EGFR基因20号外显子突变与NSCLC

EGFR基因20号外显子突变与晚期非小细胞肺癌

在临床工作中，最常见的EGFR基因突变为19号及21号外显子突变，并且对EGFR-TKI 的应答非常好。但是每年依然有4%患者（全球约多达10万）会不幸碰到对EGFR-TKI的应答不好的位点，即20号外显子。如此庞大数量的人群，我们依然应该谨慎对待。今天我们来讲讲EGFR基因20号外显子突变。

首先我们看看各个EGFR基因位点针对EGFR-TKI的疗效对比。

PFS分别为Exon19 12.9个月，Exon21 10.1个月，Exon18，14.6个月，Exon20 2.7个月，没有突变的野生型(Wild type) 为1.6个月。

OS分别为Exon 19 22.6个月，Exon21 16.2个月，Exon18，12.2个月，Exon20 8.3个月，没有突变的野生型(Wild type) 7.9个月。获益最大的是Exon 19突变，现有的EGFR-TKI对Exon 20突变患者的疗效有限，OS 8.3个月，比对野生型的OS为7.9个月，有大幅度提高的空间。

然后我们看看我国EGFR基因突变发生频率（见下图）

PIONEER研究（NCT01185314）是首个关于EGFR突变率流行病学的研究，纳入了中国大陆的17家医院，入组患者为新诊断晚期（IIIb/IV期）NSCLC患者，所有患者未经治疗。研究结果显示，中国NSCLC患者中EGFR突变率为50.2%，其中最常见的突变是19号外显子缺失和L858R点突变，分别在182例（24.6％）和169例（22.8％）患者中观察到。

接下来我们讲讲EGFR基因20号外显子的具体情况。EGFR Ex20Ins是EGFR突变的第三大变异，占EGFR所有突变的4%2，在西方人群中比例为4%-12%。EGFR Ex20Ins在分子水平上是异质性的，在EGFR蛋白的氨基酸残基762和774之间，框内插入或重复3至21bp（对应于1至7个氨基酸）（见下图）。

因此，急需针对EGFR 20外显子插入突变靶向药。或许一下方法可以解决这一难题。

TAK-788

TAK-788是一种口服在研EGFR/Her2抑制剂，目前正在开展其对于EGFR 20外显子插入突变NSCLC的研究。

一项开放标签、多中心、I/II期临床研究（NCT02716116）:经治进展期NSCLC患者每天服用TAK-788，基于肿瘤基因类型分为爬坡队列及扩展队列。在RP2D时检测EGFR 20外显子插入突变患者TAK-788的抗肿瘤活性。所有接受剂量及160mg剂量的患者均纳入安全性分析。截至2018年9月14日，101例患者接受TAK-788治疗（中位年龄61岁，女性占70%，≥2线治疗的占76%，脑转移53%），治疗剂量为5~180 mg qd。RP2D采用160mg剂量。在爬坡队列及扩展队列1中，共28例EGFR 20外显子插入突变患者（中位治疗时间3.6个月，平均治疗3.8周期），24例患者目前仍在治疗中。抗肿瘤活性见表1。数据截止时7/14治疗反应已确认，6例等待确认，1例160mg患者PR未确认；这14例患者中位反应时间56天。23/24可评价患者靶病灶测量值缩小（中位最佳变化百分比-32.6%[-79.1%, 3.8%]）。160mg 治疗时，因不良反应导致停止治疗的比例为10.7%。最常见TEAE (发生率≥20%)包括腹泻（85%）、皮疹（43%）、恶心（41%）、呕吐（30%）、食欲下降（28%）和胃炎（22%）；

≥3 TEAE（发生率≥5%）包括腹泻（26%）、低钾血症、恶心和胃炎（各7%）。服用160mg qd患者中位剂量强度为93%。目前没有明确的趋势显示TAK-788的治疗反应富集于哪种特定的EGFR 20外显子插入类型。TAK-788对EGFR 20外显子插入的NSCLC患者有效，不良反应与其他EGFR TKI近似。

三代TKI（奥希替尼）

临床前研究表明，三代TKIs-奥希替尼可以明显抑制Y764-Y765insHH、A767-V769dupASV、D770-N771insNPG插入突变型Ba/F3细胞的生长，中山大学附属肿瘤医院张力教授团队基于NGS检测到的敏感位点选择奥希替尼，研究中有6例携带20-ins突变的晚期肺腺癌患者接受了奥希替尼治疗，他们携带的EGFRex20ins位点在临床前研究中均被证实对奥希替尼有响应。患者大部分为女性（5/6），中位年龄为64岁。其中4例患者出现肺和胸膜的转移。患者5为脑转移，患者6为骨转移。两例患者接受奥希替尼一线治疗，其他都是≥2线治疗，且其中两例患者在奥希替尼治疗前接受过其他EGFR TKI治疗。中位随访时间为6.2个月。四例（67.7％）患者获得部分缓解（PR），两例患者（33.3％）获得稳定疾病（SD），疾病控制率100%。但研究中样本量太小，所以osimertinib治疗EGFR患者的疗效仍需进一步研究。中位无进展生存期（PFS）为6.2个月（4.9-14.6个月），在数值上高于1代TKIs和二代EKI 阿法替尼。没有≥3级的不良事件（AEs），主要是腹泻，瘙痒，口腔炎和恶心。在截止2018年12月1日，2例患者疾病得到控制且继续接受奥希替尼治，而其他4名患者患有进展性疾病（PD）而停止用药。

阿法替尼+西妥昔单抗

一项来自荷兰癌症研究所的研究，4名EGFR基因20外显子插入突变患者，之前都接受过铂类的化疗，有2名患者接受过EGFR靶向药物治疗，其中1名患者使用第一代靶向药物，另一名患者使用第三代靶向药物，均出现耐药。耐药后使用阿法替尼+西妥昔单抗方案：前3名患者每天使用40mg的阿法替尼，每两周注射一次爱必妥，爱必妥的剂量为每两周500mg/m2，这种用药方案直至患者病情进展或不可耐受。第4名患者的阿法替尼也是每日40mg，但是每两周的爱必妥剂量降低了一半。另外患者还使用了甲氧氯普胺、地塞米松、米诺环素、皮肤霜和洛哌丁胺等，这些药物是用来缓解靶向药物的副作用的。

HSP-90抑制剂AUY922

一项关于外显子20插入突变的NSCLC的Ⅱ期临床试验表明，对外显子20插入突变具有一定疗效，10位外显子20插入突变的患者中，其中1 位出现部分缓解、2 位表现为疾病稳定状态、mPFS为6.1个月。提示我们对以上突变类型的NSCLC 患者，三代TKIs 与HSP-90抑制剂AUY922 均可能是合理的用药选择，但目前仍缺乏充足的临床研究证据。

Poziotinib（波齐替尼）

波齐替尼是韩国Hanmi制药有限公司于2014年研制的一种新型的口服酪氨酸激酶抑制剂，作用于泛-HER 靶点，针对于EGFR突变的胃癌、非小细胞肺癌、头颈癌以及HER-2阳性乳腺癌。它能够不可逆转地阻断所有HER家族酪氨酸激酶受体的信号传递。对携带外显子20插入突变的HER受体来说，有临床前试验表明poziotinib对它们的抑制效果是现有酪氨酸激酶抑制剂的几十倍。

01.初期研究

Ⅱ期临床研究表明，尽管EGFR敏感突变（Del19、L858R）获得性耐药的晚期NSCLC患