纳米白蛋白紫杉醇安全性管理及注意事项

ULN：正常上限； AST/SGOT: 谷草转氨酶
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肾功能异常
• 本品主要经肝脏代谢，肾脏清除不是药物排泄的主要途径。 • 轻到中度肾功能不全（肌酐清除率估算值≥30 ml/min至＜90 ml/min）
的患者，起始剂量不需要减量。对重度肾功能异常或终末期肾病（肌酐 清除率估算值＜30 ml/min）的患者，尚无充分的数据推荐用药剂量。 • 本品治疗后有11%的欧美患者出现肌酐升高（1%为重度）。<1%中国 患者给药后出现轻度肌酐升高。未出现由于肾毒性而导致终止治疗、减 低剂量或推迟给药。
皮肤反应：处理方法
其他
• 肌肉痛/关节痛：通常为一过性，在给药后2～3天出现，几天后 可恢复。另外国外乳腺癌III期研究报道，采用扑热息痛治疗后无 需剂量改变或治疗中断即可缓解。
• 超敏反应：罕见。如果患者曾发生对纳米白蛋白紫杉醇的超敏 反应，则不应再次用药。
• 肺炎：本品和吉西他滨联合使用的患者（包括部分致死性病例 ）中有4%患者出现肺炎。对疑似肺炎进行评价期间，监测肺炎 体征和症状并暂停本品和吉西他滨治疗。在排除感染性疾病因 并确诊肺炎后，永久停止本品和吉西他滨治疗。
易感因素
如先前存在的神经病变、糖尿病、酗酒、肾病、营养不良及传染性 疾病等
给药方案
CALGB9840 III期试验发现paclitaxel 80mg/m2 (每周方案) 3度周围 感觉神经病变多于175mg/m2 (三周方案) (21% vs 12%)
输注持续时间
Paclitaxel (250mg/m2) 3小时输注组3/4度神经毒性多于24小时组（ 22% vs 13%）
对于防止神经病变加重十分重要。鼓励患者在接受治疗时，有任何手足麻木、刺痛 症状及时向医生报告。教育患者发现早期周围神经病变的方法以避免因感觉缺失、 位置觉和深腱反射减弱引起摔伤。
神经保护药物
许多药物可能有神经保护作用，但仍缺乏足够的临床证据。如乙酰左旋肉毒碱, 氨 磷汀，谷氨酸盐，维生素E, α-硫辛酸, 神经生长因子和胰岛素样生长因子等
（更多剂量降低的信息详见“剂量调整”部分）
• 在260mg/m2 每3 周用药组，ANC 最低值常出现在第1 周，恢复至基 线的时间常为第3 周；在150mg/m2 每周用药组，ANC 最低值常出现 在第2 周，恢复至基线的时间常为第4 周。
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周围神经病变
纳米白蛋白紫杉醇组（%
感觉神经病变发生率
）
oxcarbazepine及opioids可以减轻症状。
物理疗法
进行活动能力和力量训练；平衡能力和防止摔倒的训练；经皮电神经刺激 （TENS ）有助于治疗神经病变导致的疼痛；输液期使用弹力加压的袜子、手套等
职业疗法 通过日常起居活动练习，帮助恢复肢体功能，必要时辅以器械
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周围神经病变：处理方法
• 剂量调整原则：出现1度或2度感觉神经毒性不需要调整用药剂量，出现3 度神经毒性需要停止治疗，直到恢复至2度或小于2度，并在后续治疗中 降低用药剂量。
• 本文概括了与纳米白蛋白紫杉醇安全性相关的常用信息及更新，对 说明书构成补充，供参考。
全球范围内适应症一览
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禁忌症
• 治疗前外周血中性粒细胞<1,500 /mm3。 • 对紫杉醇或人血白蛋白过敏的患者，禁用本品。 • 哺乳期女性建议停止哺乳。
常见不良反应
• 最常见的不良反应包括： 脱发、中性粒细胞减少、感觉神经毒性、皮
• 紫杉烷类药物引起神经毒性的机制尚未完全阐明，可能是通过抑制微管解聚 干扰了神经元内蛋白质和其他物质的正常运输引起神经元损害。紫杉烷类药 物的助溶剂如Cremophor可以对神经病变产生协同作用。
• 常于化疗几个疗程后出现并进行性加重；高剂量时可在用药24-72小时后出 现。轻症可于停药后数月内改善或痊愈；严重伴疼痛的神经病变恢复时间长 。
疹、心电图异常、疲劳/ 乏力、肌肉痛/ 关节痛、 AST 水平升高、碱性磷酸酶水平升高、贫血、恶 心、感染、腹泻、外周水肿等。
主要不良反应及处理
• 中性粒细胞减少 • 周围神经病变 • 皮肤反应 • 其他
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中性粒细胞减少
• 基线时中性粒细胞绝对计数（ANC）低于1500/mm3的患者请勿 使用本品治疗。
注意事项
• 肝功能异常 • 肾功能异常 • 剂量调整
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肝功能异常
• 紫杉醇主要在肝脏代谢，紫杉醇的暴露量和毒性可因肝功能异常而增 加，对肝功能异常的患者进行本品治疗时应谨慎。
• 对于初始剂量的调整推荐见下表：
肝功能
纳米白蛋白紫杉醇剂量
轻度 中度 重度
AST（SGOT ） 水平
<10×ULN
<10×ULN
P值
3级
4级
3级
4级
乳腺癌III期研究(CA012)
25
非小细胞肺癌III期研究 (CA031)
33
9
32
22 P < 0.001
14
32
26 源自文库 < 0.001
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中性粒细胞减少
• 治疗期间如患者出现严重中性粒细胞减少（ANC<500/mm3持续1周 或1周以上），需要在后续疗程减量。
• 对于转移性乳腺癌260mg/m2的标准剂量，降低剂量的方法为： 初次出现严重中性粒细胞减少，后续疗程减量至220mg/m2; 再次出现严重中性粒细胞减少，后续疗程减量至180mg/m2
疗程天数 ANC（/mm3）
血小板计数（/mm3）
第1天
< 1500
或
< 100,000
第8天
500至< 1000 或 50,000 至 < 75,000
< 500
或
< 50,000
第15天：若第8天的剂量降低或未进行剂量调整
500 至 < 1000 或
50,000 至< 75,000
纳米白蛋白紫杉醇/ 吉西他滨 延迟给药至恢复
<10×ULN >10×ULN
胆红素水平 乳腺癌
和
>ULN至 ≤1.5×ULN
260 mg/m2
和
＞1.5至≤3×ULN
200 mg/m2
和
>3至≤5×ULN
200 mg/m2
或
>5×ULN
不推荐
胰腺癌 非小细胞肺癌
125 mg/m2 100 mg/m2
不推荐 80 mg/m2
不推荐 不推荐
80 mg/m2 不推荐
周围神经病变：处理方法
• 紫杉类药物引发的周围神经病变仍是治疗难题，主要应对方法是剂量调整。
处理方法 剂量调整 早期干预
内容
通过减量、延迟给药能得到控制；严重或难治的神经病变患者需要停药。溶剂型紫 杉醇引起的神经毒性，50%患者在停药后9个月内症状缓解；纳米白蛋白紫杉醇3/4 度神经病变的中位恢复时间为停药后22天。
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剂量调整：转移性乳腺癌
• 出现重度中性粒细胞减少（ANC<500/mm3持续1周或1周以上） 或出现重度感觉神经毒性，将后续疗程的剂量降低：对于出现3级 感觉神经毒性的患者应暂停给药，待神经毒性恢复至≤2级后方可 继续治疗，并在后续治疗时需降低剂量。 首次出现，后续剂量由260mg/m2减到220mg/m2。 再次出现，后续剂量进一步减到180mg/m2。
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周围神经病变：危险因素
最重要的因素是用药剂量，无论单次给药剂量还是累积剂量。
危险因素 使用的药物 用药剂量
解释 紫杉醇引起的3/4级感觉神经病变多于多西他赛 包括剂量强度及累积剂量。剂量越高，神经毒性发生率越高
既往/伴随用药
既往或同时使用神经毒性药物如铂类（如顺铂、卡铂或奥沙利铂） 、长春碱类、免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂、埃博霉素等
• 对于转移性乳腺癌260mg/m2的标准剂量，降低剂量的方法为： 初次出现严重感觉神经毒性，后续疗程减量至220mg/m2; 再次出现严重感觉神经毒性，后续疗程减量至180mg/m2
（更多剂量降低的信息详见“剂量调整”部分）
• 另外在纳米白蛋白紫杉醇的乳腺癌和肺癌临床研究中发现，单周方案引 起的周围神经病变发生率低于三周方案，且出现时间较晚。
不降低剂量
皮肤毒性： 2级或3级
将剂量降低至下一个剂量水平；若毒性持续，则永久停药
胃肠道毒性： 3级黏膜炎或腹泻
暂停给药直至改善至 ≤1级；以低一级的剂量水平继续用药
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不良反应报告
不良事件四要素： （无论事件严重程度、与药物是否相关、说明书是否列入、是否终止）
报告人
患者
不良事件
药物
• 根据法律法规和公司制度的规定，请在获知任何与本公司产品相关 的不良事件之后24 小时之内报告本公司药物安全部门；如有任何怀 孕事件，请立刻报告。
有一些对症支持治疗的方法和药物报道，但都未经临床试验证实。如用amitriptyline
对症支持治疗
减轻疼痛；用gabapentin减轻肌肉/关节疼痛；用capsaicin或lidocaine patches减轻局部 疼痛或避免与口服药相互作用；其他如duloxetine，pregabalin，carbamazepine，
降低一个剂量水平 暂停给药
在第8天剂量水平的基础上降低一个剂量水平
< 500
或
第15天：若第8天暂停给药
≥ 1000
或
500 至< 1000 或
< 500
或
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< 50,000
暂停给药
≥ 75,000 50,000 至< 75,000
< 50,000
在第1天剂量水平的基础上降低1个剂量水平 在第1天剂量水平的基础上降低2个剂量水平
暂停给药
剂量调整：转移性胰腺癌
胰腺癌患者发生其他不良反应时的剂量调整
药物不良反应
注射用紫杉醇（白蛋白结合型）
吉西他滨
中性粒细胞减少性发热： 暂停给药至发热缓解且ANC ≥ 1500；以低一级的剂量水平
3级或4级
继续用药
周围神经病变： 3级或4级
暂停给药直至改善至≤ 1级；以低 一级的剂量水平继续用药
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剂量调整：转移性胰腺癌
转移性胰腺癌剂量水平如下表：
剂量水平
纳米白蛋白紫杉醇(mg/m2) 吉西他滨(mg/m2)
全量 首次降低剂量 第二次降低剂量 若需再次降低剂量
125 100 75 停药
1000 800 600 停药
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剂量调整：转移性胰腺癌
胰腺癌患者在一个疗程开始时或在一个疗程之中出现中性粒细胞减少 和/或血小板减少时的剂量推荐和剂量调整
• 重度中性粒细胞减少会导致感染，为了能监测患者可能出现的骨 髓抑制（主要是中性粒细胞减少），建议对接受本品治疗的所有 患者定期进行外周血细胞计数检查。
• 尽管纳米白蛋白结合型使用剂量提高，但3级以上中性粒细胞减少 发生率仍低于传统紫杉醇（见下表）。
纳米白蛋白紫杉醇组（%） 传统紫杉醇组（%）
中性粒细胞减少发生率
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皮肤反应
• 纳米白蛋白紫杉醇引起皮疹的机制主要与过敏反应相关，白蛋白和紫杉醇 本身均有可能引起组胺释放、补体活化等机制的过敏反应，引发红斑、脓 疱、丘疹、剥脱性皮炎等多种类型的皮肤毒性
• 临床试验和上市后经验显示，中国患者人群应用纳米白蛋白紫杉醇后的皮 肤反应发生率高于欧美人群。乳腺癌的随机对照临床中，8% 的欧美患者 和26% 的中国患者出现皮疹，6% 的欧美患者和21% 的中国患者出现皮 肤瘙痒。皮肤症状多在开始的几个疗程用药后2-3 天出现，通常在数天后 能自行缓解或仅需对症处理。如果皮疹发生，不要立即停止治疗，根据严 重性程度，考虑处理方法或减量
纳米白蛋白紫杉醇 安全性管理及注意事项
Confidential information
内容
• 简介 • 主要不良反应及处理 • 注意事项 • 关于不良反应报告
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简介
• 传统紫杉醇由于不溶于水，在输注时需要应用聚氧乙烯蓖麻油等溶 剂，而溶剂本身与过敏、神经毒性、血液学毒性等副反应相关。
• 注射用紫杉醇（白蛋白结合型）（Abraxane，以下简称纳米白蛋白 紫杉醇）是一种新型的紫杉醇制剂，去除了溶剂的纳米白蛋白紫杉 醇在疗效和安全性上都有了大幅提升。
• 邮箱： • 电话： • 传真：
谢 谢!
3级
4级
乳腺癌III期研究 (CA012)
10
0
非小细胞肺癌III期研究 (CA031)
3
0
传统紫杉醇组（%）
3级
4级
2
0
11
<1
P值 P < 0.001 P < 0.001
• 紫杉烷类药物的神经毒性主要表现为周围感觉神经病变，偶见运动和植物神 经病变。临床表现为进行性末梢对称麻木、针刺感、烧灼感，感觉减退或改 变，感觉过敏，感觉异常（由双脚/趾至双手/指呈手套袜套样分布）；甚至 位置觉、振动觉、温度觉及触/痛觉减弱或消失，深腱反射消失（先远端后 近端）。