苯达莫司汀相关临床研究进展

苯达莫司汀关键临床研究——iNHL & MCL
初治i-NHL＆MCL：BR vs R-CHOP（StiL研究）
初治BiNHL及 MCL患者 (n=549)
Randomized（1:1）
BR组(n=274)
Bend：90 mg/m2，d1-2/28 RTX：375 mg/m2，d1
vs
R-CHOP组(n=275)
100
脱发症 0
100
80 p < 0.0001 p < 0.0001
60
72
69 40
感觉异常 口腔炎
皮肤（红斑） 皮肤（过敏反应）
7
29
6
19
9 16
6 15
20
37
0
29
53
65
传染性发作 败血症 13
37 50
白细胞减少症 中性粒细胞减少 R-CHOP（n=253）
贫血
血小板减少症
BR（n=261）
40
11
30
ORR:31%
20 31
26
10
0
23
Bend
CLB
p < 0.001
根据此临床试验结果，2008年美国FDA批准 Cephalon 公司的盐酸 Bend 用于 CLL 的治疗
Knauf WU et al . J Clin Oncol. 2009 Sep 10;27(26):4378-84.
BR组患者CR率及ORR率显著高于FR组
Rummel M et al . Lancet Oncol. 2016 Jan;17(1):57-66.
结果：相比FR组，BR组显著延长患者PFS和OS
mPFS：BR vs FR=34.2 mo vs. 11.7mo
（p＜0.0001）
mOS：BR vs FR=109.7 mo vs. 49.1mo
苯达莫司汀药理特性 苯达莫司汀治疗淋巴瘤关键临床研究
苯达莫司汀推荐剂量和疗程
苯达莫司汀关键临床研究——CLL/SLL
初治CLL：Bend vs CLB
初治CLL (n=319
)
Randomized（1:1）
苯达莫司汀(n=162) 100 mg/m2（IV），d1-2/28
vs
苯丁酸氮芥(n=157) 0.8 mg/kg（PO），d1-15/28
苯达莫司汀治疗淋巴瘤相关临床研究进展
目录
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苯达莫司汀药理特性 苯达莫司汀治疗淋巴瘤关键临床研究
苯达莫司汀推荐剂量和疗程
化学结构和作用机制
双功能烷化剂：双重活性，更强更久，作用广泛而持久，促进细胞凋亡且阻碍细胞有丝分裂，无交叉耐药性 • 兼具烷化剂和嘌呤类抗肿瘤药物的活性 • 分子较其他烷化剂分子更稳定，能引起更广泛和更持久的DNA损伤
Fischer K et al . J Clin Oncol. 2011 Sep 10;29(26):3559-66.
亚组分析
结论： ➢ 年老和高危（除17p-）晚期CLL患者，BR方案是一种安全、有效的治疗方案 ➢ 可以克服氟达拉滨耐药因素，对于氟达拉滨耐药的患者， BR方案依然有着较高的缓解
Fischer K et al . J Clin Oncol. 2011 Sep 10;29(26):3559-66.
4.7
9.9
MCL
FL
SLL
BR
FR
Rummel M et al . Lancet Oncol. 2016 Jan;17(1):57-66.
ADR：两组的严重不良事件的总发生率相似，最常见的不良事件是 感染和骨髓抑制
与FR方案相比，BR方案治疗复发难治iNHL & MCL不良反应相似，而疗效更显著
Flinn IW et al . Blood. 2014 May 8;123(19):2944-52. Flinn IW et al . J Clin Oncol. 2019 Apr 20;37(12):984-991.
结果：BR组的CR以及TTNT显著优于对照组
P=0.0012
Flinn IW et al . Blood. 2014 May 8;123(19):2944-52. Flinn IW et al . J Clin Oncol. 2019 Apr 20;37(12):984-991.
6个疗程
来自百度文库
主要研究终点： –RR、Safety 次要研究终点： –PFS、OS
• BR方案治疗SMZL患者CR达73%，ORR达91% • ADR常见血液学毒性，其中以中性粒细胞减少较常见
Iannitto E et al . Br J Haematol. 2018 Dec;183(5):755-765.
Flinn IW et al . Blood. 2014 May 8;123(19):2944-52. Flinn IW et al . J Clin Oncol. 2019 Apr 20;37(12):984-991.
复发/难治性iNHL & MCL：BR vs FR
III期临床试验，230例复发难治iNHL和MCL患者，随机给与BR（苯达 莫司汀90mg/m2*2d）或FR（氟达拉滨+利妥昔单抗）方案治疗。
最多治疗 6个疗程
主要研究终点： –RR
次要研究终点： –PFS –Safety
Knauf WU et al . J Clin Oncol. 2009 Sep 10;27(26):4378-84.
结果：ORR＆PFS
患者（%）
100
90
p < 0.001
80 ORR:68%
70
PR
60 27
50
Nodular PR CR
氮芥基团， 发挥烷化剂作用
苯并咪唑环， 发挥抗代谢作用
Leoni LM et al . Semin Hematol. 2011 Apr;48 Suppl 1:S12-23. Derenzini E et al . Leuk Lymphoma. 2014 Jul;55(7):1471-8.
目录
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复发/难治性 CLL患者 (n=78）
BR Bend：70 mg/m2，d1-2/28， cycle1-6 ； RTX：375 mg/m2，d0 cycle1； 500mg/m2，d1 cycle2-6.
6个疗程
The primary endpoint –ORR The secondary endpoints –EFS、OS
vs
BR组(n=279)
Bend：90 mg/m2，d1-2/28； RTX：375 mg/m2，d0 cycle1； 500mg/m2，d1 cycle2-6；
主要研究终点： –PFS
次要研究终点： –Safety
Eichhorst B et al . Lancet Oncol. 2016 Jul;17(7):928-942.
结果：与R-CHOP方案相比，BR方案可显著提升CR率及PFS获益
患者（%）
100
ORR:93%
ORR:91%
90
80
70
53%
60
61%
50
PR
40
CR
30
P=0.021(CR)
20
40%
10
30%
0
BR
R-CHOP
Rummel MJ et al . Lancet. 2013 Apr 6;381(9873):1203-10. Morschhauser F et al . N Engl J Med. 2018 Sep 6;379(10):934-947.
➢ 80.8%的病人既往接受过含氟达拉滨的治疗方案 • 28.2%患者氟达拉滨耐药
➢ 大部分患者存在不良细胞遗传学因素 • del(17p) 占17.9%、del(11q) 占20.5%、IGHV突变占32.9%
Fischer K et al . J Clin Oncol. 2011 Sep 10;29(26):3559-66.
BR方案为iNHL和MCL患者的一线优选方案
PFS
P=0.0025
OS
P=0.5461
• BRIGHT研究的长期随访显示：与R-CHOP/R-CVP方案相比，BR方案显示出更优的长期疾病控制 • ADR：BR方案、R-CHOP方案和R-CVP方案的总体安全性符合预期
BR方案为i-NHL和MCL患者的一线优选方案
结果：BR方案的安全性优于FCR方案
BR组3-5级不良事件 发生率显著低于FCR 组，包括中性粒细胞 减少、血小板减少、 感染等。
Eichhorst B et al . Lancet Oncol. 2016 Jul;17(7):928-942.
复发/难治性CLL：2期研究：BR（GCLLSG研究）
复发/难治性PTCL (n=60）
苯达莫司汀 Bend：120 mg/m2，d1-2/21
6个疗程
主要研究终点： -ORR 次要研究终点： -DOR、PFS、OS
0 *：P值均＜0.05
20
40
60
80
100
患者（%）
R-CHOP（n=253） BR（n=261）
BR方案一线治疗i-NHL及MCL患者可显著提升患者获益，且毒性更低
Rummel MJ et al . Lancet. 2013 Apr 6;381(9873):1203-10.
初治i-NHL＆MCL：BR vs R-CHOP/R-CVP（BRIGHT研究）
亚组分析：多种i-NHL亚型，BR组PFS均显著优于R-CHOP组
FL MZL
MCL WM
Rummel MJ et al . Lancet. 2013 Apr 6;381(9873):1203-10.
ADR：BR方案可显著降低血液学毒性，且无脱发不良反应
患者（%）
血液学毒性（3-4级）
非血液学毒性*
初治CLL：BR（GCLLSG CLL10研究）
初治CLL无 del（17p） (n=688，
其中561 可评估)
Randomized（1:1）
FCR组(n=282)
Flu：25 mg/m2 ，d1-3/28； CTX：250 mg/m2，d1-3/28； RTX：375 mg/m2，d0 cycle1； 500mg/m2，d1 cycle2-6.
结果
PFS 3y-PFS: 90%
OS 3y-OS: 96%
BR方案治疗初治有症状的SMZL患者安全有效
Iannitto E et al . Br J Haematol. 2018 Dec;183(5):755-765.
苯达莫司汀关键临床研究——PTCL
复发/难治性PTCL：B单药（BENTLY研究）
结果：FCR组的CR及PFS优于BR组，但是两组间ORR以及OS无显 著性差异
mPFS: 55.2m vs 41.7m P=0.0003
3y-OS: 91% vs 92% P=0.897
Eichhorst B et al . Lancet Oncol. 2016 Jul;17(7):928-942.
患者（%）
结果：苯达莫司汀治疗复发难治CLL疗效显著，且对氟达拉滨耐药的 患者，仍有较高缓解
100
80
ORR:59%
60
2.6%
40 47.4%
20
0
9%
BR
CR Nodular PR PR
mEFS: 14.7m
mOS: 33.9m
➢ 未接受氟达拉滨的患者的ORR为100% ➢ 氟达拉滨敏感的患者的ORR为60.5% ➢ 氟达拉滨耐药的患者的ORR为45.5%
Rummel M et al . Lancet Oncol. 2016 Jan;17(1):57-66.
苯达莫司汀关键临床研究——MZL
初治SMZL：BR（BRISMA/IELSG36研究）
初治有症状的 SMZL患者 (n=56)
BR方案： Bend：90 mg/m2，d1-2/28 RTX：375 mg/m2 ，d1/28
初治B-iNHL及 MCL患者
(n=447，其 中371为
iNHL，74为 MCL)
BR组(n=224) Bend：90 mg/m2，d1-2/28 RTX：375 mg/m2，d1
1:1随机分组
R-CHOP组(n=104) R-CVP组(n=119)
主要终点： 6-8个疗程 –RR
次要终点： –PFS –Safety
（p=0.012）
Rummel M et al . Lancet Oncol. 2016 Jan;17(1):57-66.
亚组分析：BR方案可显著延长多种i-NHL亚型的mPFS
FL
MCL
SLL
mPFS（月）
100
80
60
40 34.2
20
11.7
0
iNHL & MCL
54.5
69.2
17.6
22.9
CTX：750 mg/m2，d1/21 ADM：50mg/m2，d1 VCR：1.4mg/m2，d1 P：100mg/m2，d1-5 RTX：375 mg/m2，d1
6个疗程
主要研究终点： –PFS
次要研究终点： –RR –Safety
Rummel MJ et al . Lancet. 2013 Apr 6;381(9873):1203-10.