第9章 抗肿瘤药
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概述
学习要求 重点难点
抗肿瘤药物 第一节 生物烷化剂 第二节 抗代谢药物 第三节 抗肿瘤抗生素 第四节 抗肿瘤植物药有效成 分及其衍生物
授课内容
拓展链接
学习小结 学以致用
概述
肿瘤定义 肿瘤现状 严重威胁人类健 康的常见病和多 发病; 死亡率第二位 ---仅次于心脑 血管疾病
肿瘤治疗
化疗作用
药物分类
按照作用机制分为:
一).干扰DNA合成的药物:5-氟尿嘧啶 二).直接作用于DNA的药物:环磷酰胺 三).作用于RNA合成的药物:放线菌素D 四).干扰微管蛋白合成的药物:紫杉醇 五).基于肿瘤信号传导分子为靶点的药物:喜树碱 六).表观遗传学类抗肿瘤药物:地西他滨
第一节
生物烷化剂
Bioalkylating Agents
学习小结 学以致用
了解
了解天然抗肿瘤药物和金属抗肿瘤药物及 生物烷化剂、抗代谢抗肿瘤药的作用机理; 学会认识药物的结构及疗效之间的关系。
学习要求 重点难点
抗肿瘤药物
重点
环磷酰胺、氟尿嘧啶、巯嘌呤、甲 氨蝶呤的名称、化学结构、理化性 质、临床用途。
授课内容
拓展链接
难点
典型药物的化学结构和结构特点。
学习小结 学以致用
B.进入体内后,在正常组织中的代谢产物是无毒的4-酮 基环磷酰胺和羧基化合物,在肿瘤组织中的代谢产物是 丙烯醛、磷酰氮芥及去甲氮芥,三者都是较强的烷化剂, 所以对正常组织影响小,毒性比其它氮芥药物小
选择性:
在正常组织中 –—进行酶催化反应生成无毒化合物 在肿瘤组织中 –—缺乏正常组织所具有的酶
课堂活动
1、肿瘤定义
细胞或变异细胞的异常增殖 形成的肿块; 良性者称瘤:包在荚膜内,
增值慢,不转移;
恶性肿瘤 :不包在荚膜内, 增值快,转移; Cancer:螃蟹(汉译)。异 常细胞的失控生长,无限制 地向外周扩散、浸润。
• 恶性肿瘤的一个定义特征是快速产生异常 细胞,这些细胞超越其通常边界生长,并 可侵袭身体的比邻部位和扩散到其他器官。
第九章 抗肿瘤药物
Antineoplastic Agent
主要内容
掌握
学习要求 重点难点
抗肿瘤药物
掌握环磷酰胺、氟尿嘧啶、巯嘌呤、甲氨 蝶呤的化学结构、理化性质及用途。熟练 应用该类药物的结构特点和性质,解决药 物的生产、检验、运输、贮存的相关问题。
授课内容
拓展链接
熟悉
熟悉抗肿瘤药物的分类、生物烷化剂和抗 代谢抗肿瘤药的结构类型,熟悉常用生物 烷化剂和抗代谢抗肿瘤药的结构特点、作 用特点。
临床用途:
主要用于治疗慢性粒细胞白血病,不良反应为消化 道反应及骨髓抑制
四、亚硝基脲类
具有β-氯乙基亚硝基脲结构
用于临床的例如:卡莫司汀,洛 莫司汀(环己亚硝脲),司莫司汀 (甲环亚硝脲),尼莫司汀等。
典型药物
卡莫司汀 Carmustine,BCNU,卡氮芥
O Cl N ON
1,3-双(2-氯乙基)-1-亚硝基脲
2、肿瘤现状
2020年全世界癌症发病率将比现在增加50%。
新患者由每年1000万增到1500万,死亡数由 每年600万增至1000 万。
• 目前我国每年癌症的发病人数约为200万,死
于癌症的人数超过140万。 • 我国恶性肿瘤排行:肺癌、肝癌、胃癌、食管 癌、结直肠癌、乳腺癌、宫颈癌及鼻咽癌。 • 每年的4月15日到4月22日是“全国抗癌宣传周”
白消安 Busulfan
O S O O O S O
——分子中含有磺酸酯基 本品为白色结晶性粉末,在碱性条件下水解成 丁二醇,再脱水生成乙醚样特臭的四氢呋喃
O
作用机理:
本品是双功能(两侧)烷化剂,具有很强的烷化 性质,由于磺酸酯基是较好的离去基团,使C-O键断 裂可和DNA中的N发生分子内交联,也可与蛋白质或氨 基酸的-SH反应,从而使肿瘤细胞死亡
3、肿瘤治疗
手 术 治 疗 化 学 治 疗 放 射 治 疗 生 物 治 疗 其 它 治 疗
肿瘤的治疗方法
4、化学治疗的作用
用化学药物治疗肿瘤。
强调综合治疗,主要作用有以下三方面:
1、根治性治疗手段;
2、术后辅助化疗;
3、晚期肿瘤病人姑息性治疗手段。
5、药物分类
按照作用原理和来源分为:
一).生物烷化剂:氮芥 二).抗代谢药物:5-氟尿嘧啶 三).抗肿瘤抗生素:阿霉素 四).抗肿瘤的植物药有效成分及其 衍生物:紫杉醇
气不敏感,室温下稳定。
2.顺式异构体有效,反式异构体无效。 3.顺铂微溶于水,水溶液不稳定,逐渐水解和转 化为反式异构体,水解生成的水合物进一步生 成有毒的低聚物。但在0.9%氯化钠液中,低聚 物可迅速转化为顺铂,因此不会导致中毒。
顺铂是最早用于临床的金属铂配合物抗肿瘤药,不良 反应主要为消化道反应,肾脏毒性、骨髓抑制、听神经毒 性。为减小毒副反应,发展了第二代铂配合物,例如卡铂 肾脏毒性、神经毒性较顺铂低,骨髓抑制相等或略高。
Cl N H
作用机理:
由于N-亚硝基的存在,使氮原子与邻近羰基之间的键 变得不稳定,在生理pH值环境下分解,生成亲核性试剂 与DNA组分发生烷基化,达到治疗作用
临床用途:
结构中的β-氯乙基具有较强的亲酯性,易通过血脑 屏障进入脑脊液中,主要适用于脑瘤、转移性脑瘤及 其它中枢性神经系统肿瘤,恶性淋巴瘤等,其副作用 为迟发性和累积性骨髓抑制
5.环磷酰胺在肿瘤组织中生成的具有烷化作用的代谢产物是
D
A.4-羟基环磷酰胺 B.4-酮基环磷酰胺 C.醛基磷酰胺 D.磷酰氮芥、丙烯醛、去甲氮芥 6.烷化剂类抗肿瘤药物的结构类型不包括 D A.氮芥类 B.乙撑亚胺类 C.亚硝基脲类 D.硝基咪唑类
多项选择题
1.下列描述与环磷酰胺性质不相符的是 ACD A.水溶液稳定 B. 失去结晶水即液化 C. 对热不稳定 D. 淡黄色结晶或结晶性粉末 E. 水解产物显氯化物和磷酸盐的反应
环磷酰胺可否制成水溶液注射液?
异环磷酰胺 Ifosfamide
O O P N CH2 CH2 Cl H N CH2CH2 Cl
——前体药物 毒性小于环磷酰胺
二、亚乙基亚胺类
设计依据:
在脂肪氮芥的生物转化过程中是通过亚乙 基亚胺活性中间体发挥作用的。为降低反应性, N上用强的吸电子基团
• 替派(Tepa):临床用于治疗白血病。 • 塞替派(Thiotepa):
作用机理
临床用途
主要用于恶性淋巴瘤、急性淋巴细胞白血 病、多发性骨髓瘤、肺癌、神经细胞瘤等 • 对乳腺癌、卵巢癌、鼻咽癌也有效 • 毒性比其它氮芥小 –某些病人观察到有膀胱毒性 –可能与代谢产物丙烯醛有关
环磷酰胺毒性比其他氮芥类小
A.分子中氮芥基连在吸电子的磷酰基上,降低了氮原子 的亲核性,在体外几乎无抗肿瘤活性
一、氮芥类
• 结 构 通 式
载体部分 烷化剂部分 双-(-氯乙 基)氨基
CI
CI R
N
β-氯乙胺类
R=脂烃基,脂肪氮芥;R=芳烃基,芳香氮芥。
盐酸氮芥
典型药物
盐酸氮芥: Chlormethine
CH2CH2Cl Me N CH2CH2Cl
. HCl
• N-甲基- N-(2-氯乙基)-2-氯乙胺盐酸盐 (N-Methyl- N-(2-chloroethyl)2chloroethylaminehydrochloride)
三(1-氮杂环丙基)硫代磷酰胺,替派的前药。临床用于治疗乳 腺癌、卵巢癌、膀胱癌等,是治疗膀胱癌的首选药。
S N P N N N O P N N
Thio-TEPA
分子中含有体积较大的硫代磷酰基,脂溶性大, 对酸不稳定,不能口服,须通过静脉注射给药。
Biblioteka Baidu
Tepa
三.甲磺酸酯及多元醇类
例如白消安(Busulfan,又称马利兰Myleran), 化学名为 1,4-丁二醇二甲磺酸酯。临床用于 慢性粒细胞白血病的治疗。 临床应用的多元醇类药物主要是卤代多元醇。
问答题
1. 氮芥类抗肿瘤药物是如何发展而来的?其结构由哪两部分 组成?写出氮芥类药物的结构通式,并简述各部分的主要 作用。 2. 写出环磷酰胺的化学结构,并说明它属于哪一类型的抗肿 瘤药物。
第二节 抗代谢药物
干扰代谢物的合成或阻止代谢物利用的物质称为抗代谢物。抗代谢 药通过干扰DNA合成所需的叶酸、嘌呤、嘧啶的利用途径,从而抑制生 长较快的肿瘤细胞的生存和复制所需的代谢途径,从而导致肿瘤细胞 死亡。 由于正常细胞与肿瘤细胞之间存在生长分数的不同,所以理论上 抗肿瘤药物能较好的杀死肿瘤细胞而不影响正常细胞。但本类药物对 肿瘤细胞的选择性较差,对增殖较快的正常细胞如骨髓、消化道粘膜 也具有一定的毒性。
提高药物在肿瘤部位的浓度和亲和性,从而 提高药物的疗效
氮甲
(Formylmerphalan)
CH2CH2Cl N HOOC O NH CH2CH2Cl
(+/-)-N-甲酰基-对-[双(-氯乙基)-氨基] 苯丙氨酸
环磷酰胺
化学名:
N,N-双-(-氯乙基)-N’-(3-羟丙基)磷酰二胺内酯一水合物 又名癌得星
定义
• 抑制DNA合成中所需的叶酸、嘌呤、嘧啶 及嘧啶核苷的合成途径 • 抑制肿瘤细胞的生存和复制所必需的代谢 途径 • 导致肿瘤细胞死亡的抗肿瘤药物
抗代谢抗肿瘤药可分为三类:
• ①嘧啶拮抗物类:氟尿嘧啶、阿糖胞苷 • ②嘌呤拮抗物类:巯嘌呤、磺硫嘌呤钠 • ③叶酸拮抗物类:甲氨喋啶
一、嘧啶拮抗物
卡铂
Carboplatin
Z-二氨络(1,1环丁二羧酸)铂
小细胞肺癌、卵巢癌疗效好,对膀胱 癌和颈部癌不如顺铂,无交叉耐药性; 肾毒性小,主要为骨髓抑制
学以致用
单项选择题
1.下列药物中不属于烷化剂类抗肿瘤药物的是 C A.环磷酰胺 B.塞替派 C.氟尿嘧啶 D.白消安 2. 下列药物中,哪些药物不是前体药物:A A.紫杉醇 B.贝诺酯 C.环磷酰胺 D.异环磷酰胺 3.白消安属哪一类抗癌药 B A.抗生素 B.烷化剂 C.金属络合物 D.抗代谢类
• 理化性质:易溶于水和乙醇,有腐蚀性; • 临床用途:第一个在临床中使用的抗肿瘤药, 选择性差,毒性很大。 • 稳定性:PH>7时 (注射剂水剂PH3.0-5.0)
Cl N Cl H2 O pH>7 OH N OH
美法仑(溶肉瘤素)
Melphalan
CH2CH2Cl N HOOC NH2 CH2CH2Cl
洛莫司汀
Lomustine
O
Cl
N ON
N H
疗效不如卡莫司汀
五.金属铂配合物
顺铂 Cisplatin
Z-二氨二氯铂,1969
用于治疗膀胱癌,前列腺癌,肺癌,头颈部 癌,乳腺癌,恶性淋巴癌和白血病等。
为治疗睾丸癌和卵巢癌的一线药物,但伴有 严重的肾毒性
性质:
1.顺铂为亮黄色或橙黄色结晶性粉末,对光及空
•
药物在体内能形成缺电子活 泼中间体或其他具有活泼的亲 电性基团的化合物,进而与肿 瘤细胞的生物大分子(DNA, RNA,酶)中富电子基团 (氨基,巯基,羟基等)发生 共价结合,使其丧失活性,致 肿瘤细胞死亡. • 属于细胞毒类药物.
烷化剂的不良反应
• 属于细胞毒类药物 –对增生活跃的正常细胞,同样产生抑 制作用 –如骨髓细胞、肠上皮细胞、毛发细胞和生
殖细胞
• 产生严重的副反应 –恶心、呕吐、骨髓抑制、脱发等
药物的分类与特点
按照化学结构分为:
• 一.氮芥类
• • • • 二. 三. 四. 五. 亚乙基(乙撑)亚胺类 甲磺酸酯及多元醇类 亚硝基脲类 金属铂配合物
氮芥类药物的起源 发现-芥子气 • 氮芥类来源于芥子气
–第一次世界大战期间作为毒气
–烷化剂型毒剂 –发现芥子气对淋巴癌有治疗作用 –由于对人的毒性太大,不可能作为药用 Cl Cl 芥子气 盐酸氮芥 S N Cl Cl
H2N N
O N 化学名:1-β-D-阿拉伯呋喃糖基-4氨基-2(1H)-嘧啶酮盐酸盐 。 HO O 本品为白色细小针状结晶或结晶性 HO 粉末。 OH 阿糖胞苷在体内转化为活性的三磷 酸阿糖胞苷,发挥抗肿瘤作用。阿糖胞 苷口服吸收较差,需注射给药。由于该 药在体内迅速被肝脏的胞嘧啶脱氨酶作 含有嘧啶酮结构和 用脱氨,因此需要静脉连续滴注给药。 阿拉伯呋喃糖的结构, 盐酸阿糖胞苷临床用于急性粒细胞 易水解失效 白血病。
结构特点
• 在氮芥的氮原子上连有一个吸电子 的环状磷酰胺内酯
O O P N H
N
Cl Cl
. H2O
性质
• 理化性质:含一分子结晶水,为白色结晶 或粉末。失去结晶水即液化。 • 本品水溶液不稳定,在pH4.0-6.0时,磷酰 基不稳定,遇热更易分解,而失去生物烷 化作用,故一般在溶解后尽快使用,注射 使用时应制成粉针剂。 • 作用机制:潜效化-前药
氟尿嘧啶(5-FU)
HN O F N H
化学名:5-氟-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮
O
本品为白色结晶或结晶性粉末。可溶于稀盐酸或氢 氧化钠溶液中。 本品结构中有不饱和双键,遇溴试液可发生加成反 应,使溴试液褪色。
氟尿嘧啶抗瘤谱比较广,对消化道癌和其他实体肿瘤有 良好疗效,但毒副作用较大。
盐酸阿糖胞苷