卡波姆在药剂学中的应用进展

卡波姆在药剂学中的应用进展
薛钰，李珂，李小芳，樊东升，白兰
成都中医药大学，四川成都（611137）
E-mail：lishangruo@
摘要：卡波姆是一种多用途的药用辅料,具有化学性质稳定,无刺激性，无过敏性反应等优点。

本文通过收集国内外资料，较为详尽地介绍了卡波姆的性质，综述了卡波姆在外用凝胶剂，生物粘附制剂，控缓释制剂，口服蛋白类药物制剂等药剂领域中的主要应用。

关键词：卡波姆；性能；药物制剂；应用
卡波姆(carbomer)又名卡波普(carbopol)，化学名：交联聚丙烯酸树脂，简称CP，是一种由丙烯酸与丙烯基蔗糖或丙烯基季戊四醇交联而成的高分子聚合物，我国2005版药典已收载[1]。

卡波姆在药剂中主要用作增稠剂、助悬剂、黏合剂、凝胶剂的基质和控缓释制剂的骨架材料等。

卡波姆是一种优良的新型药用辅料，被广泛应用于化妆品和药品的研究生产中。

1. 卡波姆的理化性质
卡波姆根据聚合时使用的材料和聚合度的不同形成多种药用规格的产品，目前已知的有：Carbopol 910 .934 .934P .940.941 .954 .971P .974P .980 .981以及Carbopol 1342 .1382 .2984.5984等。

卡波姆的分子量理论上估计7×105－4×106，其丙烯酸单体结构式为：- [-CH2-CH-COOH-]-n。

卡波姆为白色，疏松状粉末；具酸性、吸湿性和微有特殊臭味、静电作用强，其平均粒径为0.2µｍ，能溶于水、乙醇、甘油。

常用浓度为0.1%～3.0%。

由于其分子中含52％～68％的羧酸基团，因此具有一定的酸性，其水溶液应特别注意用碱中和后使用，以减少对皮肤、粘膜的刺激。

卡波姆的中和剂可用氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钾、硼砂、氨基酸类、极性有机胺类如三乙醇胺。

月桂胺和硬脂胺可在非极性系统中作中和剂。

卡波姆1%水分散体的pH为2.5~3.0，可用碱性物质中和，形成凝胶，羧基离子化。

中和后的水凝胶在pH6~12时最粘稠，当pH<3或>12时，粘度下降，可用三乙醇胺、乙二胺、月桂胺、碳酸氢钠、氢氧化钠等调节pH。

强电解质及阳光均能降低凝胶粘度，可适当加入稳定剂如醇羟基化合物和螯合物等，温度对粘度影响不大[2]。

卡波姆具有良好的凝胶性、粘和性、增稠性、乳化性、助悬性和成膜性，且化学性质稳定安全，无刺激性及过敏反应，在低压下具有很好的可压性，且与其他大多数辅料相容性好。

可增加生物利用度，并显示出较好的体内外相关性。

可制成具零级释放速率的药物制剂。

可与碱性药物形成可溶性凝胶型内盐，使药物缓慢释放。

盐类电解质可使卡波姆凝胶的粘性下降，碱土金属离子以及聚合物等均可与之结合成不溶性盐，强酸也可使卡波姆失去粘性，在配伍时必须避免。

其缺点[2]:(1)吸湿性强，易结块，保管时应注意防潮。

(2)Carbopol干燥粉末和高浓度胶浆对眼、鼻及喉部有刺激，接触后可用生理氯化钠溶液冲洗。

(3)非固体状态无抑菌作用，但不支持细菌生长，故应加防腐剂。

2. 在药剂学方面的应用
Carbopol的主要功能是增稠、助悬、乳化等作用，在药剂学上可作为成胶剂、粘合剂、包衣料、流变学改进剂(增湿剂、润滑剂、助悬剂、稳定剂)等，应用广泛，尤其在新的给药
系统具有更大的应用前景。

2.1在外用凝胶剂中的应用
凝胶剂不仅可以作为外用局部皮肤吸收的一种剂型，还在其它给药途径方面有所拓展。

以卡波姆为材料制得的凝胶基质具有水溶性基质的特点，释药迅速、无油腻性、易于涂展、对皮肤及粘膜无刺激性，能与水溶液混合并能吸收组织渗出液，有利于分泌物的排除。

与凡士林基质、乳膏基质相比，具有操作简便，质量稳定，不需明火加热等优点，尤其适合于易挥发、热稳定性差、临床小量急用药物的配制。

2.1.1 眼用凝胶剂：
许多眼用药物吸收性较差，主要原因是因为流泪使药物很快消除。

延长药物在角膜的滞留时间可增加药物的吸收性和延长作用时间。

一般滴眼液一滴约50～75 u 1。

滴眼时，估计约有70％的药液从眼溢出造成损失，若眨眼将有90％的药液损失[3]。

卡波姆可以使滴眼液在眼中有较长的滞留时间，用卡波姆可制得均匀透明的眼用凝胶，调节合适的PH值使其对眼无刺激。

Bron证明0.2%卡波姆眼用制剂与1.4%聚乙烯醇眼用制剂比较，安全性相似，但给药次数却明显减少[4]。

彭向萍等[5]以0.05％卡波姆为基质制备黄芩滴眼剂，不溶性的黄芩苷在体系中被永久性包裹于骨架间隙中，可形成稳定的胶状液体，增加了滴眼液的黏度，可延长药物的眼局部滞留时间而增加吸收，稳定性考察表明样品在9个月内稳定，刺激性实验证明家兔左右眼均无异常反应，并对结膜炎、角膜炎等50例患者进行治疗，结果表明该黄芩滴眼剂治疗结膜炎、角膜炎等眼部疾患有较好效果，可应用于临床。

更昔洛韦(丙氧鸟苷GanCiClovir)，为第二代核苷类药物，具有广谱抗疱疹病毒活性, 该药口服生物利用度差，常规剂量对疱疹病毒引起的角膜炎效果差，而注射剂费用高。

以卡波姆-940作增稠剂，制备成具有一定粘度的更昔洛韦滴眼液，可明显提高药物生物利用度[6]。

2.1.2 皮肤用凝胶剂:
李劲鸿[7]以银杏叶类提取物(EGB)为主药，人参皂苷为辅药，卡波姆940为基质，氮酮为促进剂，制成凝胶外用制剂，以净螨座疮膏为对照观察其临床疗效。

结果表明该制剂性质稳定，对皮肤无刺激性，复方银杏凝胶治疗组100例总有效率95％，净螨座疮膏对照组40例总有效率77.5％，治疗组明显优于对照组(P<0.01)。

潘霖[8]等通过体外透皮采用改良的Franz扩散池法筛选不同凝胶剂基质，将扑热息痛制成透皮吸收制剂，结果表明扑热息痛三种基质的凝胶累计释放量卡波姆凝胶>HPMC凝胶>CMC-Na凝胶。

体外透皮符合零级动力学过程，稳态透皮速率卡波姆凝胶与HPMC凝胶相当，明显高于CMC-Na凝胶。

另外，用4种不同基质制备酮洛芬制剂，发现药物从卡波姆凝胶剂中释放最快，释药速率的大小依次为卡波姆凝胶>亲水性软膏>冷霜>白凡士林，提示卡波姆对药物的透皮吸收有一定的促进作用, 进一步的研究结果表明,酮洛芬经皮吸收与体外释放结果具有良好相关性[9]
2.1.3口腔用凝胶剂:
甲硝唑是常规用于治疗厌氧菌感染的药物，为临床治疗牙周病的首选药。

王晓敏[10]等根据临床需要，结合氧氟沙星及甲硝唑各自的优点，研制成稠度适宜，无油腻感，易于涂抹的复方凝胶制剂，该制剂用于牙龈炎、牙周炎、口腔黏膜溃疡的治疗，起效快，作用持久，使用方便。

2.1.4齿科用凝胶剂:
Kockisch等[11]以卡波姆974P制备的三氯生(triclosan)牙科糊剂呈零级释放规律。

卡波姆凝胶基质具有良好的成膜性和粘和性，将含有甲醛、麝香草酚等脱敏药物的蛋白质凝固剂加入凝胶基质中，可使药物在牙齿局部的停留时间延长，脱敏效果增强[12]。

2.2在生物粘附制剂中的应用
卡波姆具有生物粘附性是由于它能与粘膜糖蛋白相互作用，形成物理性连接，然后，与糖蛋白寡糖链上的糖残基形成氢键，产生较强的粘液凝胶网状结构，使粘膜粘附系统保持较长的粘附时间。

其中卡波姆934的粘附性最强，以其为基质的生物粘附制剂在临床中已有大量应用，如常用的鼻用生物粘附剂、阴道用生物粘附剂、直肠生物粘附剂、口含或口服生物粘附剂等。

2.2.1 用于鼻腔的生物粘附制剂:
鼻用生物粘附制剂是利用卡波姆在鼻腔吸收部位的生物粘附作用，而延长药物的作用时间、减少纤毛的清除。

鼻腔给药可针对口服和静脉给药不便或难以实施的特殊患者[13]。

Najafabadi等[14]报道将胰岛素制成卡波姆凝胶喷雾剂。

兔体内研究表明，与静脉注射方式比较，前者有明显的降血糖作用，绝对生物利用度为20.6％。

结果表明，卡波姆凝胶可促进胰岛素在兔鼻腔内的吸收，因此可优先考虑鼻腔给药方式。

有报道[15]用卡波姆934P和普朗尼克F127作用生成一种聚合电解质(HMP)，其中卡波姆934P发挥生物粘附作用，所形成的共聚物在体温条件下处于溶液-凝胶过渡态，用大鼠模型评价该共聚物清除的影响，结果发现它能显著延长荧光标记物在大鼠鼻腔内的滞留时间，是卡波姆的5～8倍，是普朗尼克的3～6倍，这可能是因为普朗尼克的醚键与卡波姆的羧基形成氢键构成三维的网状结构，使共聚物凝胶的切变力增大，凝胶强度增强所致。

Ugwoke等[16]以卡波姆971P为辅料，研制阿扑吗啡鼻腔粉雾剂，其持续性释药的研究表明，该剂型的生物利用度与皮下注射相当，且有缓释作用。

2.2.2 用于口含或口服生物粘附制剂:
张建军等[17]以HPMC K4M和Carbopol 974P为生物粘附聚合物，加入碳酸氢钠采用直接压片法制备非洛地平口腔粘膜粘附片以鸡嗉囊为模型测定其粘附力，采用改进的桨法测定粘附片的体外释放行为，并测定了粘附片的表面pH值，对粘附片的体内粘附行为和刺激性进行了评价。

结果表明粘附片的表面pH值为7．O1±0．1l ，非洛地平从粘附片中以Super Case-Ⅱ机制释放，表观释放速率常数k为3．3％h-1，粘附片与鸡嗉囊接触后产生的粘附力平均为l8l.35±31.08 g，经体内验证与口腔粘附性较为合适，且对口腔粘膜刺激性较小。

GuoJH[18]在制备镇痛药丁丙诺啡口腔控释粘附贴片中选用934P作为粘附剂，其中的粘附作用产生于聚合物表面大分子链间的相互渗透，该贴剂老化3个月对粘着力几乎无影响，在pH7的磷酸盐缓冲液中24h释药75%，可维持粘附作用24h。

为获得良好的治疗牙周炎效果，Perioli 等[19]以卡波姆940及羟乙基纤维素(HEC)制备了甲硝唑口腔黏附片，当两者比例为1:1时，制品载药量为20mg，在口腔内可缓慢释放，12h检出的药物浓度
高于最低抑菌浓度。

胃肠道生物黏附制剂(gastrointestinal bioadhesive drug delivery system，GBDDS)是利用高分子材料与胃、肠(主要为小肠)黏膜之间的黏附作用延长药物在胃肠道停留时间的口服剂
型。

黄静琳等[20]制备了乙基纤维素(EC)-卡波姆934P(17:3)、载药量为25％的甲硝唑微球，给予SD大鼠后显示了良好的胃黏膜黏附性能，8h累积释药95.4％。

另有研究采用放射性同位素99mTc标记卡波姆934，研究卡波姆934在犬消化道内的黏附性，γ射线闪烁扫描试验表明卡波姆934在犬体内具有较好的黏附性[21]。

2.2.3 用于阴道黏附制剂：
使用卡波姆934P制备阴道杀精子药壬苯醇醚的粘膜粘附药物转运系统(AmDDS)，经实验验证增加卡波姆的用量可提高AmDDS与小羊阴道粘膜的粘蛋白—聚合物间的相互作用，从而增加粘附力，延长药物释放时间[22]。

杜丽东[23]等以放线菌素D为主药，卡波姆
934(CP934)、羟丙基纤维素(HPC)、乳糖、酸碱产气系统(碳酸氢钠和枸橼酸)为辅料，采用正交设计试验制备了不同处方的放线菌素D阴道生物黏附片。

得出最优处方为CP934：HPC=2：3，乳糖用量20%，酸碱产气系统用量5%时，其生物黏附力和体外释药最佳。

Pavelic 等[24]用卡波姆974NF将甲硝唑脂质体和克霉唑脂质体制成凝胶治疗阴道炎。

体外试验表明，这两种含药脂质体凝胶释药24h后，凝胶中分别约残留50％甲硝唑和30％克霉唑。

且稳定性试验表明卡波姆974NF可维持两种脂质体粒径分布，表明生物黏附脂质体凝胶适于阴道疾病局部治疗。

2.3在控、缓释制剂中的应用
2.3.1固体制剂
控、缓释制剂在药物制剂中所占比例越来越大，它的发展除工艺外，主要依赖于所用辅料的发展。

卡波姆具有内在特有的交联结构，其良好的粘滞性和亲水凝胶性使其具有较好的控缓释作用。

通常能使药物呈零级或近似零级方式释放，但药物的溶解度、介质pH值等因素影响药物的释放[25]。

卡波姆(carbomer)无论采用直接压片法或者湿粒法技术均可引用。

这类聚合物化学性质十分稳定，可与各种活性药物以及其它辅料混合制成片剂，从而得到稳定而有效的产品。

卡波姆可作为控释片剂的包衣材料。

Muramatsu等用0.1%~2%卡波姆971P、934P、980对茶碱片芯进行包衣。

结果，茶碱控释片在pH1.2的溶出介质中为缓释；在pH6.8的溶出介质中药物速释[26]。

这是因为在酸性条件下，卡波姆溶胀的程度较小；而在碱性条件下，卡波姆包衣层更容易溶胀、溶蚀和脱落。

彭海龙[27]等以卡波姆71G和HPMC K4M为亲水性骨架材料，湿颗粒法压片制备氢氯噻嗪缓释片，通过测定药物的体外释放度，以一级方程的相关系数(r)，t30，t50和t75为指标进行处方筛选，最优处方的r，t30，t50和t75符合实验要求，制备的缓释片释放曲线符合一级释放方程。

卡波姆71G和HPMC是影响药物释放的主要因素，实验发现少量(<2.0%)的卡波姆71G和HPMC联合应用于缓释片不但没有阻滞药物释放，反而起到崩解作用，当卡波姆71G 含量>6.0%时，联合使用才能起到协同缓释作用，其缓释效果优于单用卡波姆71G或HPMC。

徐刚锋[28]等分别以诺氟沙星和盐酸二甲双胍为难溶性和易溶性模型药物，以卡波姆971PNF和碳酸氢钠为主要辅料制成胃内漂浮型缓释片，转篮法测定了漂浮片的释放度并检测其漂浮性能。

结果表明，卡波姆971PNF含量在10%左右时，对诺氟沙星有明显的缓释作用，碳酸氢钠对释放速率有影响，随着卡波姆971PNF含量的增加，诺氟沙星趋向于零级释放；卡波姆971PNF含量在20%左右时，对盐酸二甲双胍有明显的缓释作用，碳酸氢钠对释放速率影响不明显，其体外释放行为符合Higuchi方程。

卡波姆971PNF及碳酸氢钠均对漂
浮性能有影响，而硬度对漂浮性能影响小。

以卡波姆971PNF制备的胃内漂浮型缓释片具有起漂快，漂浮时间长，缓释效果好，制备工艺简单等优点。

2.3.2 注射剂
近年来，缓控释注射给药系统的发展吸引了许多药学研究者的关注。

该给药系统可定点植入、局部释药、缓释长效，并可减轻药物不良反应，提高患者的依从性。

Yoshikawa等[29]用卡波姆941修饰的环孢素脂质体对大鼠静脉给药，结果可见环孢素向脾和肝等器官的转运量显著提高，组织/血浆中环孢素浓度比为普通脂质体的2倍。

心脏移植试验中，用卡波姆修饰的脂质体组、普通脂质体组和对照溶液组大鼠平均存活时间分别为18.8、14.2和7.6d。

依据Fick扩散第一定律推测，卡波姆修饰的脂质体黏度增大，药物扩散速度减慢，药物在体内的滞留时间延长，从而增强了药物的靶向转运及免疫抑制作用[30]。

2.4 在口服蛋白多肽类药物制剂中的应用
卡波姆应用于蛋白质类药物，对其口服吸收亦起到了重要作用。

据报道[31]，卡波姆能够络合Ca2+和Zn2+，而这2种离子分别是Typsin和CarboxypeptiseA的辅酶，从而酶的活性被抑制；而且卡波姆具有大量羧基，在肠道内释放出质子，形成局部酸性，抑制了微生物蛋白酶的活性。

由于卡波姆能够络合Ca2+，提高细胞膜通透性，从而促进药物吸收。

Luessen等根据卡波姆可抑制酶的蛋白水解活性，增大肠粘膜上皮通透性的特点，针对卡波姆934P及其钠盐的冷冻干燥物对肽类药物布舍瑞林小肠吸收的影响作了研究，结果表明，含药的卡波姆934P及其钠盐分散液能显著提高布舍瑞林的肠吸收，使生物利用度分别提高19倍和6倍，其中，卡波姆934P的冷冻干燥钠盐作为多肽类药物的载体，不仅有生物粘附性和抑制蛋白酶活性的作用，同时有吸水后只扩散、溶解，而不形成溶胀的凝胶层的特点，从而提高了药物释放的速率[32]。

Bai等发现，卡波姆934P，971P和974P均可强烈抑制结肠中微生物对胰岛素、降钙素和胰岛素样生长因子1的蛋白水解活性。

在生理盐水中，1%和4%的卡波姆几乎100%抑制胰蛋白酶和糜蛋白酶对胰岛素的降解，但是在Tris缓冲液中，卡波姆几乎无抑制作用。

这是由于它通过酸化介质环境，以低于酶活性的理想pH值而产生抑制蛋白降解作用的[31]。

另有报道，含卡波姆940的微乳可增加去氨加压素、鲑鱼降钙素等肠内吸收，因为卡波姆包在乳滴周围可以增加乳滴与肠壁粘膜的粘附时间，同时卡波姆的蛋白酶抑制作用和促进吸收作用也有利于药物吸收[33-34]。

卡波姆作为口服蛋白质类药物的有效载体，对解决这类药物口服生物利用度低的问题有重要意义。

2.5 在透皮给药制剂中的应用
Ocak[35]等人将硝酸异山梨酯(ISDN)用丙二醇溶解，再加入卡波姆934混匀，用氢氧化钠中和，采用聚乙烯作为成膜材料，制成ISDN的膜控型透皮给药系统(TTS)，该卡波姆凝胶型药物储库的体外释药动力学符合Higuchi方程，可达释放要求。

李勇[36]等以卡波姆和聚丙烯酸钠作为水性巴布剂基质，通过正交设计实验，以内聚力、剥离强度作为考察指标，优化基质处方后，获得了满意效果。

刘卫[37]等以醋酸曲安奈德(TAA)为模型药物，以三棕榈酸甘油酯为脂质材料制备醋酸曲安奈德固体脂质纳米粒(SLN)卡波姆凝胶，考察其特性以及药物经皮渗透性能。

结果表明TAA-SLN卡波姆凝胶稳定性好，对药物释放具有缓控释作用，能显著促进药物经皮渗透，有望成为新型经皮给药制剂。

2.6 在超声诊断学中的应用
吉学胜等以卡波姆940作为制备耦合剂的主要原料基质，制成凝胶，用于超声诊断，与医用超声耦合剂相比，具有图象清晰、粘度适中、不易流动、便于操作等优点，且对探头及皮肤均无损害，稳定性好[38]。

2.7 在其它剂型上的应用
利用卡波姆能够有效抑制结肠蛋白酶的活性，以及增加粘膜粘度等特点，已制成结肠定位给药系统[39]。

《中国医院制剂》规范收载的由浓氨溶液和薄荷脑组成的虫咬水，虽然效果很好，但对正常皮肤有刺激性，婴幼儿不宜使用，而且药液在皮肤上易挥发，滞留时间短。

胡茵等采用卡波姆作乳化剂和增稠剂制成O/W型的乳浊液，其黏滞度较大，涂在皮肤上可形成保护膜，增加了易挥发成分的稳定性，药效可维持1小时以上，同时氨的刺激性嗅味及制剂对皮肤的刺激性均较溶液缓和。

氢氧化铝凝胶是医院常用制剂，一般采用化学凝聚法配制，制法繁琐费时费力。

选用卡波姆为助悬剂，直接配制，成品不溶性微粒均匀细腻，重新分散性好，制备方便，质量稳定。

有报道将卡波姆934P、羧甲基纤维素(CMC)、PVP、琼脂、甘油、愈创木胶、油酸、丙二醇和蒸馏水以适当比例制成的栓剂基质，在常温下不液化，不变形且所载药物呈现出较好的扩散和吸收。

另外，在颗粒剂中卡波姆还可作为粘合剂和味道掩蔽剂使用[32]。

3．结束语
Carbopol作为一种新型高分子材料和优良的药用辅料，其规格型号多样，并由于其特殊的结构和性质，可适应多种剂型的特点，在药剂中有着广泛的应用。

本文叙述了Carbopol
的一般理化性质，综述了Carbopol在凝胶剂、生物黏附制剂、控缓释制剂、蛋白多肽类药物等制剂中的应用进展。

但大部分剂型仍处于实验室研究阶段，且评价方法不够全面。

如目前多采用施加压力法体外评价生物黏附制剂黏附性能，与体内条件有差异，还不能较为客观的评价体内外相关性。

另外，在我国以卡波姆为辅料制成的药品制剂中，大部分还未进入临床试验阶段，只有替硝唑及壬苯醇醚等少量品种上市，但是随着人们的不断重视和研究开发，Carbopol必将促进我国新辅料的应用和药剂事业的快速发展。

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The progress and application of carbopol in Pharmaceutics Xue Yu, Li Ke, Li Xiaofang, Fan Dongsheng, Bai Lan
Chengdu University Of TCM, Chengdu (611137)
Abstract
Carbopol is a multi-purpose pharmaceutical excipients. It features stable nature,non-irritating and non-allergy effect. Through the collection of information at home and abroad, the authors detailly introduced the nature of Carbopol and summarized the main use of carbopol in drug preparations such as jellies, bioadhension, controlled or sustained release and Oral Protein pharmaceutical preparations. Keywords: carbopol; performance; drug preparations; use。