【综述】进袭性垂体肿瘤的诊治管理（2019年更新）

【综述】进袭性垂体肿瘤的诊治管理（2019年更新）《Hormone and Metabolic Research》杂志 2019 年12月刊载[Dec;51(12):755-764]德国汉堡内分泌肿瘤中心(ENDOC)的Petersenn S撰写的《进袭性垂体肿瘤的管理-2019年更新Management of Aggressive Pituitary Tumors - A 2019 Update.》（doi: 10.1055/a-1060-1883.）。

垂体腺瘤的发病率为80-100/10万，比想象的要高。

由于疾病的异质性表现，罕见的进袭性垂体腺瘤是一种特殊的挑战。

由于最近的研究显示替莫唑胺化疗有一定的疗效，进袭性垂体腺瘤的预后得到改善。

然而，治疗失败患者的二线治疗的数据非常有限。

本综述就进袭性垂体肿瘤的诊断和治疗等管理作出更新。

根据最近发布的ESE（欧洲内分泌学会）指南，患者应该由一个由内分泌科专家、神经外科医生、放射肿瘤学专家和病理学专家组成的团队进行治疗。

进袭性垂体肿瘤的定义垂体腺瘤是由垂体前叶的细胞肿瘤性增殖而产生的，估计每10万人中有80-100例，每年发病率为每10万人中4例。

绝大多数垂体腺瘤是良性的，不会转移。

相反，非常罕见的垂体癌以颅脑脊髓和/或全身性转移为特征，占德国垂体肿瘤登记中所有病例的0.12%。

由于细胞增殖增加及/或侵袭周围结构，少数垂体腺瘤可能发生临床进袭性行为。

值得注意的是，仅仅有侵袭性行为不足以定义为恶性。

进袭性垂体腺瘤的患病率目前并不清楚。

2004年世界卫生组织垂体肿瘤分类提出“非典型腺瘤（atypical）”为新实体(仅次于典型腺瘤和垂体癌)，定义为一种侵袭性肿瘤，伴有有丝分裂计数，MiB-1标记指数>3 %，和广泛的细胞核p53免疫染色。

这种肿瘤类型占德国垂体肿瘤登记中肿瘤的2.7%。

然而,因为不能确定预后意，2017年世界卫生组织（WHO）的分类放弃这一亚组。

取而代之的是,具有预测复发和对常规治疗有抵抗性的垂体腺瘤的特征被总结为高风险（high-risk）垂体腺瘤。

这些特征应是迅速生长，放射影像学上的侵袭性(invasion)和高Ki-67增殖指数。

一个具有这些特征的组合的患者应该得到更仔细的研究和密切随访。

2018年欧洲内分泌学会进袭性垂体肿瘤和垂体癌的管理的临床实践指南中提出一个更为针对临床的进袭性垂体肿瘤的定义。

因此，作出诊断时应考虑到患者虽然接受最佳的标准化治疗方法(手术、放疗和常规药物治疗)，但在放射影像学上显示为侵袭性肿瘤，且通常为异常迅速的肿瘤生长速度，或临床相关肿瘤生长。

然而，由于缺乏数据，无论是“通常为异常迅速的肿瘤生长速度”，或是“临床相关肿瘤生长”均未作更详细的定义。

显然,任何定义提示到目前为止需要澄清和验证靠未来的前瞻性研究或登记注册（uture prospective studies or registries）。

评估所有垂体瘤患者的基线评估和随访调查应以一种结构化的方式进行，以识别进袭性行为。

仔细了解病史对于早期发现肿瘤的生长和垂体功能的改变是很重要的。

全面的内分泌评估应评估有激素活性的垂体瘤自主分泌的激素的变化，以及垂体功能的恶化。

常规的MRI扫描应按标准化的方案在全面的三维中定义肿瘤大小，并区分微腺瘤(< 1cm)、大腺瘤(1-4 cm)和巨腺瘤(> 4cm)。

此外，定期与以前的扫描结果进行比较对于检测长期随访过程中微小但持续的变化非常重要。

应该特别注意检测周围结构中的侵袭性，因为它是预测进袭性行为的主要指标。

Knosp分级为描述对海绵窦空间的侵袭提供了一种标准化和有效的方法。

MRI扫描的频率应根据肿瘤先前的生长速度、症状和体征的变化、内分泌评估的结果、定期评估视野和神经功能障碍，并考虑钆剂给药的潜在副作用。

结果应该在包括内分泌科专家、放射影像科专家、神经外科医生、垂体病理科专家和放射治疗科专家在内的多学科专家小组中进行讨论。

Casanueva等人提出了垂体肿瘤卓越中心（Pituitary Tumor Centers of Excellence）的定义标准，这无疑可以对进袭性垂体肿瘤的最佳跨学科管理奠定基础。

无论何时获得手术标本，根据当前世卫组织分类对其进行评估都是强制性的。

分类需要通过形态学和(对垂体激素和转录因子)免疫组织化学评估来定义腺瘤型(图1)。

稀疏颗粒性生长激素细胞（somatotroph）腺瘤、男性泌乳素细胞（lactotroph）腺瘤、Crooke细胞腺瘤、静默性促肾上腺皮质激素细胞（）corticotroph）腺瘤、多激素PIT-1(plurihormonal PIT1)阳性腺瘤本身（per se)）被认为是潜在的更为进袭性的肿瘤（Pituitary Tumor Centers of Excellence）,因此需要特别小心地随访。

由于Ki-67被确定为进袭性行为的主要预测因素，因此应该以标准化的方式对其进行评估。

其他如p53作为可能的进袭性标志物，以及，如生长抑素受体的表达等对药物治疗的预测标志物，应根据需要添加。

因为罕见的垂体癌的转移会发生在脊柱、颈部淋巴结、肺、肝脏和骨骼，因此，但对在这些区域出现症状或不明原因的内分泌标志物增加的患者，虽然垂体肿瘤的大小稳定，也应进行特定位置的筛查（site-specific screening）。

转移灶的标本应进行与原发性垂体肿瘤相同的组织学评估。

图1根据世界卫生组织2017年报告，目前垂体腺瘤的分类。

*表示最常见的亚型。

Trouillas等人提出了一种新的基于侵袭性、增殖性和对转移灶检查的临床病理学分类方法，该方法对术后缓解或肿瘤进展有很强的预测作用。

因此，它可以作为确定个别患者随访间隔的基础。

治疗选项手术除了泌乳素瘤对多巴胺激动剂有极好的反应外，垂体手术是绝大多数垂体瘤最有效的治疗方式。

其目的旨在使垂体过度分泌综合征正常化，消除肿瘤肿块和肿瘤复发的风险，同时保留正常的垂体功能和周围神经结构。

多个报告表明，高病例数的垂体外科专家与对垂体较少干预的外科医生相比，有更好的结果和更少的并发症。

因此，垂体手术应始终由一名具有丰富经验的专业外科医生进行。

MRI分级系统如改良的Knosp分级可能有助于预测手术结果。

在随访过程中出现临床进袭性肿瘤行为的患者应由神经外科专家重新评估，以便进行重复手术，特别是当初次手术由经验较少的外科医生进行时。

即使不太可能完全切除肿瘤，反复的减瘤手术可能有助于减轻局部症状，如新的视觉障碍或严重的头痛。

此外，通过增强视野和更好地进入鞍旁结构和海绵窦的内镜下入路，可以更广泛地切除经袭性垂体腺瘤，从而避免开颅入路。

放射治疗放射治疗通常用于肿瘤生长和/或激素分泌过度，且无法通过进一步手术或药物治疗加以控制的患者。

辅助放疗也可以考虑治疗残留肿瘤的病理标志物强烈提示进袭性行为。

应该在经验丰富的中心进行。

肿瘤的大小、位置和以前的放射治疗应与放射治疗专家讨论，以确定最合适的放射治疗方案。

分割外放射治疗(EBRT)依赖于靶区和周围正常组织对总累积放射剂量的不同敏感性。

在5至6周的治疗期间，在25-30次的分割内，每天以1.8-2.0Gy的剂量给药，总照射剂量为45-54Gy。

与此相反，立体定向放射外科(SRS)的目标是清除已确定的靶区组织，同时由于剂量陡降，相对较少邻近的正常组织的暴露。

通过高分辨率成像的立体定向引导能非常精确的照射肿瘤，也用于外放射治疗(EBRT)。

SRS通常应用于单一剂量，但可以在有限的次数，最多五次(大分割放射治疗)。

技术包括直线加速器（如， LINAC和最近的Cyber-knife，一种使用机器人安装和实时图像引导的无框架系统)，多源钴60单元(例如伽玛刀)，和粒子束加速器(由于成本高，可用性有限)。

需要明确的是，要确定与再生长可能性相关的肿瘤的预测因子，以便考虑用于放射治疗。

术前海绵窦扩张和术后鞍上扩展是肿瘤再生长的独立预测因素，因此应仔细进行肿瘤扩展的影像学评估。

此外，组织学和分子标志物可能有助于识别肿瘤复发/进展的高风险患者，正如增殖性标志物Ki-67结合侵袭性的放射影像学评估。

分割外放射治疗（EBRT）和立体定向放射外科（SRS）治疗，虽然在更具进袭性的表型中的有效性的数据很少，但在控制肿瘤生长方面均显示出很高的有效率。

与连续几周每天进行外放射治疗（EBRT）相比，单次的立体定向放射外科（SRS）治疗可能更方便。

一些研究主张，与已发表的关于外放射治疗（EBRT）的数据相比，SRS在生化缓解和预期副作用方面的反应更迅速。

然而，到目前为止，还没有对照试验比较分割外放射治疗（EBRT）和SRS治疗。

由于单次剂量中的差异，已提出一些选择适当放射技术的建议。

对于SRS治疗，肿瘤靶区距离视交叉至少3-5mm，且直径小于3cm。

否则，分割EBRT可能是唯一的选项。

此外，对于解剖结构不规则的肿瘤，包括有弥漫性局部浸润、延伸到鞍上或脑干的，应首选EBRT，以避免对健康组织的高剂量辐射。

值得注意的是，SRS已被用作补救性治疗，在一小的研究中对之前已经接受过分割EBRT治疗的持续性活动性肿瘤的患者，取得了一定的成功。

放疗的决定必须与潜在的副作用相平衡。

早期副作用包括恶心和疲乏(通常轻微,持续< 2个月),味觉和嗅觉减退(< 6个月),照射位置脱发(< 1年),伴有包括垂体功能减退、脑血管疾病、继发性肿瘤形成、破坏像视神经交叉等周围的结构,以及神经认知功能障碍等长期的副作用。

化疗替莫唑胺对手术和放疗失败，且有正在进行的肿瘤进展或检测到转移瘤的患者，可能需要全身性治疗(图2)。

图2。

接受过手术和放疗而失败患者的治疗方案。

在2006年，最初病例报告在单个进袭性垂体肿瘤患者中使用替莫唑胺后，后续的一系列研究证实替莫唑胺治疗进袭性垂体瘤患者的疗效。

随后的一系列研究证实替莫唑胺对进袭性垂体肿瘤患者的疗效。

在对57例患者仔细进行的荟萃分析中,提出病例报告(55例患者来自29份出版物。

加上作者提供的2例额外的病人，以及从9份出版物中的22例患者更新的随访)，进袭性垂体腺瘤和垂体癌的客观反应率分别为48.4%和65.2%。

疾病稳定率分别为29.0%和17.4%。

中位反应时间为30个月(5.5-120个月)。

长期治疗> 12个月的患者(35.7%)无进展生存期（PFS）较短期治疗患者明显延长，但差异无统计学意义。

在单个病例报告后，在过去10年中又发表了许多较大的研究系列。

由于小的研究有较高的发表偏倚的风险，只有包含3例以上的研究将在下面进行更详细的讨论。

在Losa等对连续6 例进袭性垂体腺瘤患者前瞻性的1年治疗研究中, 4例患者完成12个周期的替莫唑胺（temozolomide）治疗(150-200 mg /m2, 5/28 天)， 1例患者完全性缓解,1例部分性缓解,2例患者疾病稳定(分别随访28、12、24日、21个月,)。