隔离器应用及验证

LAF HEPA过 滤器(安全转换)
0.5m/sec
湍流 压力 (- 100Pa)
循环回风 HEPA过滤器 (安全转换)
用风险分析工具从CQA导出KPP
用CQA导出KPP
例如冻干粉针剂关键质量特性（CQA）
• 无菌性 • 热原符合限度
• 无菌工艺，包含灌装和密封过 程，包装完整性
• 原料，水，容器，胶塞
小时泄漏率
等效压力变化
适用OEB等级
1
≤5 X 10-4
30分钟内小于25Pa
生物安全三级以上或OEB6( 高于0.1ug/m3.8h)
2
<2. 5 X 10-3
6分钟内小于25Pa
3
<1 X 10-2
1.5分钟内小于25Pa
4
＜1 ×1 0 -1
NA
OEB5 OEB4
NA
问题：纯粹的无菌型隔离器，例如无菌检验隔离器如何制订标准？ 建议：PDA的1%或0.5%。相当于1.5分钟内或3分钟内压力降不大于25Pa。无其它 途径提及0.5%。
*不考察风速、气流流型、温湿度、粒子和微生物指标（浮游菌 &沉降菌）、生物灭活等；
常见KPP—无菌类型
无菌类型的隔离器为例： 风速； 气流流型； 温湿度； 噪声、照度； 对背景环境压差或对相邻舱室压差； 粒子和微生物指标（浮游菌&沉降菌）； 隔离器和物料接触部件的材质、手套材质； 泄漏率；（整机泄漏率和手套泄漏率）； 发生泄漏时裂隙风速； 人机工程学； 过滤器和手套的在线安全更换； 操作者对隔离器的干预方法及其控制报警； 生物灭活：VHP程序开发及验证的相关工艺参数；
风险来源= 人员 风险路径= 空气传播分散
无菌灌装的风险
一个逻辑化的推导，消减风险的办法：
•一是尽量减少“OPEN”暴露时间（药液、瓶子和胶塞，及 和药液直接接触的器具的暴露时间）；
•二是虽然在“OPEN”状态下，尽量减少人员的干预；
•其三，是不得已需要干预，至少要规范和优化干预方式。
无菌灌装的风险
常见KPP—无菌+防护类型
无菌+防护类型的隔离器为例： 风速； 气流流型； 温湿度； 噪声、照度； 对背景环境压差或对相邻舱室压差； 粒子和微生物指标（浮游菌&沉降菌）； 隔离器和物料接触部件的材质、手套材质； 泄漏率；（整机泄漏率和手套泄漏率）； 发生泄漏时裂隙风速； 人机工程学； 过滤器和手套的在线安全更换； 操作者对隔离器的干预方法及其控制报警； 生物灭活：VHP程序开发及验证的相关工艺参数； 化学灭活：WIP系统设计（包含清洗方法）； OEL值检测等。
LAF HEPA 过滤器
层流
(安全更换型）？ 压力 (+ 100Pa)
概要 正压 (+100 Pa) 90%的气体再循环 层流 (0,45 m/s) 安全更换手套 HEPA的BIBO安全更换 气体处理单元—每个风扇的VSD控制 压力/LAF 速度监测
再循环 HEPA 过滤器 (安全更换型)
无菌隔离器 (有毒产品，密闭破损时)
典型的隔离器P&ID简介
防护隔离器 (标准的工作状况)
变频控制 器 (VSD) 双HEPA 排
风过滤器
压力 (-150Pa) 每小时换气量（ACPH） >20
进风
气流
排风 风扇
概要 负压 (-150 Pa) 一次通过气流系统 紊流（湍流） (20 ACH) 安全更换型进排风过滤器. 气体处理单元—VSD压力监测控制 压力监测
进风 HEPA 过滤器
防护隔离器 (密闭破损)
变频控制 器 (VSD)
双HEPA 排 风过滤器
0.3--0.5m/sec 进风HEPA 过滤器
排风
风扇
发生破损时 内部压力递减 排气风扇速度递增 空气动力学屏障—紧急状态下空气进入 速度 0.5 – 1 m/s，或至少0.3--0.5m/s。
无菌隔离器 (无毒产品，标准工作状态)
进风 HEPA过滤器 调节排风HEPA 过滤器
变频控制 器 (VSD)
调节排风 (10%)
进风口(10%)
循环回风 HEPA过滤器
LAF HEPA 过滤器 层流压力 (+ 100Pa)
概要 正压 (+100 Pa) 90%的气体再循环 层流 (0,45 m/s) 安全更换型手套 气体处理单元—每个风扇的VSD控制 压力 / LAF 速度监测
2012 ISPE CHINA ANNUAL CONFERENCE
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从CQA能导出哪些KPP？
• 空气
• 高效过滤器完整性、风压、风速、气流流型；温湿度、粒 子和浮游菌数据等，消毒或灭菌；
• 物料
• 生物负载或无菌；清洁和/或灭菌程序、无菌包装和无菌 转移、无菌暂存时效，包装物材质等；
• 设备/器具 • 生物负载或无菌；灭菌程序、无菌包装和转移、无菌暂存 时效、清洁、表面消毒程序及效力、内表面材质等
• 可见异物/不溶性微粒 • 原料，水，容器，胶塞，灌装 和密封过程
• 化学性质及其稳定性 • 原料，冻干工艺及稳定性研究
如为高活性药物，例如细胞毒类抗肿瘤药物，则需增加对操作者和环境的CQA： OEL值； 接触途径，通过空气或直接触碰；等。
影响CQA的因素是什么？
空气 物料（包括其它产品、其它批次产品） 设备/工器具 操作者
常见KPP之泄漏率
隔离器的泄漏率和密封性： ISO10648-2的泄漏率等级和几种测试方法：
请注意： 1、温度变化的影响，环境温度变化0.1℃导致压力变化35Pa； 2、背景大气压的变化，需补偿校正。
常见KPP之泄漏率
如使用压力变化方法测泄漏率（假定+200Pa或-200Pa起始压力），建议：
等级
活性或毒性等级定义
职业接触限值(OEL）
药理效应
毒理效应
Value Life and Environment珍视生命和环境
OEL = Occupational Exposure Limit 职业暴露限度
NOEL = No Observable Effect Level 无可见作用水平
BW = Body Weight 体重
职业暴露等级（Occupational Exposure Band ，OEB) • 对危害潜能渐增的生物制品或化合物的健康危害分类系统。 • 根据化合物的药理或毒理特性。
日常允许接触量（ Acceptable Daily Exposure ,ADE） 一种物质的剂量，使用毫克/每天或 微克/天来表示，低于此剂量时， 任何接触途径，在人的一生内，此接触量下都不会出现有害反应。
V = Breathing Volume 呼吸量
SF = Safety Factor 安全因子
Examples 例子 OEL for Paracetamol 扑热息痛OEL 10 mg/m³ OEL for Ethinyl Estradiol 雌激素OEL0.035 µg/m³
允许职业暴露等级---不同跨国企业的内部标准
• 干预至少是通过手套箱，屏蔽了操作员和A级环境的直接 接触实现的
– 隔离器不能排除干预；但优化了干预方式，将操作者对A级区域的 直接干预变成了间接干预，风险降低很多；
– 若干预无法避免，隔离器相对于洁净室（LF技术）而言，允许更 频繁的手套进入；
– oRABS – 同样的干预相比于隔离器风险更多
即使使用隔离器或隔离技术，降低干预的数量是首要的运 行理念
•一是自动化生产制药；尽量做到不需要人的参与；
•二是尽可能实现“密闭”状态下的生产；管道、密闭容器、 隔离器等等；尽量做到生产区域和人的物理隔离。
•其三，生产开始前和结束后对高活性药物区域的快速有效的 灭活处置。（包括将高活性药物及其排放限制在特定区域内 ）
第二种风险：人和环境对产品的污染风险
空气 物料（包括其它产品、其它批次产品） 设备/工器具 操作者
• 仓储和生产部分：
– 称量、配制、取样；Weighing&sampling&dispensing isolator – 配液罐投料，或者称量配置和投料的结合；Compounding isolator – 除菌过滤隔离器；Sterile filtration – 灌装联动线用隔离器，可能包含冻干自动装卸料和外洗机；及若干种无菌转运
风险一： 产品对人（和环境）的损害
有毒物质是怎样进入人Βιβλιοθήκη Baidu的？
• 吸入-每天10立方米。 此为进入人体的最常见 途径。
• 粘液薄膜
• 皮肤渗透而进入静脉
• 皮肤吸收
• 眼睛 • 进食
活性或毒性等级定义
Value Life and Environment珍视生命和环境
职业接触限值（Occupational Exposure Limit ，OEL) 已设定好的一种物质的悬浮颗粒浓度，人员在工作年限内平均每天八 小时暴露在低于此浓度的环境中，健康方面未有预期的有害反应。
• 操作者
• 无菌更衣程序及其确认、灌装操作SOP、对A级区域的干预 方式和频率；背景区域环境监测；
常见的隔离器关键工艺参数KPP
常见KPP—防护类型
防护类型的隔离器为例：
噪声、照度； 换气次数； 对背景环境压差或对相邻舱室压差； 舱门互锁或紧急时自锁； 隔离器和物料接触部件的材质、手套材质； 泄漏率；（整机泄漏率和手套泄漏率）； 发生泄漏时裂隙风速； 人机工程学； 过滤器和手套的在线安全更换； 操作者对隔离器的干预方法及其控制报警； 化学灭活：WIP系统设计（包含清洗方法）； OEL值检测等。
无菌隔离器 (无毒产品，密闭破损时)
进风 HEPA 过滤器
排风HEPA过滤器
变频控制
器 (VSD)
排风
(10%)
进风 (10%)
循环回风 HEPA 过
滤器
发生破损时
风扇增加气流速度，创造空气动力学屏障.
严重的隔离器破损发生时，应禁止产品放行， 因为它不再是无菌的。
LAF HEPA 过滤器 0.5m/sec
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操作者如何带来污染？
The Operators are the largest sources of pollutions in aseptic area and most difficult to control
We have no way to sterile human!
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无菌灌装的风险
1g/m³是多少?
鸟巢（中国首都北京海淀 区）---2008年奥运会开 幕式；
找到坐在主席台，第1排02 号贵宾座上的罗格主席；
现在从他的食品袋里取出一 个肯德基香辣鸡腿堡，磨成 粉末后均匀地撒向整个体育 场。
这就是1 μg/m³！
第一种风险：产品对人（和环境）的损害
一个逻辑化的推导，消减风险的办法：
循环回风风阀阀 (关闭)
进风 HEPA过滤器 调节排风HEPA过滤器
(安全更换) 调节排风风阀 (关闭)
气体入口 (100%)
100% 放气 100% 渗入双 HEPA 过滤器(安全转换)
100% 排风风机 (打开) 100% 排风风阀(打开)
变频控制器 (VSD)
无菌破损
隔离器变成湍流负压 (-100 Pa) 空气动力学屏障—紧急状态下空气进入速度 0.5 – 1 m/s，或至少0.3--0.5m/s 产品不再是无菌的，但是操作者是被保护的。
隔离器的应用
--某OEB5级肿瘤药隔离器示例
典型的无菌工艺流程示例
某肿瘤药物无菌灌装线隔离器应用
• 两个基本点：
– 保护什么？操作员和环境？产品？二者兼顾？ – 无论是QC，灌装车间，还是其它岗位，可能都需要隔离器。
• QC部分：
– 称量、配制、取样、溶解或小容量结晶等； – 样品开放条件的实验室操作防护，例如偶联、搅拌、析出等； – 无菌检验隔离器；Sterility test isolator
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操作者如何带来污染？
操作者身体上伴随着大量粒子； 粒子中藏着活微生物。
100,000 particles by sitting.
5,000,000 particles by walking.
15,000,000 particles by racing.
无菌隔离器 (有毒产品，标准工作状态)
进风 HEPA过滤器 再循环阀 (打开)
调节用排风 HEPA 过滤器
补风口 (10%)
(安全更换型)
调节用排风 (打开)
100% 排风双HEPA过滤器 (安全更换型)
100% 排风风扇 (关闭) 100% 排风风阀 (关闭)
变频控制器 (VSD)
调节用 排风
(10%)
隔离器的应用及验证简介
(主要讨论无菌应用领域)
目录
– 隔离器的使用目的及基本类型； – 无菌工艺产品的关键质量属性（CQA）；
和隔离器相关的关键工艺参数（KPP）； – 隔离器的关键参数及验证；
---某肿瘤药无菌灌装工艺生产线示例 – 若干常见问题和检查执行标准的讨论。
隔离器应用的目的
保护人员远离剧毒物质； 保护产品不受交叉污染或受环境影响而降解； 保护环境远离高活性和毒性物质的无控制的传播。