中性粒细胞减少伴发热的抗生素使用诊治指南
粒细胞缺乏伴发热指南
2012年中国中性粒细胞缺 乏伴发热患者抗菌药物临床 应用指南
安阳地区医院 血液内科 孟君霞
1
定义
中性粒细胞缺乏指外周血中性粒细胞绝对 计数(ANC)＜0.5×l09/L，或预计48 d后 ANC＜0.5×l09/L；严重中性粒细胞缺乏指 ANC＜0.1×l09/L
发热：指单次口腔温度测定≥38.3℃，或 ≥38.0℃持续超过1 h
标准的患者在临床上均应按照高危患者指南进行治疗）
9
实验室检查
应包括完整血细胞计数(CBC)、血肌酐和尿 素氮水平、电解质、肝脏转氨酶和总胆红 素测定等。并应至少每3d进行复查。
10
寻找感染灶
1、追问感染相关的病史
最后一次化疗的时间 既往感染病史 近期抗生素治疗
HIV状态 输血史 其他药物
尽管革兰阳性菌为发热伴中性粒细胞缺乏期间血流感染的 主要原因，但初始治疗加用万古霉素并不能使发热时间缩 短或总病死率明显降低。
18
初始经验性治疗低危
初始治疗可以接受口服或静脉注射经验性 抗菌药物治疗。推荐联合口服环丙沙星和 阿莫西林-克拉维酸，也可以单用左氧氟沙 星。
19
初始经验性治疗高危
需加抗G+菌药物：①血液动力学不稳定或有其他严重血 流感染证据；②X线影像学确诊的肺炎；③在最终鉴定结 果及药敏试验结果报告前，血培养为革兰阳性菌；④临床 疑有严重导管相关感染（例如经导管输液时出现发冷或寒 颤以及导管穿刺部位周围蜂窝织炎，导管血培养阳性结果 出现时间早于同时抽取的外周血标本）；⑤任一部位的皮 肤或软组织感染；⑥耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、耐万古 霉素肠球菌或耐青霉素肺炎链球菌定植；⑦已预防应用氟 喹诺酮类药物且经验性应用头孢他啶治疗时出现严重黏膜 炎。可以选择的药物包括万古霉素或替考拉宁或利奈唑胺。
中性粒细胞缺乏伴发热抗菌药物临床应用指南
低危患者
不推荐预防性 应用抗菌药物
小结 1
首次为中国中性粒细胞伴发热的诊治提供了流行病学依据
2 描述了中国血液病患者粒缺伴发热的临床及微生物学特征
3 为粒缺患者的分层、耐药性评估以及治疗决策提供了指南依据
4 纳入ECIL-4粒缺发热治疗的新理念，改变既往完全降阶梯的治疗策略；有助于 降低碳青霉烯等抗菌药物耐药现状
中华血液学杂志，2016,37（3）177-183
粒缺伴发热—临床特征
中国，多中心，前瞻性，血液疾病，粒细胞缺乏（n=1139），发热（n=784） • 1/3表现为不明原因发热 • 病原检出率低13% • 感染部位不明显55%
Your text in here 肺部（49.5%）、上呼吸道（16%） 肛周（9.8%）、 血流（7.7%）
四、患者风险评估和耐药评估 耐药性评估 Text in here
五、初始经验性抗菌药物治疗
✓ 危险分层 ✓ 耐药评估 ✓ 感染部位 ✓ 脏器功能
患者
✓ 当地流行病学及耐药 监测数据
✓本单位流行病学及耐药 监测数据
细菌
经验性抗菌药物治 疗
抗菌 药物
✓ 抗菌谱 ✓ 药物PK/PD ✓ 不良反应
五、初始经验性抗菌药物治疗
中华血液学杂志，2016,37（3）177-183
死亡相关危险因素
危险 因素
15.6% P=0.005
Age＞40y 血流动力学不稳定
既往耐药菌定植/感染 肺部感染
血流感染
微生物分布
病原谱
17.47%
37.99%
44.54%
革兰阳性菌 革兰阴性菌 真菌
革兰阴性菌：大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌、嗜麦芽窄食单胞菌、鲍曼不动 杆菌
中国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床应用指南（2020年版）摘要
中国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床应⽤指南（2020年版）摘要充分认识粒缺伴发热患者的相关风险、诊断⽅法以及如何合理使⽤抗菌药物，对于降低粒缺伴发热的发⽣率和死亡风险⾄关重要。
中华医学会⾎液学分会和中国医师协会⾎液科医师分会对2016年版指南进⾏修订，形成《中国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床应⽤指南（2020年版）》。
关于抗菌药物升、降阶梯策略以及抗菌药物调整，指南主要涉及以下内容。
抗菌药物升阶梯策略的适应证及经验性抗菌药物选择适应症1. ⽆复杂临床表现2. 不确定有⽆耐药菌定植3. 此前⽆耐药菌感染4. 本中⼼粒缺伴发热因耐药菌导致感染罕见初始抗菌药物选择1. 抗假单胞菌头孢菌素（如头孢吡肟、头孢他啶）2. β内酰胺酶抑制剂复合制剂（如哌拉西林/他唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦）3. 哌拉西林+阿⽶卡星抗菌药物降阶梯策略的适应证及经验性抗菌药物选择适应证1. 复杂临床表现a2. 存在耐药菌定植3. 发⽣过耐药菌感染4. 本中⼼粒缺伴发热常见因耐药菌导致感染初始抗菌药物选择1. 碳青霉烯类单药2. 抗假单胞菌β内酰胺类联合氨基糖苷类或喹诺酮类（重症患者选择β内酰胺类中的碳青霉烯类）3. 早期覆盖⾰兰阳性耐药菌（如果存在⾰兰阳性球菌风险）：糖肽类、利奈唑胺或新型抗菌药物注：a复杂临床表现包括：⾎流动⼒学不稳定、局灶性感染（如肺炎、肠炎、中⼼静脉导管相关感染）、长期和严重营养不良、并发症（出⾎、脱⽔、器官衰竭、慢性病）、⾼龄（60岁以上）抗菌药物调整建议产超⼴谱β内酰胺酶（ESBL）肠杆菌科细菌可供选择药物头孢菌素类（头孢西丁、头孢美唑、头孢⽶诺）；氧头孢烯类（拉氧头孢、氟氧头孢）；β内酰胺酶抑制剂复合制剂（哌拉西林/他唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦）；碳青霉烯类（亚胺培南/西司他丁、美罗培南、⽐阿培南）联合治疗⽅案碳青霉烯类+喹诺酮类或氨基糖苷类；β内酰胺酶抑制剂复合制剂+喹诺酮类或氨基糖苷类备注①⽅案应结合药敏及个体因素选择；②⼤部分仅需单药治疗，仅少数严重感染需要联合⽤药对碳青霉烯类耐药的肠杆菌科细菌可供选择药物可供选择药物替加环素；头孢他啶/阿维巴坦；多黏菌素类（多黏菌素B、多黏菌素E）联合治疗药物磷霉素钠；氨基糖苷类（阿⽶卡星、异帕⽶星）；碳青霉烯类（亚胺培南、美罗培南、⽐阿培南）①当碳青霉烯类最低抑菌浓度（MIC）<16 mg/L，须与其他药物联合使⽤，增加给药次数或剂量，延长滴注时间；②当碳青霉烯类MIC＞16 mg/L，应避免使⽤；③当多黏菌素B或E MIC≤2 mg/L时可使⽤，⼴泛耐药（XDR）或全耐药（PDR）可同时辅助吸⼊多黏菌素E或B；④当多黏菌素B或E MIC＞2 mg/L，联合使⽤敏感药物（如磷霉素钠、替加环素）的联合⽅案；联合治疗⽅案①两药联合：头孢他啶/阿维巴坦+氨曲南；多黏菌素+替加环素；替加环素+氨基糖苷类；多黏菌素+碳青霉烯类；替加环素+碳青霉烯类；多黏菌素+磷霉素；替加环素+磷霉素；磷霉素+氨基糖苷类；美罗培南+厄他培南（双碳青霉烯联合⽅案）②三药联合：多黏菌素+替加环素+碳青霉烯类；多黏菌素+磷霉素+碳青霉烯类；多黏菌素+替加环素+磷霉素；替加环素+氨基糖苷类+碳青霉烯类备注①应以早期、⾜量、联合为原则；②针对我国流⾏的碳青霉烯酶，KPC：头孢他啶/阿维巴坦，IMP：氨曲南/阿维巴坦；③多黏菌素B剂量可增加⾄300 mg/d④美罗培南可⽤⾄2 g 每8 h 1 次，⽐阿培南可⽤⾄0.3~0.6 g 每6~8 h 1 次，均持续静脉输注3 h 以上⑤两种碳青霉烯类联⽤：厄他培南+多利培南或亚胺培南或美罗培南，由于体内证据较少，需谨慎使⽤铜绿假单胞菌可供选择药物头孢菌素类（头孢他啶、头孢吡肟、头孢噻利）；碳青霉烯类（亚胺培南、美罗培南、⽐阿培南）；β内酰胺酶抑制剂复合制剂（哌拉西林/他唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦）；氟喹诺酮类（环丙沙星、左氧氟沙星）；氨基糖苷类（阿⽶卡星、妥布霉素、异帕⽶星）；氨曲南；多黏菌素类（多黏菌素B、多黏菌素E）单药治疗对于⾮多重耐药（MDR）轻症患者，没有明显基础疾病时，可以⽤除氨基糖苷类外的具有抗铜绿假单胞菌活性的抗菌药物联合治疗⽅案① MDR菌：抗铜绿假单胞菌β内酰胺类+氨基糖苷类或氟喹诺酮类或磷霉素；多黏菌素+β内酰胺类或环丙沙星或磷霉素；氨基糖苷类+环丙沙星或左氧氟沙星② XDR菌：多黏菌素+β内酰胺类+环丙沙星或磷霉素③ XDR或PDR菌引起的肺炎：可在静脉⽤药的基础上，雾化吸⼊氨基糖苷类（如妥布霉素、阿⽶卡星）或多黏菌素B或多黏菌素E④对碳青霉烯类耐药的铜绿假单胞菌：多黏菌素+头孢他啶/阿维巴坦；多黏菌素+β内酰胺类或环丙沙星或磷霉素或碳青霉烯类；β内酰胺类+氨基糖苷类或磷霉素；氨基糖苷类+环丙沙星或左氧氟沙星备注①哌拉西林/他唑巴坦可⽤⾄4.5 g 每6 h 1次，持续滴注3 h；②严重感染时，可增加剂量、延长滴注时间（2~3 h 以上）；③双β内酰胺类联⽤可能有效，但需慎⽤，建议⽅案：头孢他啶或氨曲南+哌拉西林/他唑巴坦，头孢他啶+头孢哌酮/舒巴坦,头孢他啶或头孢吡肟+氨曲南鲍曼不动杆菌可供选择药物舒巴坦及其复合制剂（头孢哌酮/舒巴坦、氨苄西林/舒巴坦）；碳青霉烯类（亚胺培南/西司他丁、美罗培南、⽐阿培南）；多黏菌素类（多黏菌素B、多黏菌素E）；替加环素；四环素类（⽶诺环素、多西环素）；氨基糖苷类（阿⽶卡星、异帕⽶星）；喹诺酮类（环丙沙星、左氧氟沙星、莫西沙星）①⾮MDR感染：根据药敏结果选⽤β内酰胺类抗菌药物② XDR或PDR：舒巴坦及其复合制剂+多黏菌素或替加环素或多西环素或碳青霉烯类；多黏菌素+碳青霉烯类；替加环素+碳青霉烯类或多黏菌素；舒巴坦及其复合制剂+多西环素+碳青霉烯类；舒巴坦及其复合制剂+替加环素+碳青霉烯类；亚胺培南/西司他丁+利福平+多黏菌素或妥布霉素③碳青霉烯类耐药鲍曼不动杆菌：多黏菌素+舒巴坦及其复合制剂或碳青霉烯类或利福平或氨基糖苷类或替加环素备注①对于MDR感染，舒巴坦剂量可增⾄6~8 g/d；②碳青霉烯类可增加剂量、延长滴注时间嗜麦芽窄⾷单胞菌可供选择的药物复⽅磺胺甲恶唑；β内酰胺酶抑制剂复合制剂（头孢哌酮/舒巴坦）；氟喹诺酮类（左氧氟沙星、莫西沙星）；替加环素；四环素类（⽶诺环素、多西环素）；头孢菌素（头孢他啶）联合治疗⽅案复⽅磺胺甲恶唑+头孢哌酮/舒巴坦或氟喹诺酮类或四环素类或头孢他啶或多黏菌素；氟喹诺酮类或多黏菌素+头孢哌酮/舒巴坦或头孢他啶备注①联合⽤药适⽤于严重感染、XDR 或PDR菌株感染等；②嗜麦芽窄⾷单胞菌对碳青霉烯类天然耐药；③替加环素的临床经验有限耐万古霉素粪肠球菌可供选择的药物利奈唑胺、达托霉素、替加环素备注①根据药敏结果及感染部位选择；②⾎流感染慎⽤替加环素耐万古霉素屎肠球菌可供选择的药物利奈唑胺、替加环素万古霉素中介⾦黄⾊葡萄球菌可供选择的药物糖肽类、利奈唑胺、替加环素、达托霉素。
中性粒细胞缺乏伴发热败血症、感染中毒性休克诊疗指南
中性粒细胞缺乏伴发热/败血症、感染中毒性休克一、病史采集及查体：1、明确基础疾病情况：肿瘤的类型？化疗前？化疗中？化疗后第几天？再障、长期应用免疫抑制剂？ITP长期应用激素？移植后长期应用免疫抑制剂？自身免疫性疾病长期应用激素？是否正在使用抗感染治疗？正在应用的抗菌药物？已用抗菌药物的天数？效果如何？等等；2、明确发热前有无不洁饮食、有无接触霉变物品（如阅旧书，翻旧仓库，用未清洗的空调）等；3、有无寒战、发冷；体温是否骤升；最高体温；发热天数；热型情况；发热时的伴随病症；4.、寻找局部感染的病症（有无口腔溃疡、牙龈炎、咽炎、扁桃体炎；有无肛周肿痛；有无会阴部感染；有无咳嗽、咳痰、胸痛；有无咽痛；有无腹痛、腹泻；有无尿频、尿急、尿痛；皮肤有无感染病灶；中心静脉置管有无感染等等）；5、全面的查体：体温、血压、脉搏、呼吸、皮肤、口腔、心、肺、会阴、肛周、置管处情况；6、看最近的血常规结果，明确粒细胞绝对值，明确白细胞减少或粒细胞缺乏的时间以下表现提示败血症、感染中毒性休克1、出现呼吸心跳骤停（少见）；2、出现剧烈寒战、体温骤升至高热或超高热、精神差、呼吸增快、心动过速、低血压及脉压差增大、外周血管扩张、呕吐、口渴（类似心源性休克伴或不伴呼吸窘迫；多见），少尿或无尿二、实验室检查1、应用抗生素前至少2次血培养（每瓶10ml以上），不同部位抽血，如有中心静脉管，必须有一管从中心静脉置管抽取（并做好标记），最好在寒战期抽取，如48-72小时治疗无效或情况有变化应再做全套血培养；2、查看最近血常规结果，如有必要需急诊复查血常规3、肝肾功能、电解质、C-反响蛋白、凝血四项4、生命体征不稳定的患者检测血氧饱和度，必要时血气分析（血小板〈20G/L时，穿刺部位需局部压迫30分钟以上）5、怀疑真菌感染查B-D-葡聚糖试验6、拭子及培养：伤口、中心静脉置管处、咽喉等部位拭子；咳嗽、咳痰者痰培养；有尿路刺激病症者：中段尿培养；腹泻者：大便涂片及培养，菌群分析（送消化科实验室）7、有呼吸道病症和体征时行胸片检查，怀疑肺部真菌感染应行肺部CT三、诊断与危险度区分：1、中性粒细胞缺乏合并感染的诊断标准：（2010年IDSA指南）1）发热：单次口温238.3度或口温238度持续超过1h （换算成腋温）；或低于上述体温但有感染症状和体征或败血症的病症和体征（比方：精神差，脉搏快，血压低，呼吸增快或呼吸困难，四肢冰冷等等）2） NEUW0.5G/L,或以后48h 预期NEUW0.5G/L,严重NEU 减少为W0.1G/L2、危险度评估1）高危：粒缺（NEUW0.5G/L）预期大于7天；严重粒缺（NEUW0.1G/L）；伴有明显的内科合并症: 低血压、肺炎、新发腹痛、神经系统变化；无发热，但有新发感染的病症或体征。
中性粒细胞减少伴发热的抗生素使用诊治指南
中性粒细胞减少伴发热的抗生素使用诊治指南1.中性粒细胞减少症(neutropenia)是指外周血中性粒细胞(ANC)绝对值低于正常，即2周~1岁ANC<1.0x109/L, >1岁及成人ANC<1.5x109/L，ANC<0.5x109/L称为粒细胞缺乏症。
中性粒细胞减少症的病因包括原发和继发的因素，继发性多见，包括各种感染和药物的因素，尤其是化疗药物使用后常导致严重的所中性粒细胞减少。
2.中性粒细胞减少症的治疗原则包括：祛病因治疗，防治感染，适当使用升白细胞药物。
粒细胞减少伴明显发热(定义为口温≥38.3℃(101℉)或温度≥38.0℃(100.4℉)≥1h )：早期足量广谱抗生素。
其中抗生素的的使用建议如下：2.1.感染不明显的低危病人：建议使用单一抗生素，如三代头孢类抗生素和头孢吡肟等；(修改调整，减少联合抗生素)2.2.有高危感染因素或有明确感染的病人，尤其是ANC<0.5x109/L，应用上述抗生素三天以上持续发热者，使用碳青霉烯抗生素；如果有用万古霉素的指征，万古霉素加1种抗生素：头孢吡肟或头孢他啶加万古霉素；碳青霉烯加万古霉素；抗假单孢菌青霉素加万古霉素2.3.治疗第一周中的治疗调整患者在3－5天内体温正常：①如果病原菌明确，调整治疗为最适合的药物。
②如果病原菌未明确或患者最初处于低危险，则继续使用同样药物。
③患者起初为高危险而无继发并发症，则继续使用同样的静脉药物。
④病菌培养阴性，停用万古霉素；如果病情进展，更换抗生素；2.4.如果患者持续发热，粒细胞ANC<0.5x109/L超过7~10天，碳青霉烯抗生素使用超过4天，排除金黄色葡萄球菌感染的可能性，考虑深部真菌感染。
尽快行GM和G 实验检查，胸部CT检查或消化道或中枢检查；结合检查结果和体温情况启动静脉抗真菌感染的治疗。
目前暂不考虑口服预防真菌。
2.5.抗生素治疗持续时间2.5.1.患者体温正常三天：①如果患者粒细胞计数≥500/µl 连续两天，如果无明确感染灶，如果培养无阳性结果，则患者体温正常≥48小时停用抗生素。
中国中性粒细胞缺乏伴发热患者 抗菌药物临床应用指南(2016年版)
五、初始经验性抗菌药物治疗
治疗策略
升阶梯策略
适应症
. 无复杂表现
抗菌药物选择
.抗假单胞菌头孢菌素，头孢吡肟、头
孢他啶
.不确定有无耐药菌定植
.β-内酰胺酶抑制复合制染
.替卡西林/克拉维酸
. 耐药菌感染不是本中心
中性粒细胞缺乏伴发热常见原因
.哌拉西林+庆大霉素
③在最终鉴定结果及 药敏试验结果报告前，血培养为革兰 阳性菌；
④临 床疑有导管相关严重感染(例如经导管输液时出现 寒 颤以及导管穿刺部位蜂窝织炎、导管血培养阳性 结果出现 时间早于同时外周血标本)；
五、初始经验性抗菌药物治疗
⑤任何部位的皮肤或软组织感染；
⑥耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、耐万古霉素肠球菌或耐 青霉素肺炎链球菌定 植；
中性粒细胞缺乏伴 发热的危险因素。
二、流行病学
在我国中性粒细胞缺乏伴发 热患者中，能
够明确感染部位者占54．7％ 吸道、肛周、血流感 染等。
最常见的 感染部位是肺，其后依次为上呼
血流感染的概念 血流感染（BSI）是一种严重的全身感染性疾病， 病原微生物在循环血液中呈一过性、间歇性或持 续性存在，对机体所有脏器，特别是心脏瓣膜、 关节等造成损害，严重者可导致休克、多脏器衰 竭、弥漫性血管内凝血（DIC），甚至死亡。
初始感染明确
初始发热原因不明
病情稳定无发热 评估抗生素处方的合理性
病情稳定伴发热 ·
· 不改变抗生素处方 不改变抗生素处方
无发热≥48 h考虑 停用抗生素 (发热 并非升级 抗生素的标准)
诊断性抗生素升级
六、抗菌药物的调整
图2
未检出病原菌——降阶梯策略
NCCN05中性粒细胞减少并发热治疗指南
IV治疗 IV治疗 或 持续IV/口服治
最初的评估
或 ●MASCC风险评分小于21分
低风险(无上述因素和存在以下多数因素): ●门诊病人发热
●未伴有严重伴发病需要住院治疗或密切观察 ●预计中性粒细胞减少时间(＜7天) ●体能状态良好 (ECOG 0-1) ●血肌酐≤2.0 mg/dL,肝功能≤3倍正常值 ●MASCC风险评分≥ 21分
●抗生素联合静脉治疗
▲氨基糖甙+抗假单胞青霉素（哌拉西林、替卡西林）
±-内酰胺酶抑制剂 或广谱头孢菌素类(头孢吡肟、头孢他定) ▲环丙沙星+抗假单胞青霉素 ▲如有需要,在单独给药或联合给药时,静脉 应用万古霉素
●对于低风险病人,可口服抗生素进行联合治疗
▲环丙沙星+阿莫西林/克拉维酸
(对于青霉素过敏的患者,可服用环丙沙星+ 克林霉素)
中性粒细胞 <0.5109/L
进一步治疗
未反应 建议治疗的持续时间
决定更改治疗应该根据具体新临床发现和/或新微生物检查结果。 仅是发热不应迅速改变经验性抗生素治疗。咨询感染科医 生或在治疗复杂的感染患者方面有经验的专家。在经验性抗生素 治疗发热持续4天后未改善应考虑抗真菌治疗(覆盖曲霉菌 N缺乏>7天;allo-HSCT;高剂 量糖皮质激素应用)
●尿液培养 ●尿液分析
播散性丘疹 或其它损害 尿道症状
考虑万古霉素和抗真菌治疗
不需另外治疗直到能确定 病原学
●传染、神经科会诊
●能透过血脑屏障的-内酰胺酶类
中枢神经 系统症状
●CT和/或MRI ●腰穿(若可能)
(头孢吡肟、头孢他定、 亚胺培南、美罗培南) ●考虑加万古霉素 ●若考虑李斯特菌,加氨苄西林 ●考虑增加高药量无环鸟苷 (10-12 mg/kg/ tid, 同时 进行水化和监测肾功能)
中性粒细胞减少
高危患者静脉应用的抗菌药物必须是能覆盖铜绿假单胞菌和其他 严重革兰阴性菌的广谱抗菌药物。
鉴于耐药菌比例日益增加，在初始选择药物时还应基于体外药敏 试验、已知特定病原体的最敏感药物、药物代谢动力学／药物效 应动力学资料。 在权衡风险获益后，也可以经验性选择替加环素、磷霉素等。
六、抗菌药物的调整
在接受经验性抗菌药物治疗后，应根据危险分层、确诊的病原菌和 患者对初始治疗的反应等综合判断，决定后续如何调整抗菌治疗。 正在接受经验性口服或静脉治疗的低危门诊患者，如果其发热和临 床症状在48h内无好转，应住院重新评估并开始静脉应用广谱抗菌 药物治疗。 对于明确病原菌的患者，可根据药敏结果采用窄谱抗生素治疗； 检出细菌如为耐药菌，可参照表5选择药物。 对于未能明确病原菌的患者，可参照图2调整后续流程。 在抗菌药物治疗无效时，应考虑真菌和其他病原菌感染的可能性， 参照血液病患者的真菌诊治指南尽早开始抗真菌或抗其他病原菌治 疗。
2．发热：口腔温度单次测定T>38．3℃(腋温 ≥38．0℃)或T>38．0℃(腋温≥37．7 ℃)持 续超过l h。 中性粒细胞缺乏期间应避免测定直肠温度和 直肠检查，以防止定植于肠道的微生物进入周 围黏膜和软组织。
二、流行病学
80％以上的造血系统恶性肿瘤患者； 10％～50％的实体肿瘤患者在≥1个疗程化疗 后会发生与中性粒细胞缺乏有关的发热。 造血系统恶性肿瘤患者发生中性粒细胞缺乏 伴感染时常伴有较高的死亡率。 据报道，13％～60％接受造血干细胞移植的 患者发生血流感染，病死率达12％～42％。 在目前国内医疗条件下，当中性粒细胞缺乏 持续>21d时感染的发生率明显增高。
粒缺发热-抗菌药物指南
＞7d
◦ 有无以活下动任性一合种并临症床合并症：血流动力学不稳定；
口腔或胃肠道黏膜炎，吞咽困难；胃肠道症状； 新发的神经系统改变或精神症状；血管内导管感 染；新发的肺部浸润或低氧血症，或有潜在的慢 性肺部疾病
◦◦ 肝肝功肾能功不正全常（或定损义害为较转氨轻酶并水且平稳＞定5倍正常上限）
或肾功能不全（定义为肌酐清除率＜30ml/min）
门诊、体格检查、实验室检查
详细的病史询问和体格 检查
微生物学检查：血培养 （CVC+外周，不同部位 静脉的两套血标本）
经验性抗菌药物治疗后 仍持续发热，间隔2d进 行重复培养
腹泻：便培养（艰难梭 菌）
尿路感染：中段尿培养
咯痰：痰涂片+细菌培养
实验室检查：CBC、血 肌酐尿素氮、电解质、 转氨酶、总胆红素。至 少每3d进行复查。
常见细菌病原体分布
革兰阴性菌： 大肠埃希菌 肺炎克雷伯菌 铜绿假单胞菌 鲍曼不动杆菌 嗜麦芽窄食单胞菌
革兰阳性菌： 凝固酶阴性葡萄球菌 金黄色葡萄球菌 （MRSA） 肠球菌（VRE） 链球菌属
危险分层
高低危患者：符合以下任一项 ◦◦ 严中重性中粒性细粒胞细缺胞乏缺预乏计或预在计7d中内性消粒失细胞缺乏持续
Байду номын сангаас 抗菌药物治疗的疗程
◦ 金葡、铜绿或分枝杆菌引起的导管相 关血流感染，拔除导管同时应全身应 用抗菌药物治疗至少14d，合并迁徙性 病灶者还要适当延长 ◦ 耐甲氧西林凝固酶阴性的葡萄球菌或 肠球菌引起的血流感染，体温正常后 持续抗菌药物治疗5-7d ◦ 无法解释的发热患者，建议初始治疗 持续至血细胞有明显的恢复迹象，一 般在ANC≥0.5×109/L时停药
2021中国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床应用指南(强烈推荐)
➢ 即使患者不能满足上述定义，需要医生仔细甄别是否应用抗菌药物治疗，例如，对于全 身状况不良的患者，尤其是老年患者应警惕感染时可能无发热或低体温表现。
2021/12/16
中性粒细胞缺乏, 增加感染危险
• 肿瘤患者由于化疗等细胞毒药物的大量使用，有50.09~76.62%患者出现
白细胞和粒细胞不同程度的减少： – ANC<1.0× 109/L ，白血病患者医院感染率高达94.11~95.28%1 – ANC＜0.5×109/L是死亡率的重要预测因素之一2 – ANC＜0.1×109/L的患者至少有1/5会发生菌血症3
2021/12/16
不同血液病患者粒缺伴发热发生率不同
急性白血病、CML、NHL及MDS患者粒缺伴发热的累积发生率明显高于SAA 、HL、MM 患者(P<0.001），且粒缺期更长(14 d对8 d，P=0.003)
黄晓军等. 中华血液学杂志.2016,37(3):177-182.
2021/12/16
真菌： 1. 白念珠菌（11.36%） 2. 热带念珠菌（2.62%）和
黄曲霉菌（2.62%）
革兰阳性菌：
1. 表皮葡萄球菌（10.04%） 2. 粪肠球菌（5.68%） 3. 草绿色链球菌（3.98%） 4. 金黄色葡萄菌（3.49%）和
屎肠球菌（3.49%）
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中性粒细胞减少伴发热的抗生素使用诊治指南
1.中性粒细胞减少症(neutropenia)是指外周血中性粒细胞(ANC)绝对值低于正常，即2周~1岁ANC<1.0x109/L, >1岁及成人ANC<1.5x109/L，ANC<0.5x109/L称为粒细胞缺乏症。
中性粒细胞减少症的病因包括原发和继发的因素，继发性多见，包括各种感染和药物的因素，尤其是化疗药物使用后常导致严重的所中性粒细胞减少。
2.中性粒细胞减少症的治疗原则包括：祛病因治疗，防治感染，适当使用升白细胞药物。
粒细胞减少伴明显发热(定义为口温≥38.3℃(101℉)或温度≥38.0℃(100.4℉)≥1h )：早期足量广谱抗生素。
其中抗生素的的使用建议如下：
2.1.感染不明显的低危病人：建议使用单一抗生素，如三代头孢类抗生素和头孢吡肟等；(修改调整，减少联合抗生素)
2.2.有高危感染因素或有明确感染的病人，尤其是ANC<0.5x109/L，应用上述抗生素三天以上持续发热者，使用碳青霉烯抗生素；如果有用万古霉素的指征，万古霉素加1种抗生素：头孢吡肟或头孢他啶加万古霉素；碳青霉烯加万古霉素；抗假单孢菌青霉素加万古霉素
2.3.治疗第一周中的治疗调整
患者在3－5天内体温正常：①如果病原菌明确，调整
治疗为最适合的药物。
②如果病原菌未明确或患者最初处于低危险，则继续使用同样药物。
③患者起初为高危险而无继发并发症，则继续使用同样的静脉药物。
④病菌培养阴性，停用万古霉素；如果病情进展，更换抗生素；
2.4.如果患者持续发热，粒细胞ANC<0.5x109/L超过
7~10天，碳青霉烯抗生素使用超过4天，排除金黄色葡萄球菌感染的可能性，考虑深部真菌感染。
尽快行GM和G 实验检查，胸部CT检查或消化道或中枢检查；结合检查结果和体温情况启动静脉抗真菌感染的治疗。
目前暂不考虑口服预防真菌。
2.5.抗生素治疗持续时间
2.5.1.患者体温正常三天：①如果患者粒细胞计数≥500/µl 连续两天，如果无明确感染灶，如果培养无阳性结果，则患者体温正常≥48小时停用抗生素。
②如果患者第7天粒细胞计数>500/µl，如果患者最初为低危险，如果无继发并发症，则患者体温正常5－7天后停治疗。
③如果患者最初为高危险，没有继发并发症，继续抗生素治疗。
2.5.2.抗生素使用第三天后持续发热：①如果患者粒细胞计数≥500/µl，继续治疗4－5天后结合临床感染情况考虑停抗生素。
②如果患者粒细胞计数＜500µl，重新评价并继续抗生素治疗二周以上；③如果没有发现病灶则重新评价。
2.5.
3.静脉抗真菌感染治疗一般4周左右，需要结合真菌
感染变化的情况决定。
2.6.对不发热的粒细胞减少人预防使用抗生素
因为会出现抗生素耐药，除接受大剂量化疗患者(a)用TMP－SMZ(复方新诺明SMECO)防治卡氏肺囊虫肺炎、(b)用氟康唑预防真菌、(c)用阿昔洛韦或更昔洛韦预防病毒感染外，抗生素预防不作为常规，除非粒细胞缺乏，或预测将进行性减低，或周围环境可能导致感染。
图1-4 高危粒细胞减少伴发热病人4天后的经验性抗感染流程。