探讨影响华法林抗凝作用的因素
影响华法林药效的食物及药物
影响华法林药效的食物及药物华法林是瓣膜置换术后患者的常用药物，其作用原理为华法林与血浆蛋白（主要是白蛋白）结合率高达98%-99%但只有游离华法林能发挥抗凝作用，因此，与血浆蛋白结合率高的药物和食物可竞争性抑制华法林与血浆蛋白结合，使游离华法林浓度增加，抗凝作用增强。
中草药成分复杂，药物之间发生相互作用的概率更高，一旦发生不良相互作用将大大增加患者出血或血栓栓塞的危险。
除药物的影响之外，许多食物和营养品也会影响华法林的抗凝作用，当患者口服华法林进行抗凝治疗时，应尽量保持饮食结构的平衡，不要盲目添加营养品，并定期监测凝血酶原时间（PT）和国际标准化比值（INR），得到化验结果请及时与您的医生取得联系，决定是否需要调整药物用量。
华法林钠治疗期间进食含维生素K食物应尽量稳定，最多维生素K来源为绿色蔬菜及叶子。
以下为常见食物药物对华法林药效的影响：一、增强华法林抗凝作用1.影响维生素K吸收：广谱抗生素（头孢哌酮、头孢噻吩等）、液状石蜡、考来烯胺等。
2.与血浆蛋白结合率高：水合氯醛、氯贝丁酯、磺胺类药物等。
3.抑制CYP酶系活性：胺碘酮、别嘌醇、西咪替丁，大环内酯类抗生素单胺氧化酶抑制剂（如苯乙肼、苯丙胺等）、三环类抗抑郁药（如丙咪嗪、氯丙咪嗪等）等。
4.增加华法林与受体亲和力：奎尼丁、同化激素、苯乙双胍等。
5.干扰血小板功能：大剂量的阿司匹林、氯丙嗪、苯海拉明前列腺素合成酶抑制剂（如布洛芬、吲哚美辛）等。
6.其他药物：丙硫氧嘧啶、口服降糖药、5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）等可增强华法林抗凝作用，但作用机制不明。
此外，华法林与链激酶、尿激酶合用也易导致危重出血事件。
心血管药降脂药NSAIDs抗癌药激素胺碘酮辛伐他汀阿司匹林氨甲喋吟维生素A 地高辛氟伐他汀吲哚美辛氟尿嘧啶维生素E对乙酰氨基酚（>1-2环磷酰胺甲状腺素奎尼丁洛伐他汀周）普萘洛尔吉非贝齐吡罗昔康异环磷酰胺他莫昔芬普罗帕酮非诺贝特保泰松替加氟氟他胺苯扎贝特羟基保养松托美丁钠舒林酸鬼白乙叉甙同化激素氯苯丁酯考来烯胺抗菌药物其它阿奇霉素头孢哌酮磺胺甲噻二唑奥美拉唑奎宁红霉素拉氧头孢磺胺苯吡嗪西咪替丁流感疫苗罗红霉素头孢咲辛酯磺胺异哑唑扎鲁司特水合氯醛克拉霉素头孢氨苄伊曲康唑可待因右旋丙氧分左氟沙星头孢甲肟氟康唑美托拉宗a及B -干扰素氧氟沙星头孢美唑酮康唑非普拉宗诺氟沙星头孢孟多咪康唑（及口服凝胶剂）萘啶酸甲硝唑四环素中药1.丹参：可通过抑制血小板聚集，增加凝血酶因子川和纤维蛋白溶解的活性，并可降低华法林的清除，使华法林的抗凝作用增强。
影响华法林抗凝血作用的有关因素1
影响华法林抗凝血作用的有关因素华法林耐药：1）遗传性华法林耐药。
2）获得性华法林耐药：通过影响华法林的吸收(如饮食改变、肠外营养、饮食补充维生素K 增多、摄入脂肪和小肠表面积减少等原因)而造成。
影响华法林抗凝血作用的有关因素一、遗传因素对华法林抗凝作用的影响目前研究最多的影响华法林剂量的主要基因为CYP2C9、VKORC1、CYP4F2。
三、药物对华法林作用的影响药效学相互作用是指其他药物与华法林合用后，不影响其血浆药物浓度，但华法林的抗凝作用(INR 值)发生改变。
其机制有：①改变维生素 K的吸收利用，②影响与维生素 K 相关的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成与水平，③对止血过程的影响，④改变华法林对受体的亲和力和干扰血小板功能等。
药动学的相互作用是指合用其他药物(如肝微粒体酶诱导或抑制剂)而降低华法林的吸收，改变华法林的生物利用度、与血浆蛋白的结合率，减弱华法林的代谢等，进而影响其抗凝作用。
2、增强华法林抗凝作用的药物主要机制：1) 药动学：①抑制血小板功能，减少凝血因子合成；②与华法林竞争血浆蛋白结合部位；③肝药酶抑制剂；2）药效学：④与维生素K产生竞争性拮抗作用（对乙酰氨基酚）；⑤抑制肠道产生维生素K细菌的生长，使肠道维生素K的吸收减少，影响了凝血因子的合成（广谱抗生素，如克拉霉素、红霉素等）。
3、华法林与咪康唑合用，可因降低华法林在体内的清除，升高游离华法林的血浆浓度，合并用药后出现瘀斑、牙龈出血和鼻出血4、有些药物与华法林的相互作用具有可变性：（1）苯妥英钠与华法林合用，初期可因前者竞争性与血浆蛋白结合，使游离型华法林增多、作用增强，有一过性出血危险；但长期合用后，又促进华法林代谢，降低其抗凝作用，故长期治疗需严密监测 INR 值，调整华法林剂量。
（2）甲泼尼龙对华法林抗凝作用的影响也是可变的，大剂量甲泼尼龙可增强华法林抗凝效果，增加出血。
四、天然药物与食物对华法林抗凝作用的影响1、增强华法林抗凝作用：当归根、黄连、丹参、红花、黄柏、鹿衔草、茴香、阿魏、芹菜、洋甘菊、甘草芸香、菠萝、丁香、洋葱、郁金香、鱼油（Ω-3不饱和脂肪酸）、大蒜、姜、银杏、芒果汁、葡萄柚2、降低华法林抗凝作用：动物肝脏、人参、西洋参、圣约翰草、贯叶连翘、枸杞、绿茶、低糖类食物、高蛋白食物、绿叶蔬菜（菠菜、甘蓝、大白菜等）、大豆、酸奶酪、蛋黄、大豆油、鱼肝油、海藻类、豆奶、胡萝卜3、香烟含有多种组分，有的可抑制华法林代谢，另一些则可诱导华法林代谢，使 INR 值升高或下降，吸烟对华法林抗凝作用的影响可因人而异，烟草也富含维生素 K1。
分析华法林抗凝效果及不良反应的影响因素
分析华法林抗凝效果及不良反应的影响因素华法林（Warfarin）是临床中最为常见的口服抗凝药物之一，适用于多种血栓栓塞性疾病的临床治疗与预防，药物治疗窗较窄，且患者之间差异性较大，对华法林剂量产生了较高的要求，因此影响了华法林抗凝效果与临床不良反应。
本文针对国内外华法林应用情况进行分析，讨论对华法林抗凝效果及临床不良反应的影响因素，希望能够为临床治疗起到参考价值。
【关键词】华法林;抗凝;效果;不良反应华法林的抗凝效果显著，其治疗窗较窄，其抗凝效果受到多种因素的共同影响，同时，华法林药物安全性相关研究较多，其药物不良反应中，出血的严重程度与发生率较高，对患者的生命安全产生严重影响，因此，对华法林抗凝效果及不良反应进行研究十分必要。
1.影响华法林抗凝效果的因素1.1基因多态性因素华法林的靶向酶为VKORC，无论是编码区还是在非编码区，在VKORC1中均存在多态性位点，其数量较多，区域之中的单核苷酸多态性位点呈现连锁不平衡现象，且程度较高。
有研究认为，VKORC1与子1+1173CT、2+1542CG、2+2255TC、2+3730GA等位点存在紧密连锁，上述位点均能够反映出VKORC1单倍体情况。
VKORC1基因突变会造成mRNA表達水平及蛋白质表达异常，进而影响了华法林抗凝效果。
CTP2C9基因开放读码区多态性水平较高，包括CTP2C9*1、CTP2C9*2、CTP2C9*3。
CTP2C9*13等。
相关研究显示，白种人、黑种人、亚洲人之间VKORC1相关基因频率有所不同，其差异性水平较高，白种人变异率发生情况明显高于亚洲人与黑种人。
1.2药物相互作用因素多种药物均会影响华法林抗凝效果，包括肝药酶活性药物、促血浆蛋白结合药物、影响维生素K吸收药物、干扰血小板功能药物及中草药。
其中肝药酶活性药物会造成患者CYP活性异常，故抑制了华法林代谢能力，增强其抗凝效果，应根据实际情况调整药物剂量。
促血浆蛋白结合药物会与患者体内血浆蛋白结合部分进行竞争，故提高了游离华法林的生物活性，提升华法林的抗凝效果。
华法林抗凝作用的影响因素
6 疾病和病理状态对华法林抗凝作用的影响
营养不良对华法林抗凝作用的影响
患者胃液分泌和吸收的表面积 发生改变，影响华法林的吸收， 华法林抗凝作用减弱
患者肝脏合成白蛋白减少，使 华法林的蛋白结合率发生改变， 影响华法林的分布，华法林抗 凝作用减弱。
6 疾病和病理状态对华法林抗凝作用的影响
腹泻、呕吐对华法林抗凝作用的影响
2 中药对华法林作用的影响
含有水杨酸及香 豆素类等抗血小 板活性成分，与 华法林联用可增 强其抗凝作用, 导致出血并发症 的发生。
2 中药对华法林作用的影响
银杏黄酮和银杏内酯 可抑制血小板聚集， 与华法林具有协同抗 血栓作用黄酮类Biblioteka 2 中药对华法林作用的影响
人参主要含有人参皂苷，人参皂苷可以影响华法林 代 谢 。 有 资 料 显 示 ， 人 参 皂 苷 Re 和 Rf 能 增 加 CYP2C9 和 CYP3A4 的活性，人参皂甙 Rd 能微弱抑 制CYP2C19和CYP2C9的作用，综合效应加快华法 林代谢 , 使其作用减弱。圣约翰草通过增强肝脏 CYP2C9 或 CYP3A4 活性 , 使华法林消除增加。贯叶 连翘能 CYP1A2 ， CYP2C9 等酶的代谢能力，与华 法林联用可导致其产生抵抗效应。
郑策[10]研究提示，左氧氟 沙星在合用药中增强华法 林抗凝效果的作用最强
3 西药对华法林作用的影响
大环内酯类、氯霉素 等抗生素、胺碘酮、 别嘌醇、单胺氧化酶 抑制剂 ( 如苯乙肼 ) 、 西咪替丁、甲硝唑、 咪康唑等抑制肝微粒 体酶，使华法林的代 谢降低，血药浓度升 高、半衰期延长
药动学相 互作用
饮食中维生素K的变化非常敏感，当患者突然改变饮食习惯，可能使 体内吸收的维生素 K 量发生较大的改变，从而影响华法林抗凝疗效，
华法林钠药理作用影响因素与华法林钠用药监护
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·临床药师交流园地·
华法林钠药理作用影响因素与华法林钠用药监护
（ 湖北医药学院附属东风医院 员援 心血管内科； 圆援 药剂部摇 湖北十堰 源源圆园园愿 ）
凝不足或者出血倾向。因此， 临床在使用华法林钠的过程中应了解这些影响因素， 并密切关注患者临床表现， 及时进行 实验室检查和血药浓度监测， 通过各种技术手段进行监护， 以保证用药安全。 ［ 关键词］ 摇 华法林钠； 合理用药； 抗凝 ［ 中图分类号］ 摇 砸怨苑猿援 圆 ； 砸怨远怨摇 摇 摇 ［ 文献标识码］ 摇 粤摇 摇 摇 ［ 文章编号］ 摇 员园园源原园苑愿员 （ 圆园员员 ） 园缘原园远远愿原园源 ［ 摘摇 要］ 摇 作为常用的抗凝血药， 华法林钠的抗凝作用受到药物、 食物以及个体差异等多种因素影响， 常会出现抗
因子 （ Ⅱ、 Ⅶ、 Ⅸ、 Ⅹ）处于不同活性水平变化的总和。
· 远苑园· 凝血因子Ⅶ受到抑制， 并不能完全代表华法林钠体内 的全部抗凝效应。因此， 在抗凝治疗的早期， 陨晕砸 及
匀藻则葬造凿 燥枣 酝藻凿蚤糟蚤灶藻 灾燥造郾 猿园 晕燥郾 缘 酝葬赠 圆园员员
［源］ 摇 宰粤蕴蕴杂 孕 杂，匀韵蕴月砸韵韵运 粤 酝，悦砸韵悦栽匀耘砸 晕 砸，藻贼 葬造援 援 食品与药品， 圆园园缘 ， 苑 （ 猿粤） ： 猿员原猿猿援 度的考察 ［ 允］
［ 员员 ］ 点 。灾运韵砸悦员圆员远猿怨粤 辕 郧 基 因 多 态 性 存 在 种 族 差 ［ 员圆 ］ 剂量差异的主要原因 。不同人种， 不同个体间这种 ［ 员园 ］ 依赖性凝血因子生成的限速酶 。大量研究显示， 在
活性的氧化型维生素 运 还原为有活性的还原型维生
抗凝药物的合理使用
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静脉血栓栓塞症的病理基础复杂，患者本身亦由于个体的差异性以及疾病状态等因素对治疗药物的反应性有所差别，而抗凝治疗的最大风险在于患者的出血倾向。因此，为了达到临床治疗的最佳效果并确保用药的安全有效，抗凝药物的合理使用具有非常重要的意义。
三、影响华法林抗凝作用的疾病
合并心衰的患者可能会对华法林的作用产生一定影响。心衰造成肝脏淤血可能导致肝脏代谢功能紊乱，使得华法林的分解代谢降低，抗凝作用增强。另外，心衰是肾脏灌注不足，排泄功能减退，华法林清除减少，可能导致华法林浓度升高，抗凝作用增强。由于华法林的蛋白结合率很高，血清白蛋白减少时结合型华法林较少，游离型华法林浓度会大大增加，使得华法林抗凝效果增强。
影响肠道菌维生素K吸收和合成:除外食物中直接吸收，维生素K还可以在肠道中自动合成，而且这一来源比从食物中获取到的维生素K量还要多，约占获取总量的50%-60%。维生素K在回肠内吸收，细菌必须在回肠内合成，才能为人体所利用。人肠道中的大肠杆菌，比菲德氏菌（乳酸菌的一种）可在回肠内合成维生素K。有些抗菌药物会抑制这些细菌的生长，改变肠道菌群，减少了维生素K吸收和生成，维生素K的减少会导致大部分维生素K环氧化还原酶与华法林结合，生成无活性的还原型化合物，导致凝血因子II、VII、IX、X合成减少，华法林抗凝作用增强。 改变肠道菌群的药物主要有阿莫西林等广谱抗生素。
依诺肝素钠
那屈肝素钙
是一种新型的抗血栓形成药物，通过解聚从猪肠黏膜中提取的肝素而得，平均分子量为4500道尔顿。体外实验表明，与肝素相比，低分子量肝素钙具有明显的抗Xa活性，而只具有轻微的抗凝活性。出血风险远低于肝素、对血小板几乎无影响，皮下注射生物利用度高、半衰期长、抗栓效果突出。 注意监测血小板计数。
谁在影响华法林的抗凝效果？
谁在影响华法林的抗凝效果？作者：来源：《健康管理》2015年第08期血栓栓塞性疾病是临床常见的疾病之一，几十年来华法林作为一种有效的抗凝药物，在临床一直占据着十分重要的位置。
而在华法林的实际应用过程中，影响华法林抗凝效果的因素有很多。
如何规范使用，使之发挥更好的临床疗效显得格外重要。
遗传因素华法林的疗效与个人基因有一定的相关性，目前人们发现，华法林主要受维生素K环氧化物还原酶和细胞色素酶P450的影响，必要时用药者可通过检测这些基因多态性帮助选择剂量。
药物因素2种或2种以上的药物同时应用时，所发生的药效变化称为“药物的相互作用”，作用增加称为药效的“协同”或“相加”，作用减弱称为药效的“拮抗”，亦称为“配伍禁忌”。
药效的协同或相加作用易使华法林过量，从而可能导致出血危险增大;而药物的拮抗作用易致华法林剂量不足，从而可能导致血栓栓塞发生。
与华法林合用能增强抗凝作用的药物有：阿司匹林、吲哚美辛、乙酰氨基酚、保泰松、前列环素、氯吡格雷、磺胺甲噁唑、丙磺舒、异烟肼、甲硝唑、西咪替丁等、各类广谱抗菌药（如红霉素、克拉霉素等）、奎尼丁、甲状腺素、苯乙双胍、氯丙嗪、苯海拉明、丙硫氧嘧啶等。
与华法林合用能减弱其抗凝作用的药物有：制酸药（如铝碳酸镁片、泮托拉唑等）、轻泻药（如乳果糖或山梨醇）、灰黄霉素、利福平、格鲁米特、维生素K、口服避孕药和雌激素等。
食物因素除了药物之间的相互作用外，食物也会影响华法林的抗凝血作用。
能增强华法林抗凝作用的食物：丹参、当归根、茴香、黄连、芹菜、甘草、茴香、洋葱等抗血小板活性物质的中草药和食物;大蒜、姜等可以抑制血小板的聚集，与华法林合用可增加出血的危险;菠萝、丁香、洋葱和郁金香等，也可使华法林作用增强，具有潜在出血风险;芒果汁可使国际标准化比值（INR）升高，可能与其富含维生素有关。
能降低华法林抗凝作用的食物：人参可能诱导肝脏CYP酶系统而增加华法林代谢;同服低糖类、高蛋白食物会降低华法林的抗凝效果;豆奶可使华法林的抗凝作用降低，可能是大豆中的大豆异黄酮会改变华法林的吸收、代谢和排泄;花茎甘蓝、动物肝脏、蛋黄、鱼肝油、胡萝卜、枸杞等这些食物均可以明显降低华法林的抗凝作用;此外，维生素K是华法林的拮抗剂，可使华法林抗凝作用降低，所以服用华法林时尤其要注意饮食中维生素K的含量。
华法林抗凝血作用及影响因素分析
但 华法林 血药浓度 与疗效存 在 明显个 体差异 和种族差 异 ， 药
物安全范 围窄且存 在较多 的影响 因素 ， 使得 华法林 剂量不易
掌握。华法林用量不足容 易形成 血栓 ， 使用 过量 可导致 出血 等并发症 ， 在 用药 期间需要监测凝血酶原 时间 （ Ｐ Ｔ ） 和 国际标
准化 比值 （ Ｉ Ｎ Ｒ） 。有 资 料 显 示 ， 华 法 林 所 致 出 血 发 生率 与 Ｉ Ｎ Ｒ呈相关性 ， 当Ｉ Ｎ Ｒ从 ２ ． ０— ２ ． ９上升至 ３ ． ０～４ ． ４时 ， 出血
发生率增加 １倍 ； 值在 ４ ． ５— ６ ． ９时 ， 出血发生 率增加 ４倍 ； 超 过７ ． ０时 ， 出血概率增加 ５倍 ， 且与死亡有高度相关性 Ｊ 。因
安 徽 医 药
Ａ ｎ ｈ ｕ ｉ Ｍｅ ｄ ｉ ｃ ａ ｌ ａ ｎ ｄ Ｐ ｈ ａ ｒ ｍ ａ ｃ ｅ ｕ ｔ ｉ ｃ ａ ｌ Ｊ ｏ ｕ ｒ ｎ ａ ｌ ２ ０ １ ３ Ｎ ｏ ｖ ； １ ７ （ １ １ ）
・１ ９ ７ ５－
华法林 抗凝血作用及影响 因素分析
郑 必龙 ， 刘
用特点 ， 分析 华法林抗凝作用的影响 因素 。结果 物的影响 。结论
华法林抗 凝作用显著 ， 使用方便 ， 但安全范 围狭窄 ， 易受遗传 、 疾病 、 药物及食
充分认识华法林 抗凝 作用影响 因素 ， 实施 个体化给药 ， 提 高华法林抗凝疗效 ， 减少 出血并发症 的发生 。
关键词 ： 华法林 ； 抗凝治疗 ； 国际标准化 比值 ； 基因多态性 华法林 （ ｗ ａ ｒ ｆ ａ ｒ ｉ ｎ ） 是２ ０世纪 ４ ０年代 由美 国 Ｗｉ ｓ ｃ ｏ ｎ ｓ ｉ ｎ大 收， 且吸收完全， 较少经过肝脏首 关消除， 生 物 利 用 度 达
影响华法林疗效诸因素的综合分析
Ｐ Ｎ ｕ ，ｔ １Ｚ ａｊ ｎ ｅｐｅ Ｓ ｅｔ ｌ ｏ ｉ ｌ Ａ ｌ ｔ ｏ ｉ ｌｆＧ ａｇ ｏｇＭｅｉ ｌｏ ｅｅ Ｚ ａ — Ｅ ＧＪ ｎｅ ａ． ｈ ｎ ａｇＰ ｏｌ’ Ｃｎｒ ｓ ｔ ， ｆ ｉ ｅ Ｈ ｓ ｔ ｕ ｎ ｄｎ ｄ ａ ｌｇ ｈｎ ｉ ａＨ ｐ ａ ｆ ａ ｄ ｐ ａ ｏ ｉ ｃ ｃｌ
华法林为两 种 光 学 同分 异 构 体 Ｒ 型和 Ｓ型 的消 旋体
（ ａｅ ｃ 混合 物 。 口服 吸 收 完 全 ， 物 利 用 度 高 ， 浆 蛋 白 Ｒ ｃｍｉ） 生 血
３ １ 肝功能低下患者慎 用 ．
肝脏是维生素 Ｋ依赖 的凝 血 因
结合率约 ９ ％ ～ ９ ， ８ ９ ％ 半衰 期约 ３ ６～４ ， ２ｈ 主要 在肝脏 中由
【 ｅ ｏｄ】 Ｒｔｎｌ ｒｇ ｓ； ＊ ； ｎｃａｕ ｎ ｅｅｔ Ｋ ｙｗ ｒｓ ａｏａｄ ｅ Ｗｍ￣ｎ Ａ ｔｏｇｌ ｔｆｃ ｉ ｕ ｕ ｆ ｉ ａ ｆ
华法林 为香 豆素类 口服抗凝药 。抗 凝作用广 泛 ， 胃肠 在
道 吸收快而完全 。在 国内外的 内、 外科使用最 为广 泛。但它 与某些药物 或食 物 同时 服用 会 发生 相互 作 用 ， 响抗 凝 效 影
ｉ ｇ５ ４ ３ ｕ ｎ ｄ ｎ ， ｈｎ ｆ ｎ ２ ０ ７ Ｇ ａ ｇ ｏ ｇ Ｃ ｉａ ａ
【 ｂｔａｔ Ｏｂｅｔ ｅ ｈ ｏｒｃ ｐｉ ｔ ｎｏ ｒ ｒ ．Ｍｅ ｏ ｓ ｅｅ ｔ ｅｄ ｍ ｓｃａｄｆｒ Ａ ｓｒｃ】 ｊｃ ｖ Ｔ ｅｃｒ ｔ ｐ ｌ ａ ｏ ｆ ｆ ｉ ｉ ｅ ａ ｃｉ Ｗａ ａ ｎ ｔ ｄ Ｒ ｆ ｔ ｏ ｅｔ ｎ — ｈ ｒｏ ｈ ｉ ｏ
肝微 粒体酶代谢 。但 Ｒ型和 Ｓ型的代谢途径不 同 ：． Ｓ 华法林 由细胞色 素酶（ Ｙ ２ ９ 代谢 成 ｓ７羟 基华法 林及 Ｓ６羟基 Ｃ ＰＣ） －一 －． 华 法 林 ， 些 代 谢 产 物 由 胆 汁 排 泄 ； Ｒ 华 法 林 由 这 而 ． Ｃ Ｐ Ｃ ９ Ｃ Ｐ Ａ 、 Ｙ ３ ４代谢 成 Ｒ ８羟基 华法林 等 ， Ｙ ２ １ 、Ｙ １２ Ｃ Ｐ Ａ 一一 经尿
中药注射剂对华法林抗凝作用的影响及相关机制的研究进展
中药注射剂对华法林抗凝作用的影响及相关机制的研究进展乔艳;秦梦楠;郭兴蕾;刘高峰【摘要】目前研究结果显示,有些中药注射剂,如丹参注射液、刺五加注射液、注射用血栓通、丹红注射液、疏血通注射液、红花注射液可使华法林的抗凝作用增强.相关作用机制包括药动学相互作用,如影响华法林的血浆蛋白结合率,抑制或诱导华法林代谢相关的细胞色素P 450酶,以及药效学影响.有些中药注射剂与华法林联用有出血风险,但亦有临床研究显示治疗某些血栓栓塞性疾病时,可利用两者协同抗凝作用而对治疗产生有益的影响,但尚缺乏循证研究和评价.因此,在临床用药过程中,应关注中药注射剂对华法林抗凝作用可能产生的影响,密切监测患者国际标准化比值,或适当调整华法林剂量,或避免有相互作用的药物联合应用,以保障患者用药安全.【期刊名称】《医药导报》【年(卷),期】2019(038)006【总页数】5页(P765-769)【关键词】中药注射剂;华法林;抗凝作用【作者】乔艳;秦梦楠;郭兴蕾;刘高峰【作者单位】哈尔滨医科大学附属第二医院药学部,黑龙江省高校重点实验室,哈尔滨 150086;哈尔滨医科大学附属第二医院药学部,黑龙江省高校重点实验室,哈尔滨150086;山东省青岛市妇女儿童医院,青岛 266034;哈尔滨医科大学附属第二医院药学部,黑龙江省高校重点实验室,哈尔滨 150086【正文语种】中文【中图分类】R969.2华法林是临床广泛应用的口服抗凝药物，主要用于预防和治疗血管栓塞性疾病，防止血栓的形成与发展[1]。
华法林治疗指数窄，个体差异大，当国际标准化比值(INR)高出正常值范围时，患者有出血的风险，而低于正常值时，又有形成血栓的风险。
华法林是临床用药风险很高的药物，且其抗凝作用易受其他药物的影响，有文献报道，服用华法林的老年患者在住院期间易出现药源性凝血功能的异常变化，联用其他药物时应加强INR监测，从而安全有效抗凝[2]。
中西药联合应用在临床上很普遍，由此产生的药物相互作用问题也日益受到关注。
不同时间给药对华法林抗凝疗效的影响
研究认为 高胆 红素血症 在阑尾穿孔或坏疽有较高的特异性 ， 而Ｃ Ｒ Ｐ特异性较低。然而 。 这些研究中提到的高胆红素血症
（ 收 稿 日期 ： ２ ０ １ ３ — ０ １ — ０ ９ ）
不 同时 间给 药对华 法林抗凝 疗效 的影响
韩文忠 郑小平 陆 强 袁 艳敏 兰 冰
华法林是 目前 常用 的 口服抗凝血药 ， 广泛 地应 用于瓣膜
标本的细菌培养大多数是 大肠杆菌 。阑尾炎患者高胆红素血 症 的发生可能是细 菌感染 和内毒 素产 生的结果 ， 高胆 红素血
症可 以出现在 单纯急性 阑尾炎和穿孔 或坏疽 型阑尾炎 患者
穿 孔或坏疽 ， 胆红素升高可 以用作评估急性阑尾炎 的发生发
展。
参 考 文 献
［ １ ］Ｅ ｓ ｔ ｒ ａ ｄ Ｊ Ｊ ， Ｐ ｅ ｔ ｍ ｓ ｙ ａ ｎ Ｍ， Ｂ ａ ｍｈ ａ ｔ ｒ Ｊ ， ｅ ｔ ａ １ ．Ｈ ｙ ｐ ｅ ｒ ｂ ｉ ｌ ｉ ｒ ｕ ｂ ｉ ｎ ｅ ｍ ｉ ａ ｉ ｎ
２ ． ２ 细菌培养 ： 对３ ３例患者术中的腹 腔液进行 细菌培养 ， 其 中１ ９例 （ ６ ２ ％） ， 培养结果呈 阳性 。最常见的细菌是大肠 杆菌
和混合性厌 氧菌 。
３ 以直 接进行 阑尾切 除术 ， 那些 不典型 的症状或体征需要一段 时间的观察和重新评价 。 观察
［ ２ ］Ｏ ｒ ｔ ｅ ｇ ａ — Ｄ ｅ ｂ ａ ｌ ｌ ｏ ｎ Ｐ ， Ｒ ｕ ｉ ｚ ｄ ｅ Ａ ｄ ａ ｎ ａ — Ｂ ｅ ｌ ｂ ｅ ｌ Ｊ Ｃ ， Ｈ ｅ ｒ ｎ ａ ｎ ｄ ｅ ｚ Ａ ， ｅ ｔ ａ １ ．
Ｕｓ ｅ ｆ ｕ ｌ ｎ ｅ ｓ ｓ ｏ ｆ ｌ ａ ｂ ｏ ｒ ａ ｔ ｏ ｒ ｙ ｄ ａ ｔ ａ ｉ ｎ ｔ ｈ ｅ ｍａ ｎ ａ ｇ ｅ ｍｅ ｎ ｔ ｏ ｆ ｒ ｉ ｇ ｈ ｔ ｉ ｌ ｉ ａ ｃ ｆ ｏ ｓ ｓ ａ ｐ ａ ｉ ｎ ｉ ｎ ａ ｄ ｕ ｌ ｔ ｓ ． Ｄｉ ｓ Ｃｏ ｌ ｏ ｎ Ｒｅ ｃ ｔ ｕ ｍ． ， ２ ０ ０ ８， ５１ ： １ ０ ９ ３ — １ ０ ９ ９．
华法林使用过程中的抗凝作用波动实例药学监护
中国乡村医药华法林使用过程中的抗凝作用波动实例药学监护王丽华虽有新型抗凝药上市，但由于价格等原因，华法林仍是我院唯一的口服抗凝药。
华法林应用广泛，适应证包括静脉血栓栓塞性疾病的一级和二级预防、心房颤动血栓栓塞的预防、瓣膜病、人工瓣膜置换术和心腔内血栓形成等[1]。
但华法林的治疗窗窄，个体差异大，影响因素多，临床药师的日常监管中可发现各类药物、食物对此有相互作用。
笔者从华法林使用过程中的国际标准化值（INR）波动实例，了解临床药师的药学监护。
1 说明书直接提示华法林与之有相互作用，临床药师是否阻止用药？患者男，60岁，因“突发神志不清、四肢抽搐7.5小时”于2017年12月8日住院。
患者入院前7.5小时睡眠时突发神志不清，呼之不应，伴四肢抽搐，牙关紧闭，双眼凝视，症状持续数秒后自行清醒，抽搐停止后出现神志模糊，期间跌倒数次，数分钟完全清醒，出现头晕，自己不能回忆当时情境。
既往史：类似病史发作史1年。
曾在外院及我院行头颅MRI检查，考虑癫痫；长期口服丙戊酸钠缓释片0.5g，每日2次。
入院前2年有右足骨折史，后出现静脉血栓，一直口服“华法林2.5mg，每日1次”，每月监控1次INR，均控制在2.0～3.0目标范围内。
入院诊断：癫痫、头挫伤、下肢静脉血栓形成。
入院后使用药物：肌内注射苯巴比妥钠注射液0.1g，每8小时1次，使用3天后转换为0.1g每12小时1次，使用3天再次转换为0.1g，每日1次，使用2天后出院；口服丙戊酸钠缓释片0.5g，每日2次；口服华法林2.5mg，每晚1次。
入院第1天查凝血功能：血浆凝血酶原时间（P T）28.2s，凝血酶原比值2.35，凝血酶原INR 2.2；活化部分凝血活酶时间（APTT）41.5s。
第7天临床药师审查医嘱，提醒医生注意苯巴比妥钠会引起INR下降。
第8天查单项PT25.3s，凝血酶原比值2.11，凝血酶原INR 1.9。
药学监护体会：本例患者根据药品说明书，丙戊酸钠缓释片及苯巴比妥注射液均会对华法林抗凝作用产生影响。
华法林临床的规范应用及其相关问题(最全版)
华法林临床的规范应用及其相关问题（最全版）血栓栓塞性疾病的长期抗凝治疗一直是临床中的重要问题。
尽管新型抗凝药物研发取得了重要的进展，并已经或即将上市，但是华法林作为最古老的口服抗凝药物仍然是需要长期抗凝治疗患者的最常用药物，包括静脉血栓栓塞性疾病（VTE）的一级和二级预防、心房颤动血栓栓塞的预防、瓣膜病、人工瓣膜置换术和心腔内血栓形成等。
华法林在上述领域积累了大量的临床证据，目前全球有数百万患者在使用华法林。
非瓣膜病心房颤动研究荟萃分析显示，华法林可使卒中的相对危险度降低64％，全因死亡率显著降低26％。
但是，华法林在中国的使用率非常低，在房颤患者中不超过10％。
导致华法林在临床中治疗率较低的原因包括：治疗窗窄、剂量变异性大、与其他药物及食物相互作用、需要实验室监测等。
但是，更重要的原因是临床医生往往高估了华法林的出血危险，而对华法林抗凝作用的重要性认识不足。
由于特殊的药理特性使得华法林的使用具有很多特殊性。
国内临床医生对于如何应用华法林存在很多顾虑和误区，例如，如何选择适应证、平衡获益和风险、剂量的选择与调整、INR异常升高的处理、如何处理与抗血小板联合使用以及围手术期的处理等实际问题。
推广和规范华法林的使用，可显著降低血栓栓塞性疾病的致死率和致残率。
一、华法林及相关问题（一）华法林的药理作用机制华法林是双香豆素衍生物，化学结构为3-（a-苯基丙酮）-4-羟基香豆素。
在试管内无抗凝血作用，即不参与体外抗凝血，主要在肝脏微粒体内通过抑制维生素K及其2,3－环氧化物（维生素K环氧化物）的相互转化，而抑制维生素K依赖性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成，但作用发生缓慢，最大效应在3-5d内产生（图1-1）。
维生素K能促使维生素K依赖性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的氨基末端谷氨酸羧基化转变成γ-羧基谷氨酸，羧基化能够促进维生素K依赖性凝血因子结合到磷脂表面，因此可以加速血液凝固。
此外，此外，华法林还因可抑制抗凝蛋白调节素C和S的羧化作用而具促凝血作用。
华法林抗凝作用的影响因素
二、影响华法林抗凝作用的药物
1、影响肠道菌维生素K吸收和合成:除外食物中直接 吸收，维生素K还可以在肠道中自动合成，而且这一 来源比从食物中获取到的维生素K量还要多，约占获 取总量的50%-60%。维生素K在回肠内吸收，细菌必须 在回肠内合成，才能为人体所利用。人肠道中的大肠 杆菌，比菲德氏菌（乳酸菌的一种）可在回肠内合成 维生素K。有些抗菌药物会抑制这些细菌的生长，改 变肠道菌群，减少ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ维生素K吸收和生成，维生素K的 减少会导致大部分维生素K环氧化还原酶与华法林结 合，生成无活性的还原型化合物，导致凝血因子II、 VII、IX、X合成减少，华法林抗凝作用增强。 改变肠道菌群的药物主要有阿莫西林等广谱抗生素。
二、影响华法林抗凝作用的药物
2、抑制血浆中凝血因子的合成：头孢哌酮、 哌拉西林、拉氧头孢等抗生素因含有N -甲硫 四唑( NMTT) 侧链，可能会干扰维生素K合成 依赖的羧化酶，使谷氨酸的γ-羧化作用受到 抑制，从而影响凝血因子前物的合成和活化， 引起低凝血酶原症。
二、影响华法林抗凝作用的药物
3、抑制CYP酶活性：胺碘酮抑制酶代谢，增加血浆 中华法林浓度，从而增强其抗凝活性。同时由于胺碘 酮半衰期较长，因此该效应可能会持续到停药/减量 后数天或数周。建议两者合用时，华法林剂量减少 30% ～ 50% ，注意密切监测INＲ。一项观察性研究 显示，长期华法林抗凝治疗的老年患者，合并使用胺 碘酮，30天出血风险显著增加。度洛西汀增强华法林 抗凝效果的可能作用机制包括: (1)CYP1A2底物与Ｒ华法林竞争性CYP1A2,Ｒ-华法林代谢减慢，抗凝活性 增强;(2)血浆蛋白结合率高，与华法林竞争，导致游 离华法林浓度增强;(3)5－羟色胺再摄取抑制剂，损 害血小板，容易导致出血。
华法林临床合理使用问题
饮食因素
接受华法林长期治疗的病人对饮食中维生素K的变 化非常敏感。维生素K主要来自植物中的叶绿醌， 叶绿醌在植物中广泛存在，它能通过华法林非敏感 途径生成KH2，抵消华法林的抗凝作用。
富含维生素k的食物：酸奶酪、蛋黄、大 豆油、鱼肝油、海藻类、绿叶蔬菜。每 100g干燥食物中维生素k的含量为，菠菜 4.4mg、白菜3.2mg、菜花3.0mg、豌豆 2.8mg、胡萝卜0.8mg、番茄0.6mg、马 铃薯0.16mg、猪肝0.8mg、蛋0.8mg。
并发症
危险程度和抗凝强度有关。
其它影响因素包括：
潜在的临床疾病；
同时口服阿司匹林、非甾体抗炎 药、损害血小板功能药物、侵蚀 胃黏膜的药物或其它影响维生素 K依赖凝血因子合成的药物。
严重出血和高龄（>65岁）、中风史、胃肠 道出血史、肾功能不全、贫血等危险因素有 关。
75岁以上者剂量需减少1mg/d。
03
添加标题
2001年美国心胸内科医生协会（ACCP） 对降低高INR的建议
PART ONE
<5时，临床上无明显出血，不需要 速逆转INR，可将华法林减量或停服 次，并从小剂量开始应用，直至INR 到目标范围；
急诊手术和拔牙时需要快速降低INR，可口服维生 素K1（2～5mg）, INR将在24小时内降低；
以下三种方法可降低INR：
1. 停用华法林治疗 2. 使用维生素K1 3. 输注新鲜血浆和凝血酶原浓缩物 4. 目前尚无比较这些措施和临床终点的随机实验，主要根据临床选择治疗方法。
停用华法林INR可在几天后降到正常。静脉、皮下 或口服维生素K1， INR将在24小时内降到正常。
高剂量的维生素K1（如：10mg）可过度降低INR， 并在一周内引起华法林抵抗。
298例心脏机械瓣膜置换术后华法林抗凝治疗的安全性探讨
298例心脏机械瓣膜置换术后华法林抗凝治疗的安全性探讨张奕;杨李娜;陈宜锋【摘要】目的：探讨心脏机械瓣膜置换术后华法林规范抗凝治疗的安全性及用药监护的重要性。
方法：回顾性分析福建医科大学附属漳州市医院（以下简称“我院”）2007年10月-2012年10月298例行心脏瓣膜置换术后进行华法林抗凝治疗患者的临床资料，观察、随访患者，记录其凝血酶原时间（ PT）及国际标准化比值（ INR），分析华法林应用及不良反应发生情况。
结果：全组术后出现皮肤紫癜1例，死亡2例。
随访期间皮肤紫癜1例，妊娠早期流产1例，月经期月经量过多导致贫血4例，拔牙后出血2例，脑梗死1例，出血12例，均治愈或好转。
结论：心脏机械瓣膜置换术后正确服用华法林抗凝治疗，并对患者进行一系列的用药监护，可明显降低不良反应发生率，保证抗凝治疗安全。
%OBJECTIVE:To evaluate the safety of warfarin anticoagulation therapy and the importance of pharmaceutical care for patients after undergoing mechanical heart valve replacement surgery. METHODS:The clinical data of a total of 298 patients receiving warfarin anticoagulation therapy after undergoing heart valve replacement surgery from October 2007 to October 2012 in Zhangzhou Municipal Hospital Affiliated to Fujian Medical University (“our hospital”) were retrospectively analyzed; the patients were observed followed-up with their prothrombin time ( PT) and international normalized ratio ( INR) and adverse drug reactions recorded. RESULTS:There were one case of skin purpura and 2 cases of death after operation. During the follow-up period, skin purpura occurred in one case, miscarriage in early pregnancy in one case, anemia caused by excessivemenstrual flow during menstrual period in 4 cases, bleeding after tooth extraction in 2 cases, brain infarction in one case and hemorrhage in 12 cases, all were cured or improved. CONCLUSIONS: Taking warfarin anticoagulation therapy correctly after undergoing mechanical heart valve replacement surgery plus a range of pharmaceutical care can significantly reduce the incidence of adverse drug reactions thereby ensuring the safety of anticoagulation therapy.【期刊名称】《中国医院用药评价与分析》【年(卷),期】2014(000)010【总页数】3页(P930-932)【关键词】心脏瓣膜置换术;华法林;抗凝治疗;凝血酶原时间;国际标准化比值【作者】张奕;杨李娜;陈宜锋【作者单位】福建医科大学附属漳州市医院胸心外科，福建漳州 363000;福建医科大学附属漳州市医院药学部，福建漳州 363000;福建医科大学附属漳州市医院药学部，福建漳州 363000【正文语种】中文【中图分类】R973+.2心脏机械瓣膜置换术后需要终身接受抗凝治疗，以防止血栓的形成。
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探讨影响华法林抗凝作用的因素
导读：本文探讨影响华法林抗凝作用的因素，仅供参考，如果觉得很不错，欢迎点评和分享。
摘要：目的通过研究常用药物和食物对华法林抗凝作用的影响，以预测发生并发症的危险性，并建立监测INR的最佳时间。
方法所有病例长期口服华法林INR持续稳定在1.8~2.5之间连续3个月以上，营养良好，肝肾功能正常，血常规正常，仅改变单一情况。
药物组：回顾性分析106例患者应用抗生素前与应用4～7 d后INR，其中环丙沙星24例，诺氟沙星22例，左氧氟沙星15例，头孢曲松12例，罗红霉素15例，阿奇霉素18例。
食物组：60例食用大白菜患者随机分成＜250 g/d，250 g~500 g/d两组各30例，分别比较食用前与食用1、2、3周后INR以及每周之间INR。
结果药物组，应用喹诺酮类和大环内酯类后INR明显升高，差异有显著性(P＜0.05)，头孢曲松用后INR略有升高，但无统计学差异(P＞0.05)。
食物组，＜250 g/d组食用1、2、3周后INR略有降低，但无统计学差异(P＞0.05)，每周之间相比较亦无差异性。
250 g~500 g/d组食用1、2、3周后与食用前相比明显降低，差异有显著性(P＜0.05)，每周之间相比无差异性。
结论短时间（＜3 d）新增或减少药物可以不监测INR，超过3 d需要及时监测。
少量食用富含维生素K食物INR无明显变化，不需监测，大量食用则需要。
关键词：华法林; 抗凝作用; 食物; 药物
华法林是一种最常用的口服抗凝剂[1]，广泛应用于心脏机械瓣膜术后和对深静脉血栓、肺栓塞、脑卒中等多种疾病的治疗和预防。
华法林极易受多种药物和食物的影响，因此应用华法林时需要不断定期监测国际标准化值(INR)来调整华法林的剂量,使INR稳定于安全有效的范围。
患者长期口服华法林，经常监测INR感到繁琐，依从性差，新增或减少药物或饮食习惯改变，均可引起华发林作用发生变化，如不调整剂量，有致血栓或出血的危险。
目前，国内仅有华法林应用的个别药物影响的零星报道[2]，没有食物方面的报道。
本研究系统分析多种食物及药物对华法林抗凝作用的影响和时效的关系，现报道如下。
1 资料和方法
1.1 一般资料所有病例均是长期口服华法林定期监测INR持续稳定于目标范围1.8～
2.5之间[3]连续3月以上我院门诊和住院患者，营养良好，肝肾功能正常，血常规正常。
分为两种情况：第一种情况，药物组，回顾性分析抗生素对INR影响106例，年龄21～68岁，其中应用环丙沙星24例，诺氟沙星22例，左氧氟沙星15例，头孢曲松钠12例，罗红霉素15例，阿奇霉素18例。
第二种情况，食物组，年龄18～72岁，随机分为食用大白菜少量＜250 g/d，大量250 g~500 g/d各30例。
所有病人原用药和饮食不改变，仅改变上述一种情况。
1.2 方法药物组，加用抗生素最短4 d，最长7 d测INR，大于3.0或有出血症状者停用抗生素，调整华法林剂量。
INR升高显著
或出血严重者给予维生素K1治疗，待INR恢复至原目标范围后华法林按原剂量给予，监测INR持续稳定。
食物组，分别于食用大白菜后第1、2、3周测INR。
1.3 临床安全性指标咯血、黑便、鼻出血、牙龈出血、肉眼血尿、皮肤淤斑等出血症状及脑梗死、下肢静脉血栓、瓣膜血栓形成等栓塞性症状。
1.4 统计学处理实验数据用x±s表示，采用SPSS 10.0统计软件进行t检验和方差分析。
2 结果
2.1 药物组应用环丙沙星、诺氟沙星、左氧氟沙星、罗红霉素、阿奇霉素4～7 d后INR与用药前相比较明显升高，有统计学意义（P ＜0.05）,头孢曲松钠用药前后INR略有升高，但差异无显著性（P ＞0.05）。
见表1。
106例中，用药后INR升高大于
3.0者46例，其中无出血症状34例，占73.9%。
小于3.0者60例，其中无出血症状56例，占93.3%。
INR升高者给予处理后需7～14 d方可恢复至目标范围。
表1 加用抗生素前后INR变化组别n 用药前INR 用药后INR环丙沙星24 2.12±0.31 2.83±0.65*诺氟沙星22 2.09±0.32 2.79±0.59*左氧氟沙星15 2.20±0.28 2.85±0.66*头孢曲松12 2.15±0.30 2.30±0.41#罗红霉素15 2.20±0.29 3.01±0.68*阿奇霉素18 2.19±0.27 2.97±0.69* *较用药前INR值相比，P0.05;#与用药前INR值相比，P0.05.3 讨论
华法林的抗凝作用机制是竞争性拮抗维生素K的作用，其阻断维
生素K环氧化物转变为氢醌形式，致使凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的羧化作用产生障碍，导致产生无活性的凝血因子，从而抑制血液凝固，这就需要待已合成的凝血因子耗竭后才能发挥作用，因此，华法林服用后2～3 d方起效，4～5 d天达稳态。
多种因素可以通过改变华法林的代谢使其抗凝作用增强或减弱，药物和食物是重要的两大方面。
本研究重在分析常用药物和食物影响华法林抗凝作用发生改变的时间及程度。
在我国，抗生素是最常用药物，除改变华法林代谢外还可以杀灭肠道菌，而肠道菌合成维生素K是人体维生素K的一个重要来源。
喹诺酮类、头孢三代、大环内酯类是使用最广泛的3大种类。
从本研究中可以看出，喹诺酮类、大环内酯类在1周内明显增强华法林的抗凝作用，头孢三代虽然显示与华法林有相互作用，使INR略有升高，但差异无显著性，在资料统计中，有1例使用头孢曲松后INR 升高达5.19。
INR升高同时伴出血症状可以引起患者重视及时监测，适时调整华法林剂量，避免危险发生，但是还有多数患者INR已有明显升高并无出血表现。
我们观察中有73.9%的患者INR大于3.0短时间内无出血表现，如果忽视了监测，拖延久
$False$
感谢阅读，希望能帮助您！。