离系统的相关技术研究摘要：ISOLATOR隔离器适用范围广、安装背景级别低、完全隔离密闭、内部压力可正负压调节、独立自循环回风形式、操作简易、能耗降低、管控成本减少、无菌污染风险低。
经隔离器VHP CDCV后，隔离器VHP灭菌效果可行、有效。
关键词：ISOLATOR隔离器αβ阀RTPs CDCV1隔离系统的概述1.1隔离系统的相关定义隔离是指采用物理屏蔽的手段将受控有限的空间与外部环境相互隔绝的技术，是一种绝对的隔离[1]。
而隔离系统是指在原有隔离的基础上，通过密封或者有微生物过滤系统（高效过滤系统HEPA）提供空气并且可以实现空气交换（自净化）的一种系统。
所谓的隔离系统是指：当密闭时，仅使用已净化过的内部表面或使用快速转移通道系统（RTPs）进行物料的传递转移；当打开时，仅允许物料或工器具等物品通过特定的并已经过设计和验证的开口进行进出传递，以排出污染的传递。
而隔离系统通常被用于无菌操作时隔离活性混合物或者同时用于灭菌处理和隔离。
目前为止，市面上流通常用的隔离器有许多种，包括手套型、半身服型、全身服型等；在这里，主要探讨下当今较为先进的ISOLATOR隔离器。
1.2 ISOLATOR隔离器的利弊优势ISOLATOR隔离器是当前制药领域内发展的一种趋势化，凡是新建厂房车间的制造型药企，大多都会考虑上线一套完整的隔离系统，从而代替传统的、旧式的open-RABS或者close-RABS（包括A级层流防护门及RABS）。
与传统的ORABS相比，保护对象不同，ORABS主要保护的是产品，而隔离器保护的则是产品与人（岗位操作人员）的双重保护；二者的密闭性也不相同，ORABS是可以打开的，做不到完全的密封，采用的是一种非密闭的模式，而隔离器则是完全密封的，是一种绝对的隔离、完全的密闭，采用的是一种密闭的模式；内部压力也不相同，ORABS因无法密闭内部压力只能为正压，而隔离器因是一种绝对的隔离、完全的密闭，内部的压力可以是正负压调节，实现正负压可调型隔离器；两种设备或系统的回风形式不同，ORABS采用洁净区内直接取房间风，经过顶部高效过滤器过滤流通至均流膜后，均匀垂直送至操作区域，是一种直接房间取排式，而隔离器则大不相同，隔离器会配备完整的一套循环系统和空调机组，循环系统包括送风组件、排风组件、循环组件，所有的新风、排风、回风均经过高效过滤器（H14级、0.3μm的截留率＞99.995%）进行送风、排风、回风，隔离器独立配置的一套空调机组，保证空调的送风机组、排风机组、回风机组的所有空气经过初、中、高效过滤以及表冷除湿、加热加湿处理（此处空气处理方式主要针对双表冷加转轮除湿的空调机组），是一种完全自循环的方式。
隔离器在无菌检验中的应用分析
隔离器在无菌检验中的应用分析摘要：无菌检查是无菌药品质量控制的关键项目，对检测环境和检测人员操作都有相当高的要求。
由于供试品在无菌生产过程中被污染为小概率性事件，因此供试品的无菌检查对检测环境的洁净级别提出了相当严格的要求。
为避免人员带来的污染，许多单位都选择无菌隔离器来规避污染风险。
本文对隔离器在无菌检验中的应用进行了阐述。
关键词：隔离器；无菌检验；应用1导言在即将颁布的中国药典2015年版中，首次提到了无菌检查隔离器。
本文结合了国内的技术条件，详述了无菌检查隔离器的相关验证要求。
在这样的法规背景下，无菌检查隔离器越来越受到制药企业的关注，而无菌检查隔离器在可控、先进、低能耗的QC无菌检查实验室中的应用也将成为趋势。
2隔离器的类别和使用范围隔离器系统（Isolator system）是无菌制药领域的关键设备。
隔离器系统最早从二十世纪八十年代开始使用以来，逐渐完善和发展。
在近十年中，获得长足技术进步。
在2002年5月，USP微生物方面的开放会议中，仅有两项无菌技术被冠予“高级的（advanced）”名号来进行讨论：隔离器技术（Isolator technology）和吹-填-封技术（Blow-fll-sealtechnology）。
由此可见，隔离器技术在无菌制药领域的地位。
目前，在无菌制药领域中，主要有如下几种隔离器在使用，分别是无菌取样隔离器、无菌分装隔离器，无菌检验隔离器等。
3隔离系统的结构3.1屏护装置屏护装置一般采用柔韧性塑胶薄膜或刚性材质，柔韧性塑胶薄膜材质的屏护装置主要用于无菌检测隔离系统，以透明聚氯乙烯（PVC）居多。
刚性屏护装置主要用于无菌生产过程，主要材质有聚碳酸酯（PC）、丙烯酸树脂/亚克力、钢化玻璃或不锈钢。
3.2传递/转移技术常见的传递/转移技术主要有简易门、鼠洞、闸室—舱口—传递箱、装袋口、快速传输端口（RTP）以及服务系统，隔离器通常所需的服务有电源、水、气、真空、压缩空气、灭菌排水等。
无菌操作用隔离器
附件一无菌操作用隔离器APPENDIX 1: ASEPTIC PROCESSING ISOLATORS 无菌操作用隔离器将无菌操作生产线和外部的洁净室环境隔离，并且将无菌生产过程中操作者直接接触（无菌生产线或产品）的可能性降到最低。
一个设计良好的保持正压的隔离器，在有适宜的规程维持、监测、控制的情况下，与传统的无菌操作相比，有显著的优势。
尤其在操作过程中微生物污染的机会极低。
然而，使用者仍然需要注意操作中潜在的风险。
应当意识到建立一个新的针对隔离器使用的规程是必须的。
A 维护1.通则与传统的非隔离器无菌操作相比，隔离器系统的维持在一些侧重点上是不同的。
虽然隔离器在形式上没有绝对的密封，但一个设计良好的隔离器单元可以达到很高的完整性。
然而，隔离器系统上的一个位置的泄露就能够破坏其完整性。
除了手套、半身衣、衔接处的完整性应当通过全面的预防维护程序进行日常关注和记录之外。
对于隔离器的各部位，要有一个定期更换的书面规定，以确保这些部位在破损或老化之前被更换。
传递系统、垫圈和密封处以及其他部位的维护要包括在书面维护程序中。
2.手套完整性一个有缺陷的手套或袖子（长手套）会形成污染的通道，也是隔离器完整性的一个关键的破损。
手套完整性的预防性维护程序应当被建立。
选择持久耐用的手套材料、进行周期性适宜的更换，是保持手套完整性，维持优良生产操作的关键。
每次使用，应当对手套目视检查肉眼可见的破损。
物理性的完整性测试也应当周期性进行。
手套破损能够产生严重后果。
合适的监控和维护程序能够识别手套的完整性，并且能够更换任何破损的手套，从而将无菌产品的风险降到最低。
由于手套上可能存在潜在的可以通过微生物的孔洞，同时缺乏高灵敏度的完整性检测方法。
我们建议对于隔离器上安装的手套内表面消毒质量引起关注，同时配合使用第二副薄手套。
B．设计1.气流有两种类型的无菌操作隔离器：开放型和密闭型。
密闭型隔离器使用辅助设备进行连接，解决材料的传递问题。
无菌隔离器
dzprc无菌隔离检测系统技术文件苏州东中机械设备有限公司1目的1.1本文件参照2015版新药典要求设计，并且满足2015版药典规划标准。
我公司的用户需求说明为依据进行的设计、制造、安装、验证，为将来设备的良好使用提供文件性的保证。
2范围2.1该文件适用于无菌检测隔离系统的技术资料，最终解释权为苏州东中机械设备有限公司。
3设备规范语录3.1GAMP ：生产自动化管理规范。
3.2GMP：药品生产质量管理规范。
3.3IQ：安装确认。
3.4OQ：运行确认。
3.5PQ：性能确认。
3.6HDS：硬件设计标准。
3.7SDS：软件设计标准。
3.8FAT：工厂接收测试。
3.9SAT：现场接收测试。
3.10HEPA：高效空气过滤器4、技术要求：1.功率：2500W.2.外形尺寸：实验舱：长1800mm*宽950mm*高1900mm,缓冲舱：500*600*600mm3.系统运行时最大工作噪声<68dB；，对嗜热脂肪芽孢杆菌达到 6-log 的杀灭率；5.CIP ：人工擦拭，通过操作手套可实现对操作舱体人工冲洗。
6.通风排残：通风排残后舱体内VHP 浓度<10ppm ，此浓度条件对微生物检查结果无显著性影响；7.洁净度：灭菌后，舱体内尘埃粒子，沉降菌，浮游菌测试结果符合静态A 级标准； *8.舱体密封性（压降试验）：舱体在1.5倍的工作压力下，小时泄漏率<0.5%；9.压力维持：0~80Pa 可调节，无菌操作时保持40~60Pa ，静态条件下压力维持至设定值±5Pa ；10.汽化过氧化氢分布均匀性测试；10.1控制系统操作处设置急停按钮；10.2设备外表面温度不高于45℃；10.3控制系统能够抵抗手持无线电设备和设备周围1米范围内的手机信号干扰；*11.通风及空气过滤系统：11.1隔离器内部为紊流式气流模型，送风与排风单元均位于隔离器的顶部；11.2送风与排风均采用德国原装进口 EBM 风机，轴流风机（型号为12038B2）2只。
【技术篇】浅谈无菌检验隔离器系统验证之（一）
【技术篇】浅谈无菌检验隔离器系统验证之（一）在19世纪80年代中期，建立一个无菌检验环境的隔离器就已经开始使用。
隔离器可以通过密封的方法或者采用过滤除菌空气保持正压的方法，创造一个无菌的环境。
当隔离器处于密闭状态时，仅仅能够在隔离器内部和快速传递仓传递物品；当隔离器打开时，允许通过一个特殊设计的并经过验证可以避免污染物进入的开口递出物品。
隔离器采用柔软的塑料（例如聚氯乙烯）、硬塑料、玻璃或不锈钢制造。
由于隔离器系统从根本上避免了分析人员与物品的直接接触，因此在无菌检验操作时可以避免物品和辅助设备被污染。
当隔离器内部与环境完全隔离时，隔离器内部的物品是无菌条件下的传递。
操作者穿着半身衣在隔离器内部进行无菌操作，半身衣是连接在隔离器墙体上的柔软的部分，操作者穿着半身衣有足够的范围在隔离器内部进行操作，操作者也可以通过连接在隔离器墙体上的袖子和手套进行操作。
在隔离器中，不要求操作者穿着特殊的无菌衣进行操作，允许操作者穿着标准的实验室服装进行操作。
为确保隔离器内部无菌，通常使用杀孢子剂对隔离器内部进行灭菌处理。
一．隔离器设计和建造1.空气处理系统用于无菌检验的隔离器需要配备除菌过滤器（HEPA过滤器是被要求的）。
静态时，要求隔离器尘埃粒子符合美国联邦标准209E的100级空气质量要求（看洁净室微生物评价和其他环境控制《1116》）。
动态时，不要求隔离器符合100级空气质量要求，不要求隔离器内部的空气流速或者空气交换频率。
用于无菌检验的隔离器内部空气流可以是单向流或者湍流。
2.传输仓和门隔离器有一个附属的“传递通路”杀菌器，通过传输通道杀菌器可以直接将无菌的培养基、无菌的稀释液、无菌的装备等传递进隔离器系统。
一般设计成快速传递仓或门（RTPs），通过快速传递仓或门可以把两个隔离器彼此相连，无菌的物品就能够从一个隔离器传递到另一个隔离器。
通过快速传递仓，两个隔离器或者一个隔离器和一个容器就可以在普通环境中连接。
无菌隔离器的技术参数
无菌隔离器的技术参数无菌隔离器是一种用于实验室操作中的无菌环境下进行病原菌培养和传染病研究的仪器。
它采用高效过滤器和负压系统，可以有效隔离操作区域内的空气，防止污染物的进入。
下面将介绍无菌隔离器的主要技术参数。
一、外部尺寸和重量：无菌隔离器的外部尺寸和重量是选择仪器时的重要考虑因素。
通常，无菌隔离器的尺寸会根据不同的实验需求有所不同，一般会有标准型和大型两种规格可供选择。
在选择时，需要根据实验室的空间以及工作人员的操作需求来确定合适的尺寸。
二、无菌操作区域尺寸：无菌操作区域是无菌隔离器内部的一个封闭空间，进行实验操作时需要将手臂伸入其中。
因此，无菌操作区域的尺寸影响着操作的舒适性和便捷性。
一般情况下，无菌操作区域的尺寸应能满足实验操作的需要，并考虑到无菌操作时的人体工程学要求。
三、过滤效率和洁净度：无菌隔离器的过滤器是维持无菌环境的关键部件，其过滤效率直接影响着操作区域内微生物的污染程度。
无菌隔离器的过滤效率应满足相关的国家标准要求，通常要求对直径大于0.3微米的颗粒物过滤效率在99.99%以上。
洁净度是指无菌隔离器内部的空气中微生物的数量，通常以空气中的微生物落点数来表示。
洁净度越高，表示无菌隔离器内部的空气越干净。
一般情况下，洁净度要求符合ISO 5级别以上。
四、操作方式：无菌隔离器的操作方式一般有两种：手动和自动。
手动操作需要人工控制，并可能导致人为误操作。
自动操作则是通过设置相应的程序，由仪器自动控制运行，操作简便且减少了误操作的风险。
五、照明系统：无菌隔离器内部的照明系统是保证操作区域内有足够光照的关键。
一般来说，照明系统应具备高亮度和均匀性，能提供足够的照明效果，以确保操作者能清晰地观察操作区域。
此外，照明系统还应具备防爆、防水等功能，以确保实验操作的安全性和稳定性。
六、负压系统：无菌隔离器内部的负压系统是实现隔离区域空气流通的关键。
负压系统能够通过循环将无菌操作区域内的空气排出并净化后重新循环，从而使无菌区域内的空气保持洁净。
【手把手教你】验证（六）—无菌隔离器
【手把手教你】验证（六）—无菌隔离器【手把手教你】验证（六）—无菌隔离器隔离器：以下是对于使用以及这些系统适用性的简要介绍，环境控制系统的主要目标之一是通过防止可能会改变产品纯度、含量与安全性的污染来保证工艺的完整性和质量。
使用内置或附加灭菌系统的隔离技术能够提供高度的无菌保证水平，因为其消除了微生物污。
染的主要来源之一：人。
为达到此目的，这些单元设计应当取得实际效果。
考虑所有这些要素内部的相互作用，需要在设计阶段审慎研究。
对于使用无菌工艺的大容量产品尤其如此。
机械设备的整合，监控设备，产品与容器的传递装置、灭菌装置，清洁装置以及人员，都需要仔细考虑。
一般情况下，这些单元是预先焊接、自我密闭的仓室或手套箱，对其能够进行原位灭菌，以防止无菌产品直接暴露到人员与周围环境中。
为了能提供适当隔离，这些装置配备微生物过滤器（高效过滤器或更高）来保持仓室的压力以及完整性。
输送装置设计用来避免在无菌工艺需要的部件进人或传出时周围环境直接地接触仓室。
所使用的建筑材料应当与清洁和灭菌程序兼容。
周围环境不应直接影响隔离器保持内部环境条件的效率。
制造后以及在操作的连续监测中，仓室的完整性必须核实。
这些系统通常已经安装有接收在线灭菌(S IP )或在线清洁（C IP )所需要的无菌气体或液体，以及内部部件进人的装置。
隔离器原位灭菌的验证与确认的注意事项：所使用的灭菌系统作为屏障或隔离器的一部分要用特定的验证程序来证明其能够有适当的安装、运行与性能。
虽然安装与运行的验证程序类似于空调净化系统，但性能确认需要使用适当的微生物进行挑战试验。
为此目的，生物指示剂在内部受控环境中应有足够的数量，来证明所有关键单元内部灭菌的有效性(致死性）及灭菌剂的穿透性，特别是那些被认为难以达到的部位。
隔离器完整性确认：有各种方法来测试与证实手套箱或隔离器的部件完整性。
验证程序应当考虑挑战试验来证明所保护的产品与周围环境“直接隔离” ，以及达到隔离器工艺活动与周围环境（生物危害工艺）“ 反向隔离” 。
无菌隔离技术知识讲解
3、空气调节系统
温度和湿度
采用VHPS技术灭菌/去污的隔离器自身适宜于极低 湿度环境中运行。
循环过程中，温度和湿度应该作为很重要的考虑 事项。通常，在考虑操作员的舒适度的情况下， 温度控制在20-25℃，湿度为50 ％ ± 10 ％ 范围内 。若不考虑操作员的舒适度，温度和湿度的控制 范围仅由加工要求确定。
3、空气调节系统
换气次数和风速
隔离器系统的换气次数规范应该针对具体情况进行确定。 通常不需要遵照传统洁净室所建议的每小时最低20次的要 求。通常，气流量能够维持一个设定的压力（单向流型隔 离器能够基本维持单向的气流）。无论目的是防止污染物 进入隔离器内部（应用于无菌）或将污染物围堵在隔离器 内部（应用于防护），更少的换气次数显然能简化隔离器 的设计和操作，并提高整个系统性能的稳定性。
洁净区环境监控要求比较
5、隔离技术概述：典型用途
无菌测试 无菌生产（填充、分装、取样 等
） 毒性物质围堵 生物安全防护
实验动物饲养
6、隔离技术概述：隔离系统主要制造商
美国沃克公司
德国skan公司
法国La Calhene公司无菌隔离系统
二、法规和指南
1 中国新版GMP
二、法规和指南
单向流隔离器的气流速度（风速），仅需要保持充足以 维持内部空气的稳定。 紊流隔离器一般无风速要求。
4、灭菌/去污技术 4.1概述
早期：
擦拭、喷雾、薰蒸
现在：
低温气体自动化灭菌技术
灭菌剂：
1）汽化过氧化氢(VHP) 2）过氧乙酸(PAA) 自动化
3）臭氧(Ozone) 气体发生器 4）二氧化氯(CD)
用于将传递隔离器连接至通常不移动的隔离器（工 作站）上，将物料送入或废物移出。 RTPs的密封性能非常重要，密封条的完整性；密 封圈表面需要擦拭等辅助方式清洁/消毒； 物料转移过程中尽可能避免碰到RTPs表面。
无菌隔离器技术分析详解
人员与灭菌剂无直接接 触，较为安全
气化过氧化氢灭菌器
上图为上海继伟制药设备有限公司VHP灭菌器
隔离器用户需求（URS）
如何制定URS 隔离器主要参数：材质和结构 隔离器主要参数：性能
如何制定URS
以项目的形式制定专门的计划，专人负责； 以文件形式逐项详细列出要求； 与供应商及技术工程师进行充分沟通非常
空气调节系统
内部气流模式 1）紊流 多用于检验用隔离器 2）层流 多用于生产用隔离器
层流系统
空气过滤单元
空气过滤单元最重要的，亦是唯一的功能是实现 隔离器内部无菌状态的维持
进、排气口必须安装HEPA级别的过滤器，亦可选 用更高级别的ULPA
无菌维持阶段通过进、排气口的风机系统连续的 充入经过滤的空气以维持内部设定的压力
的微生物，并通过经高效除菌过滤器过滤的无菌空气 维持舱内的正压
• 不破坏无菌环境的物料进 出方式
• 通过工作手套等进行操作， 不会直接接触物料
隔离器系统结构及关键技术
1、屏护材料 2、传递/转移技术 3、空气调节系统 4、灭菌/去污技术
屏护材料
柔韧性材料
透明聚氯乙烯
刚性材料
有机玻璃 钢化玻璃 不锈钢
灭菌/去污结束，考虑到安全因素和灭菌/消毒剂 的快速排空，隔离器必须具有一个独立的通风管 道系统。该系统并须被证实对隔离器的完整性没 有影响
换气次数和风速
隔离器系统的换气次数规范应该针对具体情况进行确定。 通常不需要遵照传统洁净室所建议的每小时最低20次的要
求。气流量能够维持一个设定的压力（单向流型隔离器能 够基本维持单向的气流）。 无论目的是防止污染物进入隔离器内部（应用于无菌）或 将污染物围堵在隔离器内部（应用于防护），更少的换气 次数显然能简化隔离器的设计和操作，并提高整个系统性 能的稳定性。 单向流隔离器的气流速度（风速），仅需要保持充足以维 持内部空气的稳定。紊流隔离器一般无风速要求。
无菌隔离器的优势及其发展趋势
３ ２ 中国制药装备 ・ ２ ０ １ ３年 ７月・ 第 ７辑
ｚ ｈ ｕ ａ ｎ ｇ ｂ ｅ ｉ ｙ ｉ ｎ ｇ ｙ ｏ ｎ ｇ ｙ ｕ Ｙ ａ ｎ ◆ 装 备 应 用 与 研 究 一
隔离技术 的定义和要求 。 近年 来， 随着 我国制 药技术 的 环境 与Ｂ级环境采用物 理屏障 隔开 ， 如玻璃 门等 ， 而人 从而减少 了不 同洁净级别之 间、 发展 ， 隔离技 术在 国内的制药 企业 开始得到推广 ， 许 多 员通过手套进行 操作， 企业开 始配备 限制进 出屏 障系统或无菌隔离器 设备 。 操 作人员与Ａ级环境之 间的交叉污染 ， 对产 品 、 人 员和
＿ 装 备 应 用 与 研 究 ◆ ｚ ｈ ｕ ａ ｎ ｇ ｂ ｅ ｊ ｙ ｉ ｎ ｇ ｙ ｏ ｎ ｇ ｙ ｕ Ｙ ａ ｎ ｊ ｉ ｕ
无菌 隔离器 的优势及其发展趋势
马 伟 孙石磊
（ １ ． 香港 乐嘉 文洋 行 有 限公司 上 海代 表处 ， 上海 ２ ０ ０ ０ ２ ５ ； ２ ． 上海 天 祥质 量技 术 服 务有 限公 司 ， 上海 ２ ０ ０ ２ ３ ３ ）
（ ２ ） 随着 生 产 效 率 的 提 高 ， 制 药 企 业 加 大 了对 相 关 生 产 人 员 和 环 境 保 护 问题 的重 视 力 度 ； （ ３ ） 制 药 企 业 对 成 本 的 控 制 要 求 和 生 产 灵 活 性 的 要 求 日趋 提 高 。 由于 这 些 原 因 ， 制 药 生 产 企 业 迫 切 地 需 要 提 升 所 采 用 的 生产 工 艺水 平 和 设 备 质 量 。 由于 传 统 的 洁 净 室 无 法 将 人 员 、生 产 环 境 分 割 开 来， 很 容 易 导致 一 些 活性 产 品 受 到 污 染 ， 甚 至 导 致 活 性
目录无菌隔离技术精品PPT课件
透明聚氯乙烯（PVC）
刚性材质（多用于生产）
1）聚碳酸酯 （PC） 2）丙烯酸树酯/亚克力 （Acrylic） 3）钢化玻璃 4）不锈钢
6、隔离技术概述：隔离系统主要制造商
二、法规和指南
中国GMP
青霉素类等高致敏性药品、避孕药品、激素类、抗肿瘤类化学 药品、放射性药品、强毒微生物及芽胞菌制品加工或操作病原体等任何 有致病作用的微生物的作业区空气不得再循环，排气应采用过滤装置。 *2207 生物制品生产过程中使用某些特定活生物体阶段的设备应专用， 应在隔离或封闭系统内进行。认证检查指南（2008年版）
欧盟GMP
在生产区采用人员方面的隔离技术,在无菌产品的生产中,会显 著降低周围环境微生物污染的风险。有很多隔离和传递设施可供选择,隔 离和背景环境的设计,必须保证各区域相应的空气质量要求。
cGMP
FDA CDER/CBER（药物评估与研究中心/生物制品评估与研究 中）2004年版《无菌操作指南》鼓励使用隔离器， “与传统的无菌操作 方式相比，使用隔离器具有切实的优势， 比如可降低操作过程中被微生 物污染的机率。”
2、隔离技术概述：隔离技术的发展背景
隔离技术的背景 1）源于第二次世界大战时的手套箱
主要用于放射性物质处理。
2）战后
核工业
制药工业 食品工业 医疗领域 电子工业 航天工业 航天工业
2、隔离技术概述：隔离技术的发展背景
制药工业
无菌生产 生物学试验
无菌分装 致敏性\毒性物质围堵
无菌试验 生物安全防护 SPF级实验动物饲养
手半全 套身身 型服服
型型
三、隔离器的类型
软舱体手套式
硬舱体手套式
三、隔离器的类型
关于无菌隔离器技术
Grade
A
B
C
m2
10
0
240
图4 使用Isolator的生产环境设置
要求其背景环境达到B级，并且要求严格的更衣，而 Isolator的设置环境仅要求为D级或C级，从而很大程 度上简化了更衣程序。而且，通常情况下层流罩的A 级环境、背景环境以及其他工艺的管理环境的面积
Gongcheng Gongyi yu Shebei◆工程工艺与设备
关于无菌隔离器技术
余 敏 郑金旺
（上海东富龙科技股份有限公司，上海 201108）
摘 要：从简介、定义、特征、无菌性保障、管理几方面介绍了无菌隔离器（Isolator）技术，认为与传统的屏障系统尘 流罩或RABS等相比，Isolator的污染风险较低，无菌性保证也较高。
图1 用于冻干系统的Isolator
规对维持无菌性的无菌Isolator技术进行介绍。
1 Isolator简介
Isolator最初用于核能产业，保护人防止放射污
染危害，1983年在美国为了进行无菌试验而导入到
了医药行业。自从导入Isolator后，无菌试验呈假阳性
（false positive） 结果显著减少而在制药行业备受瞩
确切的致死率，也可考虑此种方法。” 也即将贴在Isolator内部表面进行灭菌处理过的
报。（8）是否每次灭菌前和定期进行了检漏试验。（9） 尘埃粒子计数器的取样探头设置的位置是否合适。
BI在液体培养基中进行培养，若全部显示阴性，则表
明可确认实现减少了6log以上。BI培养后的照片如 6 结语
关于无菌隔离器技术
Ｐａｔ ｅ 指 一 能将 内部环 境 与 外 部 环 境 （ 如 周 ｒｃｉ ） ｃ 个 例 围 环境 空气 和 人员） 行稳 固 的 、 续 的隔 离 的供应 进 持 １０ （ Ｏ ５ 或更 高质 量空气 的 已灭菌 的单元 瞳。 ０ 级 Ｉ ） Ｓ ］
通常 情况 下层 流 罩 的Ａ 供 与周 围环 境相 分离 的Ａ级 操作 空 间 ， 此 操作 空 间 度 上 简化 了更 衣程序 。而 且 ， 在
内能完 成各 种操 作而 不破坏 其完 整性 的物 理屏 障 嘲 。 级环境 、背景环 境 以及 其他 工 艺 的管 理环 境 的面积
ｓａ ｒ ｏｔ 倍 从 从 以上 不 同机 构 的定 义可 看 出， 由于我 国刚刚 基 本上 是使 用Ｉ ｌ ｏ的情 况 下 的２ ， 而 导致 运 行
恰 当规 程 的维护 、 测和 管理 下 ， 检 包括 微 生物 污 染方 面 比传统 的无菌工 艺操作 具有显 著 的优 势 ” 。隔离操 作 器 在美 日欧 等 先进 国家 、 区早 已运用 于 制 药 工 地 业 ， 在我 国还是 一个新 的事物 。故结合 国外相关 法 而 规对 维持无 菌性 的无菌Ｉ ｌｔ 技术 进行 介绍 。 ｓ ａｏ ｏ ｒ
的无 菌环 境 ， 同时 还要 求实 现密 封毒 性 细胞 的性 能 ，
中国 国家 药 监局 Ｓ Ｄ 指 配 备Ｂ （ Ｏ７ 或 Ｆ Ａ： 级 Ｉ 级） Ｓ 更 高洁净 度 级别 的空气 净 化装 置 ，并 能使 其 内部 环
机电 信息 ２ １年第 ２ 期总第 ３８ １ ０１ ６ ０期 ９
假阳性的终结者-无菌检验隔离器剖析
假阳性的终结者－无菌检查隔离器-隔离技术在无菌检查中的应用Abstract: As the change and update of the China GMP and Pharmacopeia, the requirement of the aseptic process and sterility testing is higher and higher. And the Isolation technology is widely used in pharmaceutical in China. More and more attentions are paid to Sterility Testing Isolator by the pharmaceutical industry. Although the sterility testing has the limitation itself, but it still will be the regulatory required test for release the sterile products. In this paper, the related regulations in the world are introduced. And advantages of apply isolator technology to sterility testing, structure and distinguishing features are also listed.Keywords: Sterility Testing Isolator ，Gas Hydrogen Peroxide Generator，false positive摘要：随着中国GMP、中国药典相关行业法规的改版，对于无菌生产、无菌检查等要求的提高，隔离技术已经在国内得到了广泛的应用。
无菌检验隔离器_图文.
操作者通过隔离器的手套对无菌检查迚行操作，在使用前后都要对手套的完整性迚行检查，在隔离器中应当避免使用注射器这类尖锐物面灭菌，要确保表面灭菌效果的同时，还要考虑过氧化氢在包装表面造成的渗透和吸附问题。
所有传入隔离器的物品使用汽化过氧化氢迚行表
无菌检查隔离器发展至今已经超过了40年，对于中国，无论从法规角度还是制药企业自身的发展来看，隔离器已经成为无菌检查的应用趋势。
如下图为无菌检验隔离器的发展趋势图
谢谢。
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刚性材料
传递/转移技术
快速转移通道系统（RTPs） 用于将传递隔离器连接至通常不移动的隔离 器（工作站）上，将物料送入或废物移出。 RTPs的密封性能非常重要，密封条的完整 性；密封圈表面需要擦拭等辅助方式清洁/ 消毒； 物料转移过程中尽可能避免碰到RTPs表面。
空气调节系统
内部气流模式 1）紊流 多用于检验用隔离器 2）层流 多用于生产用隔离器
无菌隔离器验证流程与验收
隔离器的验证
验证种类： 安装验证（IQ） 操作验证（OQ） 性能验证（PQ）
安装验证（IQ）
文件资料（订购合同、供应商提供的文件 等） 结构与构造材料 安装环境、公用介质 测量仪表 HEPA及其它除菌过滤器 易耗部件 计算机软件（适用时）
层流系统
空气过滤单元
ห้องสมุดไป่ตู้
空气过滤单元最重要的，亦是唯一的功能是实现 隔离器内部无菌状态的维持 进、排气口必须安装HEPA级别的过滤器，亦可选 用更高级别的ULPA 无菌维持阶段通过进、排气口的风机系统连续的 充入经过滤的空气以维持内部设定的压力 灭菌/去污结束，考虑到安全因素和灭菌/消毒剂 的快速排空，隔离器必须具有一个独立的通风管 道系统。该系统并须被证实对隔离器的完整性没 有影响
解决方案
提高产品质量 提高操作安全性 更加符合新版GMP 符合新版药典的要求
无菌隔离器
提供最佳解决方案
隔离技术定义
隔离：采用物理屏障的手段将受控空间与外 部环境相互隔绝的技术，为一种绝对隔离。
用于无菌药检验用的隔离器：
能够利用可再生并且有效的方式去除污染，密封的或是通过 高效空气过滤器（HEPA）实现空气交换，以此防止周围环境 中微生物的进入及人员带有的污染物进入受控的环境。系统 允许物料通过设计和验证过的通路进入及（或）排出，并排 除污染物的进入。
气化过氧化氢灭菌器
上图为上海继伟制药设备有限公司VHP灭菌器
隔离器用户需求（URS）
如何制定URS 隔离器主要参数：材质和结构 隔离器主要参数：性能
如何制定URS
以项目的形式制定专门的计划，专人负责； 以文件形式逐项详细列出要求； 与供应商及技术工程师进行充分沟通非常 重要； 安装辅助设备规格的及时提交； 进行必要的现场考察； 培训； 验证与再验证计划及实施安排
隔离技术相对传统洁净技术优势
隔离技术相对传统洁净技术优势
隔离器分类
按材质分
软舱体隔离器 隔离器 硬舱体隔离器
按舱体压力分
正压隔离器 隔离器 负压隔离器
隔离器分类
按用途分
生产用隔离器 隔离器 实验用隔离器
按气流模式分
层流型隔离器 隔离器
紊流型用隔离器
隔离器工作原理
• 用软性或硬性的材料构成屏蔽的舱体。 • 采用过氧化氢气体自动灭菌，杀灭舱内表面及空气中 的微生物，并通过经高效除菌过滤器过滤的无菌空气 维持舱内的正压
对操作人员要求
经过系统的培训并了解设备性能非常重要 执行确认过的工作循环程序 能意识到风险并做好预防性措施，如手套 可能会有潜在的漏洞，戴双层手套以避免 有针孔式漏洞 无菌操作技术仍然非常重要 操作过程中使用经过灭菌的工具 负载量与负载方式的恶劣性不超过验证模 式
新版GMP附录一 无菌药品生产所需的洁净区可分为以下4个
新版GMP认证的要求
悬浮粒子最大允许数/立方米 洁净度级别 ≥0.5μ m A级 B级 C级 3520 3520 352000 静态 ≥5.0μ m(2) 20 29 2900 动态(3) ≥0.5μ m 3520 352000 3520000 ≥5.0μ m 20 2900 29000
日常使用维护
1）避免接触传递门的边缘和密封圈。 2）实验前后用杀孢子剂对手套及关键部位进行消毒。 3）更换手套时先对新手套检漏。 4）带双层手套。 5）不得将无尘布、纱布等多纤维物品直接放入隔离器内。 存在不能有效灭菌的风险。 6）根据日常使用经验制定手套、袖套更换周期表在手套、 袖套老化前就给予更换。 7）每次实验均放环境监测培养基瓶并做手套擦拭。 8）摆放物品时戴手套，通过操作口进行舱内位置调整。
操作验证（OQ）
1、控制有效性 2、参数设定 3、报警功能 4、记算机系统（适用时） 5、尘埃微粒 6、系统完整性 1）压力试验 2）气体检漏探测试验 3）HEPA粒子扫描 7、灭菌器功能与过程参数 8、灭菌循环程序（步骤、运行值与设定值的符合性）
性能验证（PQ）
1、BI测试 2、CI测试 3、清洁验证 4、无菌状态维持 5、环境检测
灭菌/去污技术
对所有与产品直接接触部件必需灭菌，应采 用经过验证的在位清洗或用可移动的气化过 氧化氢发生器灭菌。
一般用气化过氧化 氢发生器，比较方 便，杀菌效果较好
隔离器灭菌
隔离器最佳灭菌方案：气化过氧化氢灭菌 工作原理如下：
气化过氧化氢灭菌优点
对大多数微生物都有灭 菌效果 分布均匀，不易造成灭 菌死角 灭菌快，效果好，便于 验证 人员与灭菌剂无直接接 触，较为安全
•
•
不破坏无菌环境的物料进 出方式 通过工作手套等进行操作， 不会直接接触物料
隔离器系统结构及关键技术
1、屏护材料
2、传递/转移技术
3、空气调节系统
4、灭菌/去污技术
屏护材料
柔韧性材料
上 海 继 伟 制 药 设 备 有 限 公 司 隔 离 器
透明聚氯乙烯
刚性材料
有机玻璃 钢化玻璃 不锈钢
柔韧性材料
隔离器主要参数：材质和结构
1、基本结构 2、关键部件材质 3、送风系统及空气过 滤 4、接口 5、控制单元 6、.附加设备
隔离器主要参数：性能
生产/检测处理量 无菌保证要求 清洁和清洁确认 密封性能 环境控制 泄漏测试 监控系统 环境微生物监测 过程模拟试验
隔离器安装环境
隔离技术应用
源于第二次世界大战时的手套箱，当时主要用于 核工业放射性物质的处理。 战后得到了广泛应用
隔离器在制药工业的应用
隔离器技术应用目的
产品质量改进的需要 安全防护的需要 降低运营成本 提供特殊环境 GMP认证需要 新版药典的要求
隔离技术相对传统洁净技术优势
隔离技术相对传统洁净技术优势
换气次数和风速
隔离器系统的换气次数规范应该针对具体情况进行确定。 通常不需要遵照传统洁净室所建议的每小时最低20次的要 求。气流量能够维持一个设定的压力（单向流型隔离器能 够基本维持单向的气流）。 无论目的是防止污染物进入隔离器内部（应用于无菌）或 将污染物围堵在隔离器内部（应用于防护），更少的换气 次数显然能简化隔离器的设计和操作，并提高整个系统性 能的稳定性。 单向流隔离器的气流速度（风速），仅需要保持充足以维 持内部空气的稳定。紊流隔离器一般无风速要求。
预防性维护
根据使用频次，考虑制定维护、校准及再验证 计划 重点确认：压力、湿度、VHP浓度 隔离器应定期进行完整性测试 报警系统—需维护并定期测试 出现报警事件—发生后需进行评估、调查、记 录 每次使用前及使用后均应检查手套的完整性 定期检查传递系统、进料门处—垫圈、接缝 出现故障前，事先明确配件的更换频率
传统洁净室存在的问题
解决方案 -无菌隔离器
毒性物质处理问题
高毒性、高致敏性等药物生产需要严格的人 员防护
毒性产品的 设备维护存 在极大的风 险
新版GMP认证的要求
第九条 级别： A级：高风险操作区，如灌装区、放置胶塞桶和与无 菌制剂直接接触的敞口包装容器的区域及无菌装配或 连接操作的区域，应当用单向流操作台（罩）维持该 区的环境状态。单向流系统在其工作区域必须均匀送 风，风速为0.36-0.54m/s（指导值）。应当有数据证 明单向流的状态并经过验证。 在密闭的隔离操作器或手套箱内，可使用较低的风速。
D级
3520000
29000
不作规定
不作规定
新版药典要求
新版药典实验室环境的重大修订
2010版 2015版
无菌检查： 无菌检查： 应在洁净度10000级背景下的局部100级 应在洁净度B级背景下的局部A级单向流 单向流空气区域内或隔离系统中进行。 空气区域内或隔离系统中进行。
微生物限度检查： 微生物限度检查： 应在洁净度10000级背景下的局部100级 应在受控洁净环境下（不低于 D 级）的 单向流空气区域内进行。 局部不低于 B 级单向流空气区域内进行。
无 菌 隔 离 器 技 术 与 探 究
为什么要用隔离器？
1、传统洁净室存在的问题 2、毒性物质处理问题 3、新版GMP认证的要求 4、新版药典要求
传统洁净室存在的问题
人是最大的污染源，但无法 与洁净环境分离
传统洁净室存在的问题
无菌生产： 无法规避污 染风险，尤 其是非最终 灭菌的无菌 制剂
无菌检验： 无法排除假阳 性风险