P2Y12受体拮抗剂
急性ST段抬高型心肌梗死STEMI患者P2Y12受体抑制剂的指南建议与新证据
急性ST段抬高型心肌梗死STEMI患者P2Y12受体抑制剂的指南建议与新证据急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）是急性冠脉综合症（ACS）中的一种严重类型，目前研究认为其发病的主要原因是由于冠状动脉粥样硬化斑块发生破裂、血小板聚集、血管收缩、血管闭塞，并最终出现心肌缺血或坏死等一系列病理生理改变。
在STEMI发生发展的过程中，血小板的聚集和活化都发挥了重要的作用。
在ADP诱导下，G蛋白偶联嘌呤受体P2Y12能增强并维持血小板的激活状态。
以一种P2Y12受体拮抗剂和环氧化酶-1（COX-1）抑制剂阿司匹林为基础的双联抗血小板治疗（DAPT）是ACS患者急性期及长期预防缺血事件的推荐方案。
在阿司匹林基础上加用P2Y12抑制剂能较单一药物更显著地降低血小板反应性。
虽然目前阿司匹林联合氯吡格雷的双联抗血小板疗法确实能使患者获益，但仍有相当一部分患者出现不良血栓事件。
这可能与氯吡格雷需经肝脏代谢而致起效慢，以及抗血小板效应存在个体间差异性相关。
药效学研究证实，约30-40％患者接受氯吡格雷治疗后仍保持高血小板反应性，导致其预后不佳；且大型临床试验发现，增加该类患者氯吡格雷剂量并未使患者获益更多。
一、P2Y12受体拮抗剂在指南中的推荐FDA分别在2009和2011年批准了新型的口服P2Y12受体抑制剂—普拉格雷和替格瑞洛的临床应用。
相比于氯吡格雷，上述药物起效更快，作用更强，预测性更好，从而更好改善ACS患者临床结局，但部分药物出血风险也相应增加。
2013年美国心脏病学会基金会（ACCF）和美国心脏学会（AHA）针对STEMI患者的双联抗血小板治疗方案，特别是在行急诊PCI术前推荐尽早应用波立维（600mg）、普拉格雷（60mg）或者替格瑞洛（180mg）；在置入药物洗脱支架（DES）后推荐在服用阿司匹林的基础上服用上述P2Y12受体拮抗剂至少一年。
在2014年欧洲心脏病协会（ESC）发布的2014ESC/EACTS 心肌血运重建指南中，在STEMI 血运重建时对新型的P2Y12受体拮抗剂给予了更高的推荐：替格瑞洛（负荷剂量180mg；维持量90mg，2/日）和普拉格雷（负荷剂量60mg；维持量10mg，1/日）；在上述两种药物不适用或有禁忌情况下建议应用氯吡格雷（负荷剂量600mg；维持量75mg，1/日）。
【资讯】P2Y12受体拮抗剂如何转换？ 且看国际专家共识推荐
【资讯】P2Y12受体拮抗剂如何转换？且看国际专家共识推荐双联抗血小板治疗（DAPT，阿司匹林联合一种P2Y12受体拮抗剂）是急性冠脉综合征（ACS）患者预防血栓事件的首选治疗方法。
由于多种原因，治疗中P2Y12受体拮抗剂（氯吡格雷、替格瑞洛、普拉格雷及坎格雷洛）转换的现象并不少见，但目前指南并未详细说明如何进行转换。
2017年由北美和欧洲抗血小板基础、转化及临床专家牵头共同制定的《P2Y12受体拮抗剂转换使用国际专家共识》提供了详细建议。
不同P2Y12受体拮抗剂的药物特性对比在转换用药时，P2Y12受体拮抗剂的结合位点（竞争性或非竞争性）、半衰期、起效速度及失效等药理学差异均可影响其抗栓疗效和安全性。
为此，共识对四种P2Y12受体拮抗剂的特性进行了概述（表1）。
表1 四种P2Y12受体拮抗剂的药物特性与氯吡格雷和普拉格雷相比，替格瑞洛是第一个可以口服却不需要生物转化就可直接发挥药效且可与P2Y12受体可逆结合的抗血小板药物，可快速起效、且不受基因型影响。
替格瑞洛对P2Y12受体的抑制效果强于氯吡格雷，与血小板可逆结合，停药后血小板功能迅速恢复，更有利于抗栓过程中出血的处理。
P2Y12受体拮抗剂转换策略推荐共识对不同P2Y12受体拮抗剂之间的转换模式进行了定义（表2）。
表2 常见P2Y12受体拮抗剂的转换模式从表2可以看到，升级治疗不涉及药物相互作用。
降级治疗会有潜在的药物相互作用发生，比如是从替格瑞洛转换为氯吡格雷。
（一）口服P2Y12受体拮抗剂之间的转换口服P2Y12受体拮抗剂转换模式有3种，分别为升级、降级和转换（图1）。
图1 口服P2Y12受体拮抗剂之间的转换急性期（事件发生<24h）/早期（1～30天）及晚期（30天～1年）/极晚期（＞1年）1.升级（从氯吡格雷转换为替格瑞洛或普拉格雷）早期（尤其是急性期），从氯吡格雷转换为替格瑞洛或普拉格雷时，无论最后氯吡格雷的给药时间及剂量如何，均建议给予负荷剂量（LD），即替格瑞洛180mg或普拉格雷60mg，后以常规剂量（MD）维持，即替格瑞洛90mg Bid或普拉格雷10mg Qd。
新型P2Y12受体拮抗剂及精准抗血小板在冠心病治疗中的进展
中华 老年 心脑 血管 病 杂志 ２０ ｌ ８年 ７月 第 ２Ｏ卷 第 ７期 Ｃｈｉｎ Ｊ Ｇｅｒｉａｔｒ Ｈｅａｒｔ Ｂｒａｉｎ Ｖｅｓｓｅｌ Ｄｉｓ，Ｊｕｌ ２０ １ ８，Ｖｏｌ ２０，Ｎｏ．７
． 综 述 ．
新型 Ｐ２Ｙ１２受 体拮 抗 剂 及精 准抗 血 小板 在 冠心 病治 疗 中 的进 展
ＤＯＩ：１０．３９６９／ｉ．ｉｓｓｎ．１００９ ０ｌ２６．２０１８．０７．０２６ 作 者 单位 ：５４６００５， 两柳 州 市工 人 医 院 心 内科 通 信 作者 ：莫 凡 睿 ，ＥｍａＵ：ｄｅｍｏ３３３＠ ｓｏｈｕ．ｃｏｒ ｎ
０．００），再 发 事 件 数 也 较 低 （７４０例 ７．ＪＳ ８３４例 ，Ｐ一 ０．０１）。 国 内 由高 润 霖 院士 组 织 的大 禹研 究 ，是 一 项 国 内多 中 心 、单 组 、 开 放 标 签 的 Ⅳ期 临床 研 究 ，旨在 评 估 中 国 ＡＣＳ患 者 应 用 替 格 瑞 洛 的 主要 心 血 管 事 件 的 发 生 率 及 药 物 安 全 性 。大 禹 研 究 入选 未计 划行 紧 急 冠状 动 脉 旁 路 移 植 术 的 我 国 ＡＣＳ患 者 （２００４例 ），其 中不 稳 定 性 心 绞 痛 为 ２４．４ ，非 ＳＴ 段 抬 高 型 心 肌 梗 死 为 ２１．２ ，ＳＴ 段 抬 高 型 心 肌 梗 死 为 ５３．２ ；其 中 １５１５例 （７５．７ ）患 者使 用 了替 格 瑞 洛 治疗 ≥ ３６０ ｄ，平 均 治 疗 ３０８ ｄ。该 研 究 表 明 ，２７例 （１．３ ）患 者 报 道 了 ＰＩ ＡＴ（）研 究 定 义 的主 要 出 血 事 件 ，包 括 １７例 （０．８ ）威 胁 生 命 的 出 血 ，４例 （Ｏ．２ ）致 死 性 出血 事 件 ，占 比非 常 少 【８３。 大 禹 研 究 显 示 ，我 国 ＡＣＳ患 者 使 用 替 格 瑞 洛 ＋ 阿 司 匹 林 治 疗 １２个 月 ，ＰＩ ＡＴＯ 定 义 的 主要 出血 发 生 率 低 ，主 要 心 血 管 事 件 （心 血 管 死 亡 、非 致 死 性 心 肌 梗 死 以及 脑 卒 中 ）发 生 率 低 。 国 内 外研 究 结 果 表 明 ，替 格 瑞 洛 改 善 ＡＣＳ患 者 获 益 ，并 且 安 全 性 高 。对 于其 他 类 型 的冠 心 病 患 者 ，还 需 要 进 一 步研 究证 实 。 １．３ 坎 格 瑞 洛 是 一 种 短 效 静 脉 注 射 用 Ｐ２Ｙ１２受 体 拮 抗 剂 ，其 抗 血 小 板 作 用 起 效 快 ，半 衰 期 短 ，不 需 要 经 过 肝 脏 转 换 起 作 用｛ 。对 于 目前 抗 血 小 板 治 疗 的 患 者 可 能 近 期 需 要 后 续 手 术 （需 要 终 止 抗 血 小 板 药 物 ）或 那 些 不 能 接 受 口 服 摄 入 的住 院 患 者 是 不 错 的选 择 。Ｗｅｓｔｍａｎ等 Ｍ 综 合 分 析 １ ５个 随 机 对 照 试 验 指 出 ，坎 格 瑞 洛 与替 格 瑞 洛 、普 拉 格 雷 以 及 氯 吡格 雷 相 比 ，不 减 少 ＰＣＩ术 后 心 血 管 死 亡 、脑 卒 中 、心 肌 梗 死 、出血 及 支 架 内 血栓 等不 良事 件 风 险 。 ２ 精 准 抗 血 小板 治疗 ２．１ ＣＹＰ２Ｃ１９基 因 多态 性 ＣＹ［ ４５０酶 的 多 种 成 员 参 与 氯 吡格 雷 代 谢 ，ＣＹＰ２Ｃ１９基 因 多 态 性 对 氯 吡 格 雷 反 应 有 显 著 影 响 。野 生 型 功 能 齐 全 的 ＣＹＰ２ＣＩ９＊ｌ等 位 基 因 是 最 常 见 的类 型 ，另 外 一 个 常 见 的 类 型 是 ＣＹＰ２Ｃ１９＊２（Ｃ．６８１Ｇ＞ Ａ； ｒｓ４２４４２８５）等 位 基 因 ，其 相 关 功 能 突 变 ，减 弱 酶 的 相 应 功 能… １。另 一 方 面 ，ＣＹＰ２Ｃ１９＊１７（Ｃ．８０６Ｃ＞ Ｔ；ｒｓｌ２２４８５０） 与 获 得 功 能 提 高 的 突 变 和 增 加 酶 的功 能 相 关 ［ Ｊ。 根 据 基 因 型 ，患 者 可 分 为 超 快 代 谢 、快 代 谢 、中 间 代 谢 和 慢 代 谢 ，其 中 超 快 代 谢 、快 代 谢 对 氯 吡 格 雷 反 应 无 影 响 ，中 间 代 谢 和 慢 代 谢 可 以影 响 氯 吡 格 雷 药 效 ，即产 生 氯 吡 格 雷 抵 抗 现 象 ［１。］。 ２．２ 基 因靶 向 治 疗 ２Ｏ１０年 美 国食 品 与 药 物 管 理 局 发 布 一 项 警 告 声 明 ，氯 吡 格 雷 药 效 减 弱 与 个 体 的 ｃＹＰ２（ １９基 因 型有 关 ，特 别 是 拥 有 两 个 功 能 降 低 的 ｃＹＰ２ｃｌ９等 位 基 网 。既 往 的 研 究 发 现 ，携 带 一 个 或 者 两 个 ＣＹＰ２Ｃ１９功 能 减 低 基 因 并 且 接 受 氯 吡 格 雷 治疗 的 ＰＣＩ患 者 ，显 著增 加心 血
P2Y12受体抑制剂的相互转换策略(最全版)
P2Y12受体抑制剂的相互转换策略（最全版）阿司匹林联合一种P2Y12受体抑制剂已成为急性冠脉综合征（acute coronary syndrome, ACS）或行经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention, PCI）预防冠状动脉粥样硬化血栓事件的治疗基石。
目前，国内临床主要应用的口服P2Y12受体抑制剂为氯吡格雷和替格瑞洛，欧美及我国冠状动脉粥样硬化性心脏病抗栓指南推荐ACS患者首选替格瑞洛，而氯吡格雷更推荐用于稳定型冠状动脉粥样硬化性心脏病（stable coronary artery disease, SCAD）患者。
较早上市的氯吡格雷目前仍是临床的首选药物，而新药替格瑞洛优越的临床效果也得到证实，所以临床医生需要结合患者的临床特点进行两种药物之间的相互转换。
然而，目前关于转换策略的大规模临床试验数据仍是有限的。
所以，本文旨在对指南共识、药效学研究及临床实践经验对氯吡格雷和替格瑞洛相互转换策略进行综述。
1.常用P2Y12受体拮抗剂氯吡格雷是一种前体药物，需经肝细胞色素P－450酶（以CYP2C19为主）代谢起效，并以不可逆的方式与P2Y12受体结合，发挥其抗血小板的作用。
替格瑞洛是非前体药物，与P2Y12受体可逆性结合，每日给药两次。
与氯吡格雷相比，替格瑞洛起效更快，药效更强，个体差异小，依从性差。
2.转换策略的相关定义首先，氯吡格雷与替格瑞洛属于不同化学结构的P2Y12受体抑制剂，具有不同的药理活性，在相互转换的过程中可能出现血小板抑制不足时期，易发生血栓事件；或出现药效重叠时期，血小板被过度抑制从而引发出血事件。
这种在一定时间内或同时由先后服用两种或两种以上药物后所产生的复合效应被定义为药物的相互作用（drug－drug interactions, DDIs）。
虽然尚无直接证据表明抗血小板药物之间的DDIs会影响患者的预后，但其带来的不同血小板反应水平可能与不良临床结果相关，所以在换药时要尽量避免DDIs。
血小板P2Y12受体拮抗剂临床研究概况
Ｉｓｔｔ ｏ ｈ ｒ￣ ｏ ｎｔｕ ｉ ｅｆＰ ａｎ ｌ —
【 ｂｔ ｃ】 Ａ ｓｔ ｆｈ ｉ ｐｌｉ ， ｅｎｉ ｎｅｏｃｒｏａ ｕ ｒ ｎ ｅ ｂ ｖｓ ｌ ｉａｅ ｈｖ — Ａ ｓ ａｔ ｒ ｓ ｒｕ ｅ ｇ ｇｐ ｕ ｔｎｔ ｃ ｅｃ ｆａ ｉ ｓ ｌ ｄｃｒ ｒ ａ ｕ ｄ ｅｓ ａｅｎ ａｅ ｌｏ ｔ ａ ｎ ｏ ａｏ ｈ ｉ ｄ ｄ ｖ ｃ ａ ａ ｅ ｏ ｃａ ｓ ｓ ｒ ｉ
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性等方 面都有不足之处。 目 一些新型的 Ｐ Ｙ ２ 前 ２ｌ 受体拮抗剂类抗血小板药物已经进入 临床 ， 步结果显示其作用更 初
强， 与传统药物相 比更加安全和方便。现对常 用 Ｐ Ｙ ： ２ 受体拮抗剂 类抗血小 板药 物及正在研 究 中的此类新 药做一
概述 。
【 关键词】 心脑血管疾病 ； 血小板 Ｐ Ｙ ２ ２ｌ 受体拮抗 剂； Ａ Ｐ 血小板聚集 Ｄ ；
经皮冠状动脉介入术后P2Y12受体拮抗剂单药抗血小板治疗的研究进展
DOI ： 10.3969/j.issn.l672-9463.2021.02.027经皮冠状动脉介入术后P2Y12受体拮抗剂单药 抗血小板治疗的研究进展裴阳1李英凯2袁山1抗血小板治疗是冠心病防治的基石,其核心 在于平衡缺血和出血风险，使患者最大程度获益。
经皮冠状动脉介人治疗(P e rc u ta n e o u s c o r o n a r y in te rv e n tio n,PCI)术后，抗血小板治疗可以有效降低主要心血管事件(M a jo r c a rd io v a s c u la r ev e n ts, MACE)的发生率，但是也会相应的增加出血风险。
目前置入药物洗脱支架(D rug-elu ting stent,DES)后 一般应用6~12个月的阿司匹林+P2Y12受体拮抗 剂双联抗血小板(D u a l a n tip la te le t th era p y，D A P T)治疗,但是否有在保证不增加缺血风险的情况下 减少出血风险及患者经济负担，国内外学者对抗 血小板策略的优化进行了大量研究。
本研究将对PCI术后P2Y12受体拮抗剂单药抗血小板治疗 (S in g le a n t ip la t e le th e r a p y，S A P T)策略的研究进展综述 如下。
1 P2Y12受体拮抗剂和双联抗血小板方案P2Y12受体拮抗剂作用于血小板P2Y12受体, 抑制ADP与介导的血小板聚集。
第一代P2Y12受 体拮抗剂为较早期的噻氯吡啶，由于其严重的不良 反应已被淘汰。
第二代药物氯吡格雷选择性地抑制 ADP与血小板受体的结合及ADP介导的血小板糖 膜蛋白(G ly c o p r o te in,GP)II b/H I a复合物的活化以 抑制血小板聚集，其作用是不可逆的，因此暴露于 氯吡格雷的血小板的整个生命周期都会受到影响，血小板功能的恢复取决于血小板更新的速度。
坎格雷洛
坎格雷洛(代号：AR．C69931MX)是一种非噻吩并吡啶类直接作用型P2Y12受体拮抗剂，可用于治疗急性冠状动脉综合征(ACS)，还可作为静脉注射用速效抗血栓药物。
坎格雷洛可迅速抑制血小板的聚集，且在体内不经代谢就能产生活性。
体外实验发现，坎格雷洛可减少ACS患者血液中血小板一白细胞反应，表明该药物可能还具有疾病改善功能。
Ⅱ期l伍床研究显示，坎格雷洛的抗血小板聚集作用强于氯吡格雷，且具有良好的安全性。
另外，坎格雷洛的抗血小板聚集效果与糖蛋白pIIb／IIIa(gpIIb／IIIa)受体拮抗剂相当，能更好地控制出血时间。
坎格雷洛还可增强组织型纤维蛋白溶酶原活化剂(t-PA)的纤溶效果。
另外，与阿司匹林不同的是，坎格雷洛还能减少动脉粥样硬化斑块上血小板血栓的形成。
尽管轻微出血的副作用发生率较高(56％)，但本品仍表现出良好的耐受性，30天内无受试者死亡，也无药物相关性严重副作用发生。
因此，作为一种强效和速效的血小板ADP受体拮抗剂，坎格雷洛具有优良的抗血栓活性，值得进一步深入的研究。
患者随机接受坎格雷洛(72小时内滴注给药)和安慰剂，作为阿司匹林及低分子质量肝素的辅助治疗。
结果，坎格雷洛表现出良好的耐受性，该组患者血药浓度在预测范围内，无药物蓄积现象，且清除率的个体差异低，治疗期间也无严重出血反应，但与安慰剂组相比，坎格雷洛治疗组1级或以上轻微出血发生率更高(38％ VS 26％)。
2009，VoL 33，No．5 231
Progress in Pharmaceutical Sciences。
P2Y12受体拮抗剂替格瑞洛的临床应用
P2Y12受体拮抗剂替格瑞洛的临床应用丁玲岩;马志芳【摘要】替格瑞洛是新型P2Y12受体抑制剂.与氯吡格雷相比,替格瑞洛抗血小板作用更快速、强效及可逆,且血小板抑制作用不受肝脏CYP2C19基因多态性的影响.对于氯吡格雷无反应或低反应的患者,替格瑞洛能够更有效地防止不良事件的发生.替格瑞洛应用于急性冠脉综合征及经皮冠状动脉介入治疗(PCI)患者安全有效.该文主要介绍替格瑞洛的临床应用背景、药效学和药动学、临床效应及临床应用的进展.【期刊名称】《国际心血管病杂志》【年(卷),期】2016(043)001【总页数】4页(P35-38)【关键词】P2Y12受体抑制剂;替格瑞洛;冠心病【作者】丁玲岩;马志芳【作者单位】251700 滨州市中心医院心血管内科;251700 滨州市中心医院心血管内科【正文语种】中文作者单位：251700 滨州市中心医院心血管内科血小板的激活和聚集在动脉粥样硬化斑块破裂后的血栓形成及进展中起重要作用[1-2]。
阿司匹林联合氯吡格雷是冠心病及经皮冠状动脉介入治疗(PCI)术前及术后抗血小板的指南性治疗。
然而，氯吡格雷起效慢，在急诊PCI中应用受限。
氯吡格雷对血小板活性的抑制效应个体差异大，研究显示4%~38%的患者存在氯吡格雷抵抗。
1/3的患者使用氯吡格雷后血小板抑制作用不达标。
氯吡格雷与P2Y12受体的结合呈不可逆性，停药后需待新的血小板生成后才能恢复血小板功能。
血小板活性持续增高与冠心病再缺血事件风险增加和不良临床预后相关[6-7]。
替格瑞洛为新型P2Y12受体抑制剂。
与氯吡格雷相比，替格瑞洛有以下特点：(1)结构上不是非噻吩吡啶类，而是环戊基三唑并嘧啶化合物；(2)本身具有活性，可直接与P2Y12受体结合，且呈可逆性。
替格瑞洛是一种非前体药物，本身即为活性状态，直接作用于P2Y12受体，起效迅速。
口服后经血液循环到达肝脏，在肝脏细胞色素酶CYP3A4及CYP3A5的作用下转化生成代谢产物AR-C124910XX和AR-C133913XX。
替格瑞洛与氯吡格雷分用于急性冠脉综合征治疗的疗效比较
替格瑞洛与氯吡格雷分用于急性冠脉综合征治疗的疗效比较【摘要】替格瑞洛和氯吡格雷是常用于急性冠脉综合征治疗的抗血小板药物。
本研究旨在比较两者在疗效上的差异。
通过对两种药物的作用机制、临床研究设计与方法进行比较，发现替格瑞洛在急性冠脉综合征治疗中具有更好的疗效，能显著降低心血管事件的发生率。
而氯吡格雷虽然也有一定疗效，但相对替格瑞洛而言效果稍逊。
替格瑞洛与氯吡格雷相互比较的结果也显示出替格瑞洛在疗效上的优势。
本研究的结果对于临床实践有重要启示，未来的研究方向可以进一步探讨替格瑞洛在不同人群中的应用，以期为急性冠脉综合征的治疗提供更有效的策略。
随着对替格瑞洛和氯吡格雷的深入了解，我们可以更好地选择合适的药物进行个性化治疗。
【关键词】替格瑞洛、氯吡格雷、急性冠脉综合征、疗效比较、作用机制、临床研究设计、疗效分析、结果比较、结论启示、未来方向、总结。
1. 引言1.1 研究背景急性冠脉综合征（ACS）是一种危及生命的心血管疾病，包括不稳定性心绞痛、非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）和ST段抬高型心肌梗死（STEMI）。
ACS的主要病因是冠状动脉内血栓形成，导致血液供应不足，从而引起心肌缺血和损伤。
替格瑞洛和氯吡格雷都是抗血小板药物，被广泛应用于ACS的治疗中。
替格瑞洛是一种P2Y12受体拮抗剂，通过抑制ADP诱导的血小板聚集来预防血栓形成。
氯吡格雷也是一种P2Y12受体拮抗剂，具有相似的作用机制。
虽然替格瑞洛和氯吡格雷在ACS治疗中都显示出良好的疗效，但它们之间的优劣仍有待深入研究。
本研究旨在比较替格瑞洛与氯吡格雷分用于急性冠脉综合征治疗的疗效，以期为临床实践提供更为准确的指导。
1.2 研究目的研究目的：本研究旨在比较替格瑞洛和氯吡格雷在治疗急性冠脉综合征时的疗效差异，探讨两种药物在临床实践中的优缺点。
通过系统综合分析替格瑞洛和氯吡格雷在心血管疾病治疗中的作用机制、临床研究设计与方法、以及疗效比较结果，为临床医生提供更准确、更科学的用药建议，为患者提供更有效的治疗方案。
P2Y12受体拮抗剂与PPI相互作用新探
J Am Coll Cardiol, 2010. 56(24): p. 2051-66.
总结
由于PPI与氯吡格雷竞争共同代谢途径，减弱氯吡格雷的抗血小板作 用，从而可能增加心血管事件风险； 联用对P450影响小的PPI如泮托拉唑，是避免P2Y12拮抗剂与PPI相 互作用的可选替代方案； P2Y12拮抗剂与PPI间隔时间给药，并不能改变药物间的相互作用； 新型P2Y12拮抗剂虽不依赖P450代谢，但未能证实与PPI联用后对心 血管临床结局影响的减低； 临床考虑P2Y12拮抗剂与PPI联用，须积极权衡获益与风险，选择对 P450影响小的PPI。
1.5 PPI Worse
Lancet, 2009. 374(9694): p. 989-97.
替格瑞洛与PPI联用， 同样增加心血管缺血事件风险
PLATO研究中联用PPI亚组的分析表明：替格瑞洛联用PPI的患者主要终 点事件发生风险增加
中位随访时间358天
PPI包括奥美拉唑、泮 托拉唑、埃索美拉唑、 兰索拉唑、雷贝拉唑
血栓事件
(CYP2C19酶等)
消化道损伤/出血
替格瑞洛
不依赖CYP450代谢
可能避免与PPI的相互作用？
普拉格雷与PPI联用 对心血管缺血事件的影响无异于氯吡格雷
在TRITON-TIMI 38研究中， PPI与普拉格雷联用对主要终点的影响与 PPI联用氯吡格雷相似
0.5 PPI Better
1.0
奥美拉唑+氯吡格雷 泮托拉唑+氯吡格雷
†CONC versus STAG, P0.08; CONC versus CLOP, P0.02; STAG versus CLOP, P0.001.
* P=NS.
氯吡格雷用于冠心病治疗的效果以及不良反应
氯吡格雷用于冠心病治疗的效果以及不良反应
氯吡格雷是一种抗血小板药物，主要用于预防冠心病患者的血栓形成和心血管事件的
发生。
它作为P2Y12受体拮抗剂，通过抑制血小板聚集来发挥其疗效。
氯吡格雷在临床上被广泛应用于冠心病患者治疗中，其预防血栓形成的疗效已被证实。
研究发现，与安慰剂相比，氯吡格雷能够有效地降低冠心病患者的心肌梗死、不稳定性心
绞痛和脑梗死的发生率。
同时，该药物还能够减少冠状动脉造影术后的血小板聚集率和出
现再狭窄的概率，从而促进患者的康复。
氯吡格雷的剂量一般为75mg/天，与阿司匹林一起使用能够取得更好的疗效。
尽管该
药物在冠心病治疗中具有显著的疗效，但是其在使用过程中也会产生一些不良反应。
常见
不良反应包括胃肠道症状、出血、血小板减少等。
在临床应用过程中，需要严格监测患者
的血小板计数和凝血指标，确保患者的用药安全。
在使用氯吡格雷的过程中，需要注意以下几点：
1. 患者在用药期间要定期检查血小板计数和凝血功能指标，发现异常必须停药。
2. 剂量和疗程应在医生的指导下使用，尤其对于老年患者、肾功能受损者和同时使
用其他药物的患者，应特别注意。
3. 长期使用氯吡格雷可能会导致血小板的耐药性增强，从而降低疗效和增加出血风险。
4. 患者在使用氯吡格雷期间应避免使用其他抗血小板药物，以免增加出血风险。
总之，氯吡格雷是冠心病治疗中一种有效的抗血小板药物，在使用时需要注意其在降
低风险的同时也会增加出血风险，应在医生的指导下使用。
p2y12受体抑制剂在冠心病中的应用进展
心电与循环2015年第34卷第1期P2Y12受体抑制剂在冠心病中的应用进展徐俊松蒋峻作者单位：310007中国人民解放军第一一七医院干部科，浙江大学医学院附属第二医院心内科（蒋峻）通信作者：蒋峻，E-mail ：******************冠心病临床中可分为慢性心肌缺血综合征和急性冠状动脉综合征。
它们的共同特征是动脉粥样硬化斑块破裂或表面溃烂，使内皮下基质暴露并与血小板表面受体结合，从而激活血小板。
激活后的血小板作为始动因子，通过黏附、聚集和释放形成白色血栓。
而后由于管腔狭窄增加使血流变缓，并使局部凝血酶积蓄而形成红色血栓。
抗血小板药物可通过不同途径阻断血小板的聚集和激活，能够有效防止冠状动脉粥样硬化血栓形成，已被认为是防治冠心病血栓形成非常重要的手段。
近年来，冠心病抗血小板治疗已经取得了较大的进展。
本文就选择性P2Y12受体抑制剂在冠心病中的应用进展做一综述。
1血小板膜蛋白P2Y12受体的结构和功能血小板的功能主要是促进止血和加速凝血,同时还维护毛细血管壁的完整性[1]。
通常在血管受到损伤后的整个止血过程中，血小板的活化起到非常重要的作用。
血小板浆膜表面有3个ADP 受体（P2Y1、P2Y12和P2X1受体），其中P2Y12受体在血小板激活过程中起到了重要的作用[2]。
血小板膜蛋白P2Y12受体是ADP 受体两个重要的止血及凝血介质之一[3]，其受体基因位于人类3号染色体q24-25，表达于血管平滑肌的内皮细胞,存在于血小板的外膜。
一般在血管受到损伤时，其内皮细胞层首先断裂，导致内皮下一些胶原蛋白及玻璃黏连蛋白等暴露，并在损伤部位与血小板黏附产生相互作用，使血小板的形状发生改变，在这一过程中同时产生血栓烷A2及引起包含ADP 、α-颗粒等介质的血小板致密颗粒的释放，其颗粒含有纤维蛋白原、V 因子及血小板选择蛋白。
这些介质与血小板产生互相作用，引起血小板的变形及肌动蛋白细胞支架结构的重组，同时在血栓处形成网状结构，导致血栓形成。
P2Y12受体拮抗剂
P2Y12受体拮抗剂P2Y12受体拮抗剂是一类作用于血小板P2Y12受体，对二磷酸腺苷引起的血小板聚集起抑制作用的药物，临床上主要用于预防和治疗心血管疾病的血栓事件。
P2Y12受体拮抗剂与阿司匹林联用的双重抗血小板治疗方案，是各种指南推荐、临床上常用的心血管病抗栓治疗方案。
目前，临床上可供选用的P2Y12受体拮抗剂有氯吡格雷、普拉格雷和替格瑞洛，这些药物各自有哪些作用特点，疗效和安全性又有何差异？氯吡格雷氯吡格雷是第二代P2Y12受体拮抗剂（注：第一代P2Y12受体拮抗剂为1979年上市的噻氯匹定，其副作用较多，在临床应用中逐渐被氯吡格雷所取代），其在化学结构上属噻吩并吡啶类化合物，是前体药物，需要在肝脏中通过细胞色素 P450（CYP 450）酶代谢成为活性代谢物后，才会不可逆地抑制P2Y12受体，抑制血小板的聚集反应。
因此，氯吡格雷抗血小板活性的发挥存在延迟现象，即起效时间比较长。
氯吡格雷在临床应用中存在一些缺陷，包括：消除半衰期较长，个体差异较大，部分患者服用该药后未产生抗血小板效果即“氯吡格雷抵抗”, 与质子泵抑制剂（PPI）合用时可能会升高不良反应的发生率。
目前，已经明确CYP 2C19是与氯吡格雷抵抗相关的代谢酶之一，美国食品与药物管理局（FDA ）已增加了氯吡格雷的黑框警告，建议临床医生选用氯吡格雷前对患者进行基因检测，对弱代谢患者应增加剂量。
普拉格雷普拉格雷是第三代P2Y12受体拮抗剂，同氯吡格雷相同，此药也是噻吩并吡啶类化合物和前体药物，需要在体内转化为其活性代谢产物后，才会不可逆地抑制P2Y12受体从而发挥作用。
研究显示，与氯吡格雷的标准剂量或更大剂量相比，普拉格雷对血小板的抑制作用更快、更持续、更强。
同时，由于普拉格雷的强抑制血小板聚集的作用，也增加了其出血风险。
替格瑞洛与噻吩并吡啶类药物（氯吡格雷和普拉格雷）的化学结构分类不同，替格瑞洛是一种环戊烷三唑并吡啶类的新型抗血小板药物，故之前的中文名“替卡格雷”现已更换为“替格瑞洛”。
波立维与替格瑞洛作用机理
有关“波立维与替格瑞洛”的作用机理
有关“波立维与替格瑞洛”的作用机理如下：
波立维（氯吡格雷）和替格瑞洛都属于P2Y12受体拮抗剂，通过阻断血小板的P2Y12受体，抑制ADP诱导的血小板活化，从而发挥抗血小板作用。
这是它们共同的作用机理。
然而，它们在作用机理上存在一些细微的差别。
波立维是一种前体药物，需要经过肝酶代谢转化为活性药物成分才能发挥抗血小板聚集的作用。
而替格瑞洛是活性药物，不需要经过肝酶代谢，可以直接发挥作用，因此其起效更快。
此外，波立维与二磷酸腺苷受体拮抗剂成不可逆性结合，而替格瑞洛与受体的结合是可逆的。
这也导致了它们在药物作用特点上的差异。
波立维的半衰期为6小时，通常在2~8小时内起效，作用消失的时间为7~10天。
而替格瑞洛的半衰期为7小时，起效时间为0.5~4小时，作用消失的时间为3~5天。
在适应症方面，替格瑞洛主要用于急性冠脉综合症的治疗，而波立维除了用于急性冠脉综合症外，还适用于稳定性心绞痛、缺血性脑卒中等疾病的治疗。
总的来说，尽管波立维和替格瑞洛都是通过阻断血小板的P2Y12受体来发挥抗血小板作用，但它们在作用机理、药物作用特点以及适应症等方面存在一些差异。
因此，在临床上使用时，需要根据患者的具体病情和需要来选择合适的药物。
替格瑞洛—新型抗血小板膜P2Y12受体拮抗剂
替格瑞洛—新型抗血小板膜P2Y12受体拮抗剂近年来急性冠脉综合征（ACS）的发病率呈上升趋势。
ACS发生的关键是血小板活化聚集，我国目前治疗ACS使用最广泛的是低剂量阿司匹林联合P2Y12受体拮抗剂的方案。
氯吡格雷是目前我国应用最广的P2Y12受体拮抗剂，但它是一种前体药物，存在起效慢、药物抵抗、对P2Y12受体不逆性抑制、停药后血小板功能恢复时间长等缺点[1]。
本文总结了替格瑞洛的研究进展，从药效学、药代动力学及安全性等方面比较了替格瑞洛和氯吡格雷，并总结了替格瑞洛与阿司匹林联用抗血小板治疗的多项临床研究。
1 药代动力学替格瑞洛是第一个口服并直接作用的P2Y12受体拮抗剂，它可逆性的结合P2Y12受体。
该药口服后迅速吸收，并迅速通过CYP3A4分解后产生活性代谢物AR-C124910XX，该代谢产物同样具有抗血小板活性。
替格瑞洛及活性代谢产物主要通过粪便出体外，肾功能不全无需调整药物剂量[2]。
2 临床研究2.1 DISPERSE研究本研究是一项双盲对照研究，为了评估替格瑞洛的药效学、药代动力学和安全性[3]。
该研究比较了替格瑞洛（50、100、200mg 2次/d，400mg 1次/d）和氯吡格雷（75mg 1次/d）的第1、14、28d的血小板抑制率，结果证明了患者对服用替格瑞洛100mg或200mg 2次/d在有效、安全的基础上有良好的耐受性，该研究为后续的研究选择药物的剂量奠定了基础。
2.2 ONSET/OFFSET研究该研究是一项多中心随机双盲研究[4]，为了比较替格瑞洛与更高剂量的氯吡格雷负荷后抗血小板的作用，指标用%IPA来表示。
结果证明相比替格瑞洛180mg较氯吡格雷600mg起效更快，2h>50%IPA（98%vs 31%，P＜0.0001），2h>70%IPA（90%vs 16%，P＜0.0001）；在给药后的24h内任何一个检测时间点（0.5，1，2，4，8，24 h）及维持治疗阶段，替格瑞洛的IPA 均高于氯吡格雷组。
氯吡格雷片机制
氯吡格雷片机制全文共四篇示例，供读者参考第一篇示例：氯吡格雷片是一种用于预防和治疗心血管疾病的药物，具有抑制血小板聚集和减少心血管事件风险的作用。
其主要成分是氯吡格雷，通过干扰血小板聚集的生物化学途径来发挥药效。
氯吡格雷是一种P2Y12受体拮抗剂，能够抑制ADP介导的血小板激活和聚集。
在炎性环境中，血小板会通过释放ADP、TXA2和5-羟色胺等介质，促进血栓形成和动脉粥样硬化的进展。
而氯吡格雷可以选择性地结合于血小板P2Y12受体上，阻断ADP的结合，从而抑制血小板的激活和聚集，减少血栓的形成，降低心血管事件的风险。
氯吡格雷片的机制主要可以分为以下几个方面：2. 保护心血管内皮功能：氯吡格雷通过减少血小板的活化和聚集，可以降低血管内皮细胞的受损程度，保护血管内皮功能。
这对于预防动脉粥样硬化等心血管疾病的发生具有积极意义。
3. 减少炎症介质的释放：ADP的释放不仅可以促进血小板激活和聚集，还会引起炎症反应，促进动脉粥样硬化的进展。
氯吡格雷的抑制作用可以减少炎症介质的释放，降低炎症反应，降低心血管事件的风险。
4. 提高血流动力学：血小板的激活和聚集会导致血栓形成，阻塞血管，影响血流动力学，增加心血管疾病的风险。
氯吡格雷通过抑制血小板的激活和聚集，可以改善血流动力学，保护心血管健康。
氯吡格雷片通过抑制血小板的激活和聚集，减少血栓形成，保护血管内皮功能，降低炎症反应，改善血流动力学等多种机制，来预防和治疗心血管疾病，降低心血管事件的风险。
患者在服用氯吡格雷片的过程中应密切监测血小板功能和不良反应，以确保药物的有效性和安全性。
【本段字数：443】值得注意的是，虽然氯吡格雷片在预防和治疗心血管疾病中具有重要作用，但在使用过程中也需要注意一些潜在的风险和注意事项。
氯吡格雷片属于抗血小板药物，对血小板功能的影响比较强，因此患者在使用过程中应密切监测血小板计数和功能，避免出现出血等不良反应。
患者在使用氯吡格雷片的同时应遵循医生的建议，严格按照用药剂量和时间进行服用，不可自行停药或更改剂量，以免影响药效和安全性。
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P2Y12受体拮抗剂
P2Y12受体拮抗剂是一类作用于血小板P2Y12受体，对二磷酸腺苷引起的血小板聚集起抑制作用的药物，临床上主要用于预防和治疗心血管疾病的血栓事件。
P2Y12受体拮抗剂与阿司匹林联用的双重抗血小板治疗方案，是各种指南推荐、临床上常用的心血管病抗栓治疗方案。
目前，临床上可供选用的P2Y12受体拮抗剂有氯吡格雷、普拉格雷和替格瑞洛，这些药物各自有哪些作用特点，疗效和安全性又有何差异？
氯吡格雷
氯吡格雷是第二代P2Y12受体拮抗剂（注：第一代P2Y12受体拮抗剂为1979年上市的噻氯匹定，其副作用较多，在临床应用中逐渐被氯吡格雷所取代），其在化学结构上属噻吩并吡啶类化合物，是前体药物，需要在肝脏中通过细胞色素 P450（CYP 450）酶代谢成为活性代谢物后，才会不可逆地抑制P2Y12受体，抑制血小板的聚集反应。
因此，氯吡格雷抗血小板活性的发挥存在延迟现象，即起效时间比较长。
氯吡格雷在临床应用中存在一些缺陷，包括：消除半衰期较长，个体差异较大，部分患者服用该药后未产生抗血小板效果即“氯吡格雷抵抗”, 与质子泵抑制剂（PPI）合用时可能会升高不良反应的发生率。
目前，已经明确CYP 2C19是与氯吡格雷抵抗相关的代谢酶之一，美国食品与药物管理局（FDA ）已增加了氯吡格雷的黑框警告，建议临床医生选用氯吡格雷前对患者进行基因检测，对弱代谢患者应增加剂量。
普拉格雷
普拉格雷是第三代P2Y12受体拮抗剂，同氯吡格雷相同，此药也是噻吩并吡啶类化合物和前体药物，需要在体内转化为其活性代谢产物后，才会不可逆地抑制P2Y12受体从而发挥作用。
研究显示，与氯吡格雷的标准剂量或更大剂量相比，普拉格雷对血小板的抑制作用更快、更持续、更强。
同时，由于普拉格雷的强抑制血小板聚集的作用，也增加了其出血风险。
替格瑞洛
与噻吩并吡啶类药物（氯吡格雷和普拉格雷）的化学结构分类不同，替格瑞洛是一种环戊烷三唑并吡啶类的新型抗血小板药物，故之前的中文名“替卡格雷”现已更换为“替格瑞洛”。
与氯吡格雷和普拉格雷相比，替格瑞洛是第一个可以口服却不需要生物转化就可直接发挥药效且可与P2Y12受体可逆结合的抗血小板药物。
因其与受体的结合是可逆性的，故一天须服药2 次。
替格瑞洛具有快速起效、非前体药物可直接作用、不受个体基因差异影响等优势，且与血小板可逆结合，停药后血小板功能迅速恢复。
与普拉格雷类似，替格瑞洛对P2Y12受体的抑制效果也要强于氯吡格雷。
替格瑞洛的疗效已经PLATO研究证实，被国内外多部指南列于一线推荐地位，欧洲指南更是在2011年将替格瑞洛的推荐级别列于氯吡格雷之前，在替格瑞洛或普拉格雷不能使用的患者中才推荐使用氯吡格雷。
上述三种药物主要药理学性质和药代动力学参数比较见表。
小结
氯吡格雷临床适应证较广泛，禁忌证相对较少，是目前临床上双重抗血小板治疗的首选药物，但其疗效受到基因多态性的限制，存在起效缓慢、可能与PPI 产生药物间相互作用等缺陷，限制了其在临床中的应用。
与氯吡格雷相比，普拉格雷和替格瑞洛起效更迅速、个体差异小、对血小板抑制活性更高，但出血风险亦增加，也在一定程度上限制了其临床应用。
不同的P2Y12受体拮抗剂具有不同的作用特点，在疗效和安全性方面各具优势，孰优孰劣不能一概而论。
临床医生在选用P2Y12受体拮抗剂前，应首先对患者进行评估，可根据不同的患者情况选择不同的药物。
临床医生在考虑药物作用特点和个体差异的同时，亦应权衡药物的疗效和安全风险，从而提高药物的临床治疗效果、减少不良事件的发生，使患者最大程度受益。
氯吡格雷的局限性
氯吡格雷上市至今已有二十年时间，期间各国学者进行了大量的临床研究，极大的推动了ACS
患者抗栓的进展，促进了以氯吡格雷为基础的抗栓策略不断优化及演变。
尽管氯吡格雷非常优秀，但自身仍存在一定局限性，因此有学者尝试研发能够克服氯吡格雷缺陷的新型药物。
首先是氯吡格雷拮抗血小板的力度偏弱，平均IPA在55%左右；其次氯吡格雷的前体药无效，需经过肝脏代谢（两个步骤）后才能发挥作用，这一过程中氯吡格雷代谢产物易与其他药物发生相互作用，导致药效的个体间差异较大；再者是氯吡格雷起效较慢，75 mg/天需要4~5天才能达到满意效果，300 mg/天需4~6小时起效，600 mg/天需要2小时，但仍无法满足急诊PCI需求；最后是氯吡格雷作用不可逆，患者停药后5~7天才能恢复血小板活性，难以应对大出血事件或需紧急手术的情况。
新型P2Y12受体抑制剂
目前已经做到二期、三期临床或上市使用的四种新型药物包括普拉格雷、替格瑞洛、坎格瑞洛和依诺格雷。
普拉格雷是最早出现的有望取代氯吡格雷的药物，与氯吡格雷相比，普拉格雷有两个优点：一是起效时间稍快，1个多小时即可发挥作用；虽然普拉格雷也需要经过肝脏代谢（一步代谢），但减少了个体差异；二是比氯吡格雷更有效的抑制血小板活性，对血小板活性的压制可达
60%~70%。
基础研究显示普拉格雷较氯吡格雷略有进步，TRITON-TIMI 38研究就验证了这一观点，但其结果并不理想，因为普拉格雷在减少患者事件的同时也增加了大出血风险，尤其是在≥75岁及有卒中史患者中，该药在急诊PCI患者中有一定用武之地。
替格瑞洛与氯吡格雷相比，替格瑞洛是非前体药，不需要经肝脏代谢，进入人体后快速起效，半小时对血小板的抑制作用即可达40%，2小时可达80%，而且个体差异比普拉格雷更小；第二是效果可逆，当患者发生大出血或需紧急手术时可及时处理。
PLATO研究在43个国家的862家中心纳入了18624例患者，结果发现受试者终点事件下降，且出血事件无显著性增加，因此近期的大量指南都予以了优势推荐。
坎格瑞洛坎格瑞洛是一种静脉用ADP受体拮抗剂，注射5分钟内即可达到满意的血小板抑制效果，避免了口服药经吸收、代谢才能发挥作用的过程，可用于急诊患者的快速抗血小板治疗。
早期研究包括CHAMPION-PCI与CHAMPION-PLATFORM，各入选5000余例冠心病患者进行治疗，结果并不理想，但给出了一定希望；另一项是CHAMPION PHOENIX研究，其设计方案较以往有所改进，更贴合临床实践，结果坎格瑞洛组患者死亡、心梗及血栓事件明显减少，但是部分大出血事件增加。
针对坎格瑞洛的荟萃分析显示，坎格瑞洛治疗对总体死亡事件无明显影响，但支架内血栓明显减少，心梗事件有下降趋势，但无统计学差异；小出血及中等程度出血有所增加。
因此该药的临床应用仍存在很多困惑，静脉用药与口服用药的切换过程也存在问题。
依诺格雷依诺格雷也是静脉用ADP受体拮抗剂，注射后迅速起效，而且可以口服起效，对血小板压制作用很强，但是其二期临床研究结果一般，各剂量组的出血事件明显增加。
相信该药选择合适剂量后一定可以发挥很大的作用，而目前的临床研究处于停滞状态，尚无三期研究。
整体而言，普拉格雷与替格瑞洛已经得到了多数指南的推荐，部分国家也已经批准坎格瑞洛的应用。
依诺格雷依然停止在二期研究阶段，但未来会有更多ADP受体拮抗剂的上市，以帮助临床更好的处理ACS患者的血栓事件。