第八章 第一节 青霉素

3. 广谱青霉素
设计思路：
• 从头孢霉菌发酵液中分离出的青霉素N对G+菌作用 比青霉素弱，但是对G-菌作用强于青霉素； • 其 6 位有 D-α- 氨基己二酸单酰胺侧链，侧链上的 氨基是产生对G-菌活性的重要基团。
46
3. 广谱青霉素 设计思路：
• 酰胺侧链α-位引入亲水性基团，如：-NH2、 －COOH、-SO3H等，改变了分子的极性，使药 物容易透过细菌细胞膜，故扩大了抗菌谱。
单环β-内酰胺
14
3. β-内酰胺类抗生素的化学结构特点
• β-内酰胺环：β-内酰胺环与另一个五元环或六元 环相稠合。 • 羧基：与β-内酰胺环稠合的环上都有一个羧基。 • 酰胺基侧链：β-内酰胺环羰基邻位都有一个酰胺 基侧链。
5 1 1 6
青霉素
头孢菌素
15
• 立体化学：
– β-内酰胺环为一个平面结构。但两个稠合环不 共平面，青霉素沿N1-C5轴折叠，头孢菌素沿 N1-C6轴折叠。 – 环上取代基的立体化学标位用α和β符号。
解酶，如β-内酰胺酶，产生耐药性；
过敏反应，严重时会死亡；
体内作用时间短 ，每天至少注射两次，肌注疼痛。
37
5.临床应用及特点 延长作用时间的方法 • 与丙磺舒合用 能抑制青霉素G的代谢，降低青霉素G的 排泄速度，延效 • 羧基酯化，延长作用时间--醋甲西林
38
5.临床应用及特点
延长作用时间的方法 --与分子较大的胺制成难溶性盐
HO
O
. 3 H2O COOH
• 本品的侧链为对羟基苯甘氨酸，有一个手 性碳原子，临床用其右旋体，其构型为R构型。
49
理化性质
阿莫西林
酸碱两性： • 羧基(酸性)、酚羟基(弱酸性) • 氨基(碱性) 水溶液pH6时比较稳定。
H NH2 H H H N S O N
HO
O
. 3 H2O COOH
50
1.结构与命名
(2S，5R，6R)-3，3-二甲基-6-(2-苯乙酰氨基)-7-氧代-4-硫杂1-氮杂双环［3.2.0］庚烷-2-甲酸钠盐 Monosodium(2S，5R，6R)-3，3-dimethyl-7-oxo-6[(phenylacetyl)amino]-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane2-carboxylic acid 21
根据所连杂环的 化学结构 青霉素类 头胞菌素类
非典型的 β-内酰胺抗生素
碳青霉烯 青霉烯 氧青霉烷 单环β-内酰胺
12
2. β-内酰胺类抗生素的分类
X H RCONH O
青霉素
S
6
N
1
3
COOH
RCONH O
X H
7
S
3
N
1
A
COOH
头孢菌素
13
2. β-内酰胺类抗生素的分类
碳青霉烯
青霉烯
氧青霉烷
普鲁卡因青霉素
苄星青霉素
39
（二） 半合成青霉素
★
• 青霉素对酸不稳定、耐药性、抗菌谱窄的 问题。 • 半合成青霉素分类： 1.耐酸青霉素 2.耐酶青霉素 3.广谱青霉素
40
1. 耐酸青霉素 设计思路：
O H H H N S O O N H COOH
α
青霉素V
侧链引入的电负性的氧原子，可降低羰基上氧的电 子云密度，阻碍了羰基电子向β-内酰胺环转移，增 加了对酸的稳定性。
第八章 抗生素 Antibiotics
1
抗生素定义
抗生素是某些微生物的次级代谢产物或 合成的类似物，在小剂量的情况下就能对各
种病原菌微生物有抑制或杀灭作用，而对宿
主不会产生严重的毒性。
2
抗生素应用
• 抑制病原菌的生长——用于治疗细菌感染性疾病。 • 某些具有抗肿瘤活性——用于肿瘤的化学治疗 （博来霉素治疗皮肤癌）。 • 免疫抑制（环孢菌素 A ）、刺激植物生长作用 （赤霉素）。 • 不仅用于医疗，而且还应用于农业、畜牧和食品 工业方面。
47
3. 广谱青霉素 设计方法： （1）在青霉素侧链导入α—NH2（亲水性）
NH2 H H H S N O N COONa
O
氨苄西林钠（Ampicillin Sodium） 又名：氨苄青霉素
48
3. 广谱青霉素
阿莫西林（Amoxicillin） 又名羟氨苄青霉素
H NH2 H H H N S O N
55
构效关系
56
合成
利用青霉素G为原料，在偏碱性条件下，经青霉素酰 化酶进行酶解，生成6-氨基青霉烷酸（6-APA），是半 合成青霉素的主要中间体。
பைடு நூலகம்
聚合物。
35
5.临床应用及特点—过敏反应


β-内酰胺类抗生素都能形成相同结构的抗原决 定簇，因此产生强烈的交叉过敏反应。 使用前皮试
36
5.临床应用及特点—优缺点
• 优点：安全、副作用小、价廉、疗效确切。 • 缺点 对酸不稳定：只能注射给药，不能口服； 抗菌谱窄：革兰氏阳性菌；
产生耐药性：长期使用过程中，细菌逐渐产生一些分
青霉素
头孢菌素
青霉素钾的单晶 衍射三维立体结 16 构图像
• 手性：
– 青霉素类抗生素的母核上有3个手性碳原 子，具有活性的绝对构型是2S，5R，6R。
– 头孢菌素类抗生素的母核上有2个手性碳 原子，具有活性的绝对构型是6R，7R。
X H RCONH N O
青霉素
X H
S
RCONH N O
S A
17
COOH H H H S N O O N COONa
SO 3H H H H S N O N COONa
53
羧苄西林
磺苄西林
O
对G+、G-、绿脓杆菌和变形杆菌有效
3. 广谱青霉素 前药 生物利用度提高
氧哌嗪青霉素 耐酸耐酶
54
小结
★
（1）耐酸青霉素：吸电子基团，降低电荷 密度，如：非萘西林 （2）耐酶青霉素：位阻大的取代基，如苯 唑西林钠 （3）广谱：增强极性，如阿莫西林
6
抗生素的耐药机制
• 使抗生素分解或失去活性 • 使抗菌的作用的靶点发生改变 • 细胞特性的改变
• 细菌产生药泵将进入细胞的抗生素泵出细胞
7
第八章 抗生素
1
b-内酰胺类抗生素
2 3 4
四环素类抗生素 氨基苷类抗生素 大环内酯类抗生素
5
氯霉素类抗生素
8
第一节 β-内酰胺抗生素 β-Lactam Antibiotics
–青霉素对G+的活性比较高—抗菌谱窄。
33
5.临床应用及特点 • 临床上主要用于革兰氏阳性球菌例如链球
菌、肺炎球菌、敏感的葡萄球菌等引起的
全身或严重的局部感染。
34
5.临床应用及特点—过敏反应
• β-内酰胺类抗生素的过敏原有外源性和内源性 • 外源性过敏原主要来自β-内酰胺类抗生素在生 物合成时带入的残留量的蛋白多肽类杂质； • 内源性过敏原可能来自于生产、贮存和使用过 程中β-内酰胺环开环自身聚合，生成的高分子
5
抗生素的作用机制
• 干扰细菌细胞壁合成：使细胞破裂死亡。 ─包括青霉素类和头孢菌素类 • 损伤细菌细胞膜：影响膜的渗透性。 ─包括多黏菌素和短杆菌素 • 抑制细菌蛋白质合成：干扰必需的酶的合成。 ─包括大环内酯类、氨基苷类、四环素类和氯 霉素 • 抑制细菌核酸合成：阻止细胞分裂和酶的合成。 ─包括利福平等
COOH
COOH 头孢菌素
分为： • 天然青霉素 –从天然发酵中得到 • 半合成青霉素 – 以6-氨基青霉烷酸(6-APA)为基本母核，引入适当 的侧链而获得的，其稳定性更好，抗菌谱更广，耐 酸、耐酶。
18
（一）天然青霉素
O N H O H H S N H COOH
H H S N H COOH
青霉素G
3
抗生素应用
青霉素、氯霉素、金霉素、土霉素 用于农业，如猪的细菌性肺炎。 饲料中加入少量金霉素、土霉素可
使幼猪、鸡等生长加快
在动物的肝、肉、脂肪等 中残留抗生素
4
来 源
• 生物合成(发酵)：微生物新陈代谢，产生抗生素。 • 化学全合成 • 半合成方法：通过结构改造，得到半合成抗生素 –增加稳定性 –降低毒副作用 –扩大抗菌谱 –减少耐药性 –改善生物利用度 –提高治疗效力
临床应用
阿莫西林
• 对G+菌的抗菌作用与青霉素G相同或稍低,对G- 菌 如淋球菌、流感杆菌、百日咳杆菌、大肠杆菌、 布氏杆菌等的作用较强. • 主要用于泌尿系统、呼吸系统、胆道等的感染. • 使用后易产生耐药性.
H NH2 H H H N S O N
.
HO
O
3 H2O
COOH
52
3. 广谱青霉素 （2）设计-COOH、-SO3H：
理化性质
阿莫西林
•易发生聚合反应，侧链中含游离氨基有强亲核性，易 进攻另一分子β-内酰胺环的羰基，引起多聚合反应。
HO HO O NH H NH2 N O COOH COOH N NH O H H S HO HO H H S O N H NH 2 O S
H NH2 HO
O
HN COOH NH H N S O O n HN COOH NH H S N O N 51 COOH O
41
1. 耐酸青霉素 • 设计合成了在酰胺基α位引入吸电子基团的化合物，如 非奈西林、丙匹西林和阿度西林，口服吸收良好。
非奈西林 phenethillin
丙匹西林 propicillin
阿度西林 azidocillin
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2. 耐酶青霉素 设计思路： 最早发现三苯甲基青霉素可耐酶，由于三苯甲基 的空间位阻，阻止了化合物与酶活性中心的结合。
43
2. 耐酶青霉素
甲氧西林 苯唑西林
OCH3
耐酶青霉素
第一个耐酶、耐酸的青霉素，可口服、注 射。主要用于产酶的金黄色葡萄球菌和表皮 N CH3 O OCH3 葡萄球菌的周围感染。
44
2. 耐酶青霉素
• 苯环对位引入卤素，可使耐酶、耐酸的性质进一 步提高，并且显著地改善了药物代谢动力学性质。
45
1932
1938
1943 1945
1957
建 抗 菌 素 厂
确 定 结 构
全 合 成
23
24
3.理化性质
★
不能口服
制成粉针剂 稳定性 • 强酸性 • 弱酸性 • 碱性或酶
25
不能用葡萄糖做稀释剂
静滴速度快
3.理化性质
强酸或二氯化汞条件：
26
3.理化性质
稀酸溶液中（pH 4.0）室温条件：
27
D-Ala m-DAP
D-Ala D-Glu L-Ala MurNAc GlcNAc
31
作用 机制
结合 黏肽 细胞壁
黏肽D-丙氨酰 -D-丙氨酸 （D-Ala-D-Ala）
黏肽转肽酶
（维持细菌胞浆高渗状态)
32
5.临床应用及特点 选择性
★
• 哺乳动物细胞无细胞壁； • 细菌细胞有细胞壁： –G+的细胞壁黏肽含量比G-高；
10
1. β-内酰胺抗生素的基本结构
NH 2 NH O CH 2CH 2COOH
• 分子中含有由四个原子组成β-内酰胺环，是 该类抗生素发挥生物活性的必需基团 • 因β-内酰胺由四个原子组成，分子张力较大，
化学性质不稳定易发生开环导致失活。
11
2. β-内酰胺类抗生素的分类
四个原子组成的 β-内酰胺环
9
概 述
• 主要指青霉素类和头孢菌素类。
• 由于青霉素在使用中发现有性质不稳定、过 敏反应、耐药性、抗菌谱窄以及等缺点，因 此对其进行结构修饰，得到一系列耐酸、耐 酶、广谱的半合成青霉素类药物。 • 20世纪70年代以来半合成头孢发展迅速。具 有抗菌谱广、抗菌活性强、疗效高、毒性低 等特点，在临床上得到了大量的应用。
1.结构与命名
β-内酰胺环中羰基和氮原子的孤对电子不在同一 平面，故不能共轭 • 易受到亲核性和亲电性试剂的进攻，使β-内酰胺 环破裂 • 进攻来源于细菌，产生药效 • 进攻来源于其它，则失效
22
2.发现
发 现 青 霉 素
停 止 研 究 开 始 合 作 工 业 研 究 获 诺 贝 尔 奖
1929
3.理化性质
碱性条件（或酶的作用）
28
3.理化性质
稳定性
青霉酸+青霉醛酸
H H H N S O C N O H O ONa
-CO2
青霉醛
稀酸溶液 pH4.0 青霉二酸 -CO2
分解 青霉胺
青霉醛 青霉噻唑酸
29
青霉酸
青霉胺、青霉醛
4.作用机制 • 所有β-内酰胺类抗生素的作用机制--抑 制细菌细胞壁的合成。
苯乙酸
HO
O N H 羟基苯乙酸 O
青霉素X
19
NH2 HO
O
H H S N H COOH
H H N H O S N H COOH
N O 氨基己二酸. H O
O
青霉素N
辛酸
青霉素K
O O N H O
H H S N H COOH
青霉素V
20
苯氧基乙酸
青霉素钠 sodium benzylpenicillin
30
细胞壁的生物合成
多肽线型高聚物 N-乙酰胞壁酸 N-乙酰葡萄糖胺
MurNAc GlcNAc L-Ala D-Glu m-DAP D-Ala m-DAP D-Ala D-Glu L-Ala MurNAc GlcNAc 转肽酶 D-Ala D-Ala
MurNAc GlcNAc
L-Ala
D-Glu
m-DAP D-Ala