第八章 第一节 青霉素
第八章--发酵染菌及其防治全文编辑修改
2、发酵染菌的异常现象
（1）菌体浓度异常 菌体浓度异常下降 菌体浓度异常升高 菌体繁殖和代谢速率缓慢
（2）pH过高或过低 pH上升（感染噬菌体，导致菌体自溶，释放大量氨、 氮） pH下降（感染杂菌，基质大量消耗产生酸性物质）
（3）溶解氧及CO2水平异常 溶解氧短时间内下降，甚至接近零，且长时间不能 回升（污染耗氧微生物） 耗氧量减少，溶解氧升高（污染非耗氧微生物或者 噬菌体） 耗糖量加快，CO2含量增加（污染杂菌） 耗糖量减少，CO2含量减少（污染噬菌体）
第一节 染菌对发酵的影响
一、染菌对发酵过程的影响
生产不同的品种，可污染不同种类和性质的微生物。 不同污染时间，不同污染途径，污染不同菌量，不同培 养基和培养条件又可产生不同后果
1、发酵染菌对不同发酵品种的影响
（1）不同生产菌可能污染的染菌 ➢放线菌由于生长的最适pH为7左右，因此染细菌为多 ➢霉菌生长pH为5左右，因此染酵母菌为多。
酚红肉汤培养基检测（检查培养基和无菌空气是否染菌， 肉汤由红变黄） 平板划线 显微镜观察
3、检查的工序和时间
工序 斜面 摇瓶种子 种子罐种子 种子罐种子 种子罐种子 种子罐种子 发酵 发酵 发酵 发酵 发酵 总过滤器 分过滤器
表1 发酵过程的杂菌检查
时间
0h 0h 培养中期 成熟种子 0h 0h 8h 16h 24h 每月一次 每月一次
第八章 发酵染菌及其防治
发酵染菌（contamination）：发酵培养过程中除了生产菌 以外，侵入了有碍生产的其它微生物。
发酵染菌的危害 ➢发酵过程污染杂菌，会严重的影响生产，是发酵工业的致 命伤。 ➢造成大量原材料的浪费，在经济上造成巨大损失 ➢扰乱生产秩序，破坏生产计划。 ➢遇到连续染菌，特别在找不到染菌原因往往会影响人们的 情绪和生产积极性。 ➢影响产品外观及内在质量
超敏反应
（三）消化道过敏反应 过敏原：鱼、虾、蛋、奶及一些药物。 常见病：过敏性胃肠炎。出现呕吐、腹泻、 腹痛等过敏性胃肠炎症状。
食入
进食鱼、虾、蟹 、蛋、乳等食物
恶心、哎吐、腹痛、腹 泻等过敏性胃肠炎
（四）皮肤过敏反应
过敏原：多种抗原，或冷热刺激、日光照
射、肠内寄生虫感染等。 常见病：荨麻疹、湿疹、皮炎、 神经血管性水肿。
首次妊娠
抗Rh血清
再次妊娠
（三）血细胞减少症
药物（青霉素等）半抗原 + 红细胞膜 产
生抗体 自身免疫性溶血性贫血； 药物（奎宁等）+ 血小板（或粒细胞） 抗 血小板(或粒细胞)抗体 血小板（或粒细胞） 溶解 血小板减少性紫癜(或粒细胞减少症)。
（四）链球菌感染后肾小球肾炎
发生机理：
第二节 II型超敏反应
IgG或IgM类抗体与靶细胞表面相应抗原结 合，在补体、吞噬细胞和 NK 细胞作用下，引起
以细胞溶解或组织损伤为主的病理性免疫反应。
又称细胞毒型或细胞溶解型超敏反应。
Ⅱ型超敏反应发生机制 1.抗原 --- 常为细胞性抗原；
2.抗体 --- 调理性抗体；
3.损伤细胞机制 --- 补体、吞噬细胞、NK细胞 等参与。
药物
食物
荨麻疹 寄生虫 冷热 湿疹
血管神经性水肿
四、Ⅰ型超敏反应的防治原则
(一)检出抗原并避免接触
查找过敏原： 可通过询问病史和皮试来完成； 皮试法：取0.1ml在受试者前臂内测作皮内 注射，15~20分钟后观察结果。若局部皮肤出现红
晕、风团直径>1cm为皮试阳性。
(二)急性脱敏治疗 方法：采用小量(0.1ml、0.2ml、0.3ml),短间 隔（20～30分钟）、多次注射；
青霉素安全使用指PPT课件
04 青霉素与其他药物的相互 作用
与其他抗生素的联合应用
协同作用
青霉素与某些抗生素如氨基糖苷类、 头孢菌素类等具有协同作用，可增强 抗菌效果。
拮抗作用
青霉素与大环内酯类、四环素类等抗 生素合用时，可能产生拮抗作用，降 低抗菌效果。
与其他药物的相互作用及注意事项
青霉素与抗凝药物如 华法林合用时，可能 增加出血风险。
1940年代，青霉素开始广泛应用于临床
随着提纯和生产技术的提高，青霉素得以大规模生产并用于治疗各种细菌感染。
青霉素的历史地位
被誉为“人类历史上最伟大的医学发现之一”，拯救了无数生命。
青霉素的作用机制
抑制细菌细胞壁合成
对人体细胞无毒性
青霉素能够干扰细菌细胞壁的合成过 程，导致细菌细胞破裂死亡。
青霉素对人体细胞无害，因此可以安 全地用于治疗细菌感染。
02 青霉素的安全使用原则
适应症与禁忌症
适应症
青霉素主要用于治疗敏感菌引起 的各种感染，如肺炎、脑膜炎、 淋病、败血症等。
禁忌症
对青霉素过敏者禁用，有哮喘、 湿疹等过敏性疾病及肾功能严重 损害者应慎用。
用药剂量与时间安排
用药剂量
根据感染类型、严重程度及患者年龄 、体重等因素，合理确定青霉素的用 药剂量。
青霉素与甲氨蝶呤等 抗肿瘤药物合用时， 可能增加毒性反应。
青霉素与口服避孕药 合用时，可能降低避 孕药的效果。
避免药物相互作用的建议
在使用青霉素前，详细告知医生自身 的身体情况、药物过敏史等相关信息。
在使用青霉素期间，尽量避免使用其 他药物，特别是处方药和非处方药。 若需使用其他药物，应先咨询医生或 药师的建议。
时间安排
青霉素的用药时间一般根据病情而定 ，分为短期和长期用药。短期用药通 常为数天至一周，长期用药则需根据 病情调整。
抗微生物药—青霉素(动物药理学课件)
动物药理与毒理
吸收后在体内分布广泛，能分布到全身各组织， 以肾、肝、肺、肌肉、小肠和脾脏等的浓度较高； 骨骼、唾液和乳汁含量较低。当中枢神经系统或其 他组织有炎症时，青霉素则较易透入。青霉素在动 物体内的消除半衰期较短，种属间的差异较小。
动物药理与毒理
（2）不可与碱性药物合用。如在含青霉素的溶 液中加入氨茶碱、碳酸氢钠或磺胺嘧啶钠等，可使 混合液的pH＞8，青霉素可因此失去活性。
动物药理与毒理
（3）青霉素在偏酸性的葡萄糖输液中不稳定， 长时间静滴过程中会发生分解，不仅疗效下降，而 且更易引起过敏反应。因此青霉素应尽量用生理盐 水配制滴注，且滴注时间不可过长。
动物药理与毒理
分类 青霉素类可分为天然青霉素和半合成青霉素。 半合成青霉素根据作用性质又可分为： 1.耐酸青霉素 包括青霉素V和苯氧乙基青霉
素。
动物药理与毒理
2.耐酶青霉素 化学结构特点是通过酰基侧链 （R1）的空间位障作用保护了β-内酰胺环，使其 不易被酶水解，耐酸、耐酶、可口服。用于耐青霉 素的金葡菌感染。常用苯唑西林（新青霉素Ⅱ）， 氯唑西林，双氯西林与氟氯西林。
动物药理与毒理
（6）在抢救感染性休克时，不宜与阿拉明或新 福林混合静滴。因为阿拉明与青霉素G可起化学反 应，生成酒石酸钾（钠），影响两者的效价；新福 林与青霉素G钾（钠），可生成氯化钾（钠），使 两者效价均降低。
动物药理与毒理
（7）不可与维生素C混合静滴。因为维生素C具 有较强的还原性，可使青霉素分解破坏，且维生素 C注射液中的每一种成分，都能影响青霉素的稳定 性，使其降效或失效。
动物药理与毒理
青霉素课件
HN cooH o
S H
CH3
o
HN
cooH
CH3
（LLD—ACV）
异青霉素N合成酶
H N
2
HN cooH o
N
S
CH3
（异青霉素N）
o
CH3 C O O H
异青霉素N酰基转移酶 酰基辅酶A 、苯乙酸
HN o
N
C O O H
S
CH3
（青霉素G）
o
CH3
选育青霉素生产菌
1、出发菌株的选择 青霉素产生菌主要是产黄青霉。开始生长时，孢子先胀大，长出芽管并急 速伸长，形成隔膜，繁殖成菌丝，然后产生复杂的分支，交织为网状而成菌落。 菌落外观有的平坦，有的褶皱很多，一般都是圆形的。在发育过程中从气生菌 丝形成大梗和小梗，于小梗上着生分生孢子，排列成链状，形状似毛笔。分生 孢子有椭圆形、圆柱形、圆形，每种菌种的孢子均具有一定的形状，多次传代 后也不改变。
在丝状菌发酵中, 控制菌丝形态使其保 持适当的分支和长度, 并避免结球 , 是获得高 产的关键要素之一。而在球状菌发酵中, 使菌丝 球保持适当大小和松紧 , 并尽量减少游离菌丝 的含量, 也是充分发挥其生产能力的关键素之一。 这种形态的控制与糖和氮源的流加状况及速率、 搅拌的剪切强度及比生长速率密切相关。
菌丝生长速度 用恒化器进行的发酵试验证明，在葡萄糖限 制生长的条件下，青霉素比生产速率与产生菌菌丝的比生 长速率之间呈一定关系。当比生长速率低于0.015h-1时， 比生产速率与比生长速率成正比, 当比生长速率高于 O. 015h-1时, 比生产速率与比生长速率无关 D 因此, 要在发 酵过程中达到并维持最大比生产速率, 必须使比生长速率 不低0.015h-1 。这一比生长速率称为 临界比生长速率。 对于分批补料发酵的生产阶段来说, 维持0.015h斗的临界 比生长速率意味着每 46h 就要使菌丝浓度或发酵液体积加 倍, 这在实际工业生产中是很难实现的。事实上 , 青霉素 工业发酵生产阶段控制的比生长速率要比这一理论临界值 低得多, 却仍然能达到很高的比生产速率。这是由于工业 上采用的补料分批发酵过程不断有部分菌丝自溶, 抵消了 一部分生长, 故虽然表观比生长速率低, 但真比生长速率 却要高一些。
第八章 微生物工程制药
微生物发酵的药物必须借助发酵工程来 完成，深层通气培养法的建立，为微生物 发酵制药提供了新的概念和模式。 细胞融合技术和基因工程为微生物制药 来源菌建立了新型的工程菌株，以生产天 然菌株所不能产生或产量很低的生理活性 物质。
二、微生物产生药物的分类 通常按其化学本质和化学特征进行分类。 (1)抗生素类 抗生素是在低微浓度下能抑制或影响活的机体 生命过程的次级代谢产物及其衍生物。 目前已发现的抗生素有抗细菌、抗肿瘤、抗真 菌、抗病毒、抗原虫、抗藻类、抗寄生虫、杀虫、 除草和抗细胞毒性等的抗生素。 据不完全统计，已知的抗生素总数不少于9000 种，其主要来源是微生物，特别是土壤微生物， 占全部已知抗生素的70%左右。有价值的抗生素， 几乎全是由微生物产生。
(6)代谢途径障碍突变型 由于微生物体内存在着许多不同的代谢 途径，有些途径有共同的前体，因此为积 累某一种代谢产物，可通过诱变选育一些 合理的营养缺陷型菌株截断不必要代谢途 径，使共同前体专一向目的产物的合成方 向进行。 如果目的产物并非代谢途径的末端产物， 还应阻断目的产物以下的多余代谢途径。 这样通过代谢途径障碍突变型的筛选即可 以获得高产目的产物的菌株。
（3）利用工程菌开发生理活性多肽和蛋白质 类药物，如干扰素、组织纤溶酶原激活剂、 白介素、促红细胞生长素、集落细胞刺激 因子等； （4）利用工程菌研制新型疫苗，如乙肝疫苗、 疟疾疫苗、伤寒及霍乱疫苗、出血热疫苗、 艾滋病疫苗、避孕疫苗等。
第二节 制药微生物与药物的生物合成
一、制药微生物的选择 符合要求的菌种一般可以从以下途径获 得：从菌种保存机构的已知菌种中分离； 从自然界中分离筛选；从生产过程中分离 筛选有益的菌种。 目的不同，筛选的方案也不同。
第八章 微生物制药
第一节 概述 第二节 制药微生物与药物的生物合成 第三节 药物生产工艺条件的确定 第四节 微生物制药应用
青霉素
青霉素（一）青霉素的前世今生提起抗生素来，我想青霉素类药物最为人们熟悉，就连医学教材《药理学》抗生素类药物内容中，青霉素也首当其冲。
当“青霉素”这个名字为大家所熟悉时，青霉素的发现者却随着时光的流逝，不经意间被置于记忆的角落。
尽管随着时光流逝，记忆飘落，青霉素背后的故事依然闪烁着迷人的光辉。
1928年9月15日，弗莱明揭开了青霉素的面纱……亚历山大·弗莱明，这个名字随着历史沉淀，已经鲜为人知。
1881年，弗莱明出身于农民家庭，家境贫寒，因为父亲的去世，家庭经济越发拮据。
不过，弗莱明在求学路上却有奇缘。
弗莱明的父亲生前曾无意救了偶然跌落于粪池里的少年丘吉尔（即二战时期著名的英国首相）一命，丘吉尔的父亲为了答谢弗莱明父亲，提出愿意资助弗莱明求学。
后来，弗莱明来到伦敦，考上了圣玛丽医学院。
在那里，弗莱明跟随大名鼎鼎的皇家学会教授、伤寒菌及疫苗研究专家阿尔莫罗斯·赖特进行相关研究，开始了他为之付出一生的事业——细菌学研究。
1928年这年的7月下旬，弗莱明将众多未经清洗的细菌培养基摞在一起，搁在阴暗的位置，就去休假了。
而来源不明的青霉菌孢子就那么落入培养基，发生了意想不到的反应。
9月3日，弗莱明回到实验室，顺手拿起顶层一个培养基，竟然发现培养基边缘有一部分细菌被溶解了。
当年的气温记录显示，在7月28日至8月10日，伦敦有十分难得的凉爽天气，适合青霉菌先行生长，并产生青霉素。
而8月10日以后，气温回升，葡萄球菌刚“冒头”，就被青霉菌制造的青霉素杀死了。
1929年6月，弗莱明发表了关于青霉素的论文，最终获得了诺贝尔奖医学奖。
虽然弗莱明奇迹般地邂逅了青霉素，但他并未真正明白它的药用价值。
使青霉素大放异彩的，是以弗洛里和钱恩为主要成员的牛津小组，他们分离纯化青霉素，推动青霉素的研究，使它成为药物，并首先用于二战战场。
1941次年，美国有20多家公司开始大量生产青霉素。
青霉素从硝烟滚滚的战场，迅速走向平凡大众，拯救了无数生命[1]。
青霉素 ppt课件
青霉素衍生物
why：
青霉素性质不稳定，可降解为青霉噻唑酸和青霉烯酸。前 者还可聚合成青霉噻唑酸聚合物，此聚合物极易与多肽和 蛋白质结合成青霉噻唑酸蛋白，它为一种速发型的致敏原， 是青霉素产生过敏反应的最主要原因。
类型：
青霉素衍生物是指人工合成的，耐酸耐霉的药物，代表药 物有氨苄西林.苯唑西林.阿莫西林等
无菌水制成悬浮液，接入灭菌培养基 种子培养液
苯乙酸前体的培养基 中
通入无菌空气 搅拌 在27℃培养24~28h
通入无菌空气，搅拌， 在27℃下培养7天
注：在发酵过程中需补入苯乙酸前体及适量的培养基。
提取精制：青霉素发酵液 冷却，过滤 滤液萃p取H2机～内2用.5醋酸丁酯进行多级逆流萃取
丁酯萃取液
转入pH7.0～7.2的缓冲液中 转入丁酯中
7
苯唑青霉素
对产青霉素酶葡萄球菌具有良好抗菌活性,对各种链球菌及不产青霉素酶 的葡萄球菌抗菌活性则逊于青霉素G。苯唑西林通过抑制细菌细胞壁合成 而发挥杀菌作用。
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阿莫西林（羟氨苄青霉素）
抗菌谱及抗菌活性与氨苄西林基本相同，但杀菌作用较后者强而迅 速，但不能用于脑膜炎的治疗。本品耐酸，在胃肠道吸收好，且不 受食物影响.
9
青霉素 Penicillin
1
来源
1928年 亚历山大·弗莱明（1881年—1955年），英国细菌学家，生物化学家，微生物 学家 金黄色球菌中的青霉菌 青霉烷能抑制病菌细胞种发酵：产黄青霉 菌
接种于固体培养基 25℃培养7~10天
青霉菌孢子培养物 接种到已灭菌的含有
6
氨苄青霉素
抗菌谱与青霉素相似，对青霉素敏感的细菌效力较低，对草绿色链球菌 的抗菌作用与青霉素相仿或略强。对白喉杆菌、破伤风杆菌和放线菌其 效能基本和青霉素相同。对肠球菌及李司忒菌的作用则优于苄青霉素。 对耐药葡萄球菌及其它能产生青霉素酶的细菌均无抗菌作用。对革兰阴 性菌有效，但易产生耐药性。本品主要用于敏感菌所致的泌尿系统、呼 吸系统、胆道、肠道感染以及脑膜炎、心内膜炎等。主要用于伤寒、副 伤寒的治疗；也用于泌尿道、呼吸道感染。
青霉素解读PPT演示课件
青霉素对放线菌、淋球菌、脑膜 炎球菌、流感杆菌等也有一定的 抗菌作用。
青霉素的敏感性和耐药性
敏感
指病原微生物对药物反应敏感， 用药后可取得良好的治疗效果。
耐药
指病原微生物对药物产生了抵抗 力，使药物不能有效地治疗疾病 。
03 青霉素的生产过程
青霉素的生产流程
青霉素的生产流程主要包括菌种选育、 发酵培养、提取精制等步骤。
04 青霉素的临床应用
青霉素在常见疾病中的应用
急性扁桃体炎
皮肤软组织感染
青霉素是治疗急性扁桃体炎的首选药 物，通过抑制细菌细胞壁的合成，达 到杀菌效果。
青霉素对革兰氏阳性球菌有很好的抗 菌作用，适用于皮肤软组织感染的治 疗。
肺炎
对于由肺炎链球菌引起的肺炎，青霉 素具有很好的疗效，能够快速控制病 情。
总结词
优化青霉素的生产工艺和降低成本对于提高药物可及性和推动其广泛应用具有重要意义。
详细描述
生产技术改进包括提高发酵效率、简化提取和纯化过程、降低能耗和资源消耗等。通过 技术创新和规模化生产，可以降低青霉素的生产成本，使其更广泛地应用于临床治疗， 尤其在发展中国家和地区。此外，技术转让和市场拓展也是实现青霉素普及的重要途径。
青霉素在特殊疾病中的应用
风湿热
风湿热患者使用青霉素可以预防 链球菌感染，降低风湿热的复发
率。
梅毒
青霉素是治疗梅毒的首选药物，能 够破坏梅毒螺旋体的细胞壁，使其 死亡。
淋病
淋病是由淋球菌引起的性传播疾病， 青霉素能够有效杀死淋球菌，治愈 淋病。
青霉素的联合用药
与氨基糖苷类抗生素联合使用
01
青霉素与氨基糖苷类抗生素联合使用可以增强抗菌效果，扩大
反应。
青霉素PPT课件
二、抗菌作用机制
（1）通过竞争性抑制细菌的青霉素结合蛋白 （PBPs） →→细胞壁的粘肽合成受阻→→细菌细胞壁缺损→→大量 的水分涌进细菌体内→→细菌肿胀、破裂、死亡。[1] （2）触发自溶酶活性，使细菌溶解。
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三、分类及特点
（一）天然青霉素 （二）半合成青霉素
5
（一）天然青霉素
由青霉菌培养液提取获得，主要含有X、F、G、K 双氢F等，其中以青霉素G性质较稳定，作用最强， 低毒价廉，可用于治疗敏感菌所致的各种感染[2]。
6
青霉素G（苄青霉素）
1.药理特性：繁殖期杀菌药 2.抗菌作用：主要用于G+菌、G-球菌、螺旋 体，放线菌感染，对G-杆菌不敏感。 3.作用特点：不耐酸、不耐酶、窄谱
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药物相互作用
1．氯霉素、红霉素、四环素类、磺胺类可干扰青 霉素的活性，故本品不宜与这些药物合用。 2．丙磺舒、阿司匹林、吲哚美辛、保泰松和磺胺 药减少青霉素的肾小管分泌而延长青霉素的血清 半衰期。青霉素可增强华法林的抗凝作用。 3．青霉素与重金属，特别是铜、锌、汞呈配伍禁 忌。
抗菌活性强，对耐羧 苄西林和庆大霉素的 铜绿假单胞菌有较好
抗菌作用。
治疗铜绿假单胞菌、大 肠埃希菌感染。
低毒、抗菌谱广、抗 治疗铜绿假单胞菌、大 菌作用强，对铜绿假 肠埃希菌及其他肠杆菌 单胞菌等大多数革兰 科细菌的感染及败血症。 阴性菌、革兰阳性球 菌、厌氧菌均有作用。
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5.作用于G-菌的青霉素类 替莫西林
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3.广谱青霉素类 氨苄西林 (ampicillin) 匹氨西林（pivampicillin) 阿莫西林 (amoxycillin)
特点： 耐酸，可口服 不耐酶，对耐药金葡菌感染无效 对G-杆菌有效，可用于伤寒、副伤寒、百日
青霉素护理课件
不良反应的监测与报告
监测
在注射青霉素期间，应密切监测 患者的生命体征和症状，特别是 过敏反应和其他严重不良反应。
报告
一旦发现不良反应，应及时向医 生或护士报告，并记录在病历中 。同时，需要向相关部门报告， 以确保药品安全和患者权益。
青霉素护理课件
• 青霉素基础知识 • 青霉素的注射与护理 • 青霉素的不良反应与处理 • 青霉素与其他药物的相互作用 • 青霉素的合理使用与规范操作 • 青霉素的耐药性与未来发展
01
青霉素基础知识
青霉素的发现与历史
青霉素的发现
青霉素的发现可以追溯到1928年，当时亚历山大·弗莱明在培养皿中发现了一 种霉菌，这种霉菌能够抑制其他细菌的生长。经过进一步的研究，他发现这种 霉菌可以产生一种抗菌物质，具有强大的抗菌活性。
给药途径
青霉素可以通过肌肉注射、静脉注射或静脉滴注给药。
剂量选择
根据患者的年龄、体重、病情等选择合适的剂量，遵循医嘱。
规范操作流程与注意事项
操作流程
在给药前，应仔细核对药物名称、剂量 和患者信息，确保无误。严格执行无菌 操作，避免交叉感染。注射过程中，密 切观察患者反应，及时处理不良反应。
VS
注意事项
青霉素的历史
自1942年起，青霉素开始被广泛应用于临床治疗，成为第一种真正有效的抗生 素。它的出现彻底改变了医学界对感染性疾病的治疗方式，拯救了无数生命。
青霉素的作用机制
抑制细菌细胞壁合成
青霉素通过抑制细菌细胞壁的合成来杀死或抑制细菌的生长。细胞壁是细菌细胞的重要结构，它维持细胞的完整 性并保护细胞免受渗透压等外界环境的损害。青霉素与转肽酶共价结合，干扰细菌细胞壁的合成过程，导致细菌 细胞壁缺损，水分由外环境不断渗入高渗的菌体内，致细菌膨胀，变形死亡。
第八章青霉素的生产工艺
青霉素的结构通式
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1.3青霉素的单位
目前国际上青霉素活性单位表示方法有两 种：一是指定单位（unit）；二是活性质量 （μg），最早为青霉素规定的指定单位是： 50mL肉汤培养基中恰能抑制标准金葡萄菌 生长的青霉素量为一个青霉素单位。在以 后，证明了一个青霉素单位相当于0.6μg青 霉素钠。因此青霉素的质量单位为: 0.6μg 青霉素钠等于1个青霉素单位。由此，1mg 青霉素钠等于1670个青霉素单位(unit)。
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2.3 孢子的制备
保藏在砂土管或冷冻干燥管中的菌种经无 菌操作接入适合于孢子发芽或菌丝生长的 斜面培养基中，经培养成熟后挑选菌落正 常的孢子可再一次接入试管斜面。对于产 孢子能力强的及孢子发芽、生长繁殖快的 菌种可以采用固体培养基孢子，孢子可直 接作为中子罐的种子。
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2.4 种子制备
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2.7.1发酵的过程控制
1、碳源控制：青霉菌能利用多种碳源， 如乳糖、蔗糖、葡萄糖、阿拉伯糖、甘露 糖、淀粉和天然油脂等。乳糖是青霉素生 物合成的最好碳源，葡萄糖也是比较好的 碳源，但必须控制其加入的浓度，因为葡 萄糖易被菌体氧化并产生抑制抗生素合成 酶形成的物质，从而影响青霉素的合成， 所以可以采用连续添加葡萄糖的方法代替 乳糖。
所以青霉素的发酵罐采用不锈钢制造为宜其他重金属离子如铜汞锌等能催化青霉素的分解反添加苯乙酸或者苯乙酰胺可以借酰基转移的作用将苯乙酸转入青霉素分子提高青霉素g的生产强度添加苯氧乙酸则产生青霉素v
青霉素的生产工艺
湖南科技学院生化系
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第一节 背景知识
1.1 青霉素的发现 1928年，英国细菌学家
第八章半合成青霉素和头孢菌素的制备
半合成青霉素和头孢菌素的制备方法：以青霉素发酵液中分离得到6-氨基青霉烷酸（6-APA）为基础，用化学或生物化学等方法将各种类型的侧链与6-氨基青霉烷酸缩合，制成的具有耐酸、耐酶或广谱性质的一类抗生素。
一、6-氨基青霉烷酸的合成6-APA在水中加HCl调pH至3.7~4.0析出白色结晶，熔点208~209℃，等电点4.3，微溶于水，难溶于有机溶剂，遇碱分解，对酸稳定。
无抑茵作用，与各种侧链缩合可得各种半合成抗生素，成为青霉素类抗生素的母核。
1、酶解法制备6-APA（1）生产原理将大肠杆菌进行深层通气搅拌、二级培养、分离菌体中的亲霉素酰胺酶。
在适当的条件下酰胺酶裂解亲霉素分子中的侧链得6-APA和苯乙酸。
再将水解液加明矾和乙醇除去蛋白质，用乙酸丁酯分离除去苯乙酸，HCl调节pH值为3.7~4.0即可得到6-APA（2）工艺过程1）丝状菌三级发酵工艺流程2）球状菌二级发酵工艺流程6-APA产率为85%~90%（3）条件控制酰胺酶法分解青霉素G为6-APA的温度、pH、时间非常重要，不同的来源的酶分解条件也不相同，所以在用酰胺酶分解青霉素G时要特别注意反应条件的控制一般控制条件为温度38~43 ℃、pH为7.5~7.8、时间为三小时左右。
2、化学裂解法制备6-APA（1）生产原理（2）工艺过程①缩合配料比：青霉G钾盐:乙酸乙酯:五氧化二磷:二甲苯胺:三氯化磷=1:3.83: 0.025:0.768:0.277(wt)。
将青霉素的G钾盐的乙酸乙酯溶液冷至-5℃，加入二甲苯胺和五氧化二磷，再降温至-40℃，加三氯化磷，冷至-30℃，反应保温30min。
②氯化配料比：缩合液:五氯化磷=1(青霉素G钾盐):0.7(wt)。
将缩合液冷至-40℃，一次加入五氯化磷，在-30℃保温反应75min。
③醚化配料比：氯化液:二甲苯胺:正丁醇=1(青霉素G钾盐):0.192:3.4(wt)。
氯化液冷至-65℃，加二甲苯胺，搅拌5min，再加预冷到-60℃的正丁醇，控制料液温度<-45℃。
第八章 第一节 青霉素
14
3. β-内酰胺类抗生素的化学结构特点
• β-内酰胺环：β-内酰胺环与另一个五元环或六元 环相稠合。
• 羧基：与β-内酰胺环稠合的环上都有一个羧基。 • 酰胺基侧链：β-内酰胺环羰基邻位都有一个酰胺
基侧链。
5
6
1
1
青霉素
头孢菌素
15
• 立体化学：
– β-内酰胺环为一个平面结构。但两个稠合环不 共平面，青霉素沿N1-C5轴折叠，头孢菌素沿 N1-C6轴折叠。
Glc NA c
D-Ala m-DAP D-Glu L-Ala
Mur NA c Glc NA c
31
作用 机制
结合
黏肽
细胞壁
黏肽D-丙氨酰 -D-丙氨酸
（D-Ala-D-Ala）
黏肽转肽酶 （维持细菌胞浆高渗状态)
32
5.临床应用及特点 ★ 选择性
• 哺乳动物细胞无细胞壁； • 细菌细胞有细胞壁：
物合成时带入的残留量的蛋白多肽类杂质； • 内源性过敏原可能来自于生产、贮存和使用过
程中β-内酰胺环开环自身聚合，生成的高分子 聚合物。
35
5.临床应用及特点—过敏反应
β-内酰胺类抗生素都能形成相同结构的抗原决 定簇，因此产生强烈的交叉过敏反应。
使用前皮试
36
5.临床应用及特点—优缺点
• 优点：安全、副作用小、价廉、疗效确切。
2-carboxylic acid
21
1.结构与命名
➢ β-内酰胺环中羰基和氮原子的孤对电子不在同一 平面，故不能共轭
• 易受到亲核性和亲电性试剂的进攻，使β-内酰胺 环破裂
• 进攻来源于细菌，产生药效 • 进攻来源于其它，则失效
青霉素概述教案
青霉素概述姓名：赵昱旭班级：制药1301 学号：2013003014青霉素（Penicillin，或音译盘尼西林）又被称为青霉素G、盘尼西林、配尼西林、青霉素钠、苄青霉素钠、青霉素钾、苄青霉素钾。
青霉素是抗菌素的一种，是指分子中含有青霉烷、能破坏细菌的细胞壁并在细菌细胞的繁殖期起杀菌作用的一类抗生素，是由青霉菌中提炼出的抗生素。
青霉素属于β－内酰胺类抗生素（β－内酰胺类抗生素包括青霉素、头孢菌素、碳青霉烯类、单环类、头霉素类等。
青霉素是很常用的抗菌药品。
但每次使用前必须做皮试，以防过敏。
以下为青霉素的主要介绍一青霉素的结构青霉素是6－氨基青霉烷酸苯乙酰衍生物。
侧链基团不同，形成不同的青霉素，主要是青霉素G。
工业上应用的有钠、钾、普鲁卡因、二苄基乙二胺盐。
青霉素发酵液中含有 5 种以上天然青霉素（如青霉素F、G、X、K、F 和V 等），它们的差别仅在于侧链R 基团的结构不同。
青霉素的结构通式可表示为：二青霉素的医疗作用青霉素对溶血性链球菌等链球菌属，肺炎链球菌和不产青霉素酶的葡萄球菌具有良好抗菌作用。
对肠球菌有中等度抗菌作用，淋病奈瑟菌、脑膜炎奈瑟菌、白喉棒状杆菌、炭疽芽孢杆菌、牛型放线菌、念珠状链杆菌、李斯特菌、钩端螺旋体和梅毒螺旋体对本品敏感。
青霉素对流感嗜血杆菌和百日咳鲍特氏菌亦具一定抗菌活性，其他革兰阴性需氧或兼性厌氧菌对青霉素敏感性差.青霉素对梭状芽孢杆菌属、消化链球菌厌氧菌以及产黑色素拟杆菌等具良好抗菌作用，对脆弱拟杆菌的抗菌作用差。
青霉素为以下感染的首选药物：1．溶血性链球菌感染，如咽炎、扁桃体炎、猩红热、丹毒、蜂窝织炎和产褥热等2．肺炎链球菌感染如肺炎、中耳炎、脑膜炎和菌血症等 3．不产青霉素酶葡萄球菌感染 4．炭疽5．破伤风、气性坏疽等梭状芽孢杆菌感染 6．梅毒(包括先天性梅毒) 7．钩端螺旋体病 8．回归热 9．白喉 10．青霉素与氨基糖苷类药物联合用于治疗草绿色链球菌心内膜炎，青霉素亦可用于治疗：1．流行性脑脊髓膜炎 2．放线菌病3．淋病 4．奋森咽峡炎 5．莱姆病 6．多杀巴斯德菌感染 7．鼠咬热 8．李斯特菌感染 9．除脆弱拟杆菌以外的许多厌氧菌感染，风湿性心脏病或先天性心脏病患者进行口腔、牙科、胃肠道或泌尿生殖道手术和操作前，可用青霉素预防感染性心内膜炎发生。
青霉素
自1928年弗莱明发现青霉素，1941年用于临床，青霉素就一度被视为最有效的抗生素，更被誉为“特效药”。
40年代初期，青霉素的临床，成人剂量只需使用2万国际单位便可产生显著的疗效。
但今天，仅中国而言，成人最低剂量已剧增到80万-160万国际单位才能产生疗效。
在西方国家，治疗一般细菌感染，通常要同时使用二、三种甚至四、五种不同的抗生素才能产生疗效。
1996年，世界卫生组织公报：由于抗菌素的滥用，使传染病的预防与治疗完全失控而成为现今全球人类过早死亡的首要原因。
1975年美国佛莱特医科大学的一份统计指出：使用抗菌素治疗感冒是绝对不会产生丝毫疗效的。
使用抗菌素的患者再次患中耳炎的机会比不用者高2.9倍。
世界卫生组织在1996年指出：近10年由于对药物具有对抗性的疾病急剧上升，结核病、疟疾、霍乱、痢疾和肝炎等病已使原来的治疗办法陷入一筹莫展的僵局。
美国哈佛大学的吉尔伯特教授指出：终有一天，80%-90%的传染病会对抗菌素产生对抗性，顺势疗法会按部就班地将失调的身体调整过来，不会产生任何新的症状或副作用。
因为顺势疗法的药品属于食品范畴1975年美国佛莱特医科大学的一份统计指出：使用抗菌素治疗感冒是绝对不会产生丝毫疗效的。
使用抗菌素的患者再次患中耳炎的机会比不用者高2.9倍。
世界卫生组织在1996年指出：近10年由于对药物具有对抗性的疾病急剧上升，结核病、疟疾、霍乱、痢疾和肝炎等病已使原来的治疗办法陷入一筹莫展的僵局。
美国哈佛大学的吉尔伯特教授指出：终有一天，80%-90%的传染病会对抗菌素产生对抗性，顺势疗法会按部就班地将失调的身体调整过来，不会产生任何新的症状或副作用。
因为顺势疗法的药品属于食品范畴。
什么是基因正当西方先进国家的医生在传统西方医学的治疗上感到江郎才尽之际，被称为“顺势疗法”的有效及无副作用的整体医疗体系逐渐发展起来，该疗法对现今传统西方医学无法解决的疾病产生良好的疗效。
顺势疗法是不同于中医、西医的独立、完整的医疗体系，它是通过修复受损基因，平衡细胞量子的微弱磁场，激发人体自愈系统及机体的自我修复痊愈功能，最后达到快速、安全、自然温和地从根本逆转衰老、根治疾病。
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1932
1938
1943 1945
1957
建 抗 菌 素 厂
确 定 结 构
全 合 成
23
24
3.理化性质
★
不能口服
制成粉针剂 稳定性 • 强酸性 • 弱酸性 • 碱性或酶
25
不能用葡萄糖做稀释剂
静滴速度快
3.理化性质
强酸或二氯化汞条件：
26
3.理化性质
稀酸溶液中（pH 4.0）室温条件：
27
COOH H H H S N O O N COONa
SO 3H H H H S N O N COONa
53
羧苄西林
磺苄西林
O
对G+、G-、绿脓杆菌和变形杆菌有效
3. 广谱青霉素 前药 生物利用度提高
氧哌嗪青霉素 耐酸耐酶
54
小结
★
（1）耐酸青霉素：吸电子基团，降低电荷 密度，如：非萘西林 （2）耐酶青霉素：位阻大的取代基，如苯 唑西林钠 （3）广谱：增强极性，如阿莫西林
1.结构与命名
(2S，5R，6R)-3，3-二甲基-6-(2-苯乙酰氨基)-7-氧代-4-硫杂1-氮杂双环［3.2.0］庚烷-2-甲酸钠盐 Monosodium(2S，5R，6R)-3，3-dimethyl-7-oxo-6[(phenylacetyl)amino]-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane2-carboxylic acid 21
3. 广谱青霉素
设计思路：
• 从头孢霉菌发酵液中分离出的青霉素N对G+菌作用 比青霉素弱，但是对G-菌作用强于青霉素； • 其 6 位有 D-α- 氨基己二酸单酰胺侧链，侧链上的 氨基是产生对G-菌活性的重要基团。
46
3. 广谱青霉素 设计思路：
• 酰胺侧链α-位引入亲水性基团，如：-NH2、 －COOH、-SO3H等，改变了分子的极性，使药 物容易透过细菌细胞膜，故扩大了抗菌谱。
理化性质
阿莫西林
•易发生聚合反应，侧链中含游离氨基有强亲核性，易 进攻另一分子β-内酰胺环的羰基，引起多聚合反应。
HO HO O NH H NH2 N O COOH COOH N NH O H H S HO HO H H S O N H NH 2 O S
H NH2 HO
O
HN COOH NH H N S O O n HN COOH NH H S N O N 51 COOH O
1.结构与命名
β-内酰胺环中羰基和氮原子的孤对电子不在同一 平面，故不能共轭 • 易受到亲核性和亲电性试剂的进攻，使β-内酰胺 环破裂 • 进攻来源于细菌，产生药效 • 进攻来源于其它，则失效
22
2.发现
发 现 青 霉 素
停 止 研 究 开 始 合 作 工 业 研 究 获 诺 贝 尔 奖
1929
D-Ala m-DAP
D-Ala D-Glu L-Ala MurNAc GlcNAc
31
作用 机制
结合 黏肽 细胞壁
黏肽D-丙氨酰 -D-丙氨酸 （D-Ala-D-Ala）
黏肽转肽酶
（维持细菌胞浆高渗状态)
32
5.临床应用及特点 选择性
★
• 哺乳动物细胞无细胞壁； • 细菌细胞有细胞壁： –G+的细胞壁黏肽含量比G-高；
单环β-内酰胺
14
3. β-内酰胺类抗生素的化学结构特点
• β-内酰胺环：β-内酰胺环与另一个五元环或六元 环相稠合。 • 羧基：与β-内酰胺环稠合的环上都有一个羧基。 • 酰胺基侧链：β-内酰胺环羰基邻位都有一个酰胺 基侧链。
5 1 1 6
青霉素
头孢菌素
15
• 立体化学：
– β-内酰胺环为一个平面结构。但两个稠合环不 共平面，青霉素沿N1-C5轴折叠，头孢菌素沿 N1-C6轴折叠。 – 环上取代基的立体化学标位用α和β符号。
青霉素
头孢菌素
青霉素钾的单晶 衍射三维立体结 16 构图像
• 手性：
– 青霉素类抗生素的母核上有3个手性碳原 子，具有活性的绝对构型是2S，5R，6R。
– 头孢菌素类抗生素的母核上有2个手性碳 原子，具有活性的绝对构型是6R，7R。
X H RCONH N O
青霉素
X H
S
RCONH N O
S A
17
普鲁卡因青霉素
苄星青霉素
39
（二） 半合成青霉素
★
• 青霉素对酸不稳定、耐药性、抗菌谱窄的 问题。 • 半合成青霉素分类： 1.耐酸青霉素 2.耐酶青霉素 3.广谱青霉素
40
1. 耐酸青霉素 设计思路：
O H H H N S O O N H COOH
α
青霉素V
侧链引入的电负性的氧原子，可降低羰基上氧的电 子云密度，阻碍了羰基电子向β-内酰胺环转移，增 加了对酸的稳定性。
3
抗生素应用
青霉素、氯霉素、金霉素、土霉素 用于农业，如猪的细菌性肺炎。 饲料中加入少量金霉素、土霉素可
使幼猪、鸡等生长加快
在动物的肝、肉、脂肪等 中残留抗生素
4
来 源
• 生物合成(发酵)：微生物新陈代谢，产生抗生素。 • 化学全合成 • 半合成方法：通过结构改造，得到半合成抗生素 –增加稳定性 –降低毒副作用 –扩大抗菌谱 –减少耐药性 –改善生物利用度 –提高治疗效力
10
1. β-内酰胺抗生素的基本结构
NH 2 NH O CH 2CH 2COOH
• 分子中含有由四个原子组成β-内酰胺环，是 该类抗生素发挥生物活性的必需基团 • 因β-内酰胺由四个原子组成，分子张力较大，
化学性质不稳定易发生开环导致失活。
11
2. β-内酰胺类抗生素的分类
四个原子组成的 β-内酰胺环
COOH
COOH 头孢菌素
分为： • 天然青霉素 –从天然发酵中得到 • 半合成青霉素 – 以6-氨基青霉烷酸(6-APA)为基本母核，引入适当 的侧链而获得的，其稳定性更好，抗菌谱更广，耐 酸、耐酶。
18
（一）天然青霉素
O N H O H H S N H COOH
H H S N H COOH
青霉素G
解酶，如β-内酰胺酶，产生耐药性；
过敏反应，严重时会死亡；
体内作用时间短 ，每天至少注射两次，肌注疼痛。
37
5.临床应用及特点 延长作用时间的方法 • 与丙磺舒合用 能抑制青霉素G的代谢，降低青霉素G的 排泄速度，延效 • 羧基酯化，延长作用时间--醋甲西林
38
5.临床应用及特点
延长作用时间的方法 --与分子较大的胺制成难溶性盐
47
3. 广谱青霉素 设计方法： （1）在青霉素侧链导入α—NH2（亲水性）
NH2 H H H S N O N COONa
O
氨苄西林钠（Ampicillin Sodium） 又名：氨苄青霉素
48
3. 广谱青霉素
阿莫西林（Amoxicillin） 又名羟氨苄青霉素
H NH2 H H H N S O N
临床应用
阿莫西林
• 对G+菌的抗菌作用与青霉素G相同或稍低,对G- 菌 如淋球菌、流感杆菌、百日咳杆菌、大肠杆菌、 布氏杆菌等的作用较强. • 主要用于泌尿系统、呼吸系统、胆道等的感染. • 使用后易产生耐药性.
H NH2 H H H N S O N
.
HO
O
3 H2O
COOH
52
3. 广谱青霉素 （2）设计-COOH、-SO3H：
43
2. 耐酶青霉素
甲氧西林 苯唑西林
OCH3
耐酶青霉素
第一个耐酶、耐酸的青霉素，可口服、注 射。主要用于产酶的金黄色葡萄球菌和表皮 N CH3 O OCH3 葡萄球菌的周围感染。
44
2. 耐酶青霉素
• 苯环对位引入卤素，可使耐酶、耐酸的性质进一 步提高，并且显著地改善了药物代谢动力学性质。
45
3.理化性质
碱性条件（或酶的作用）
28
3.理化性质
稳定性
青霉酸+青霉醛酸
H H H N S O C N O H O ONa
-CO2
青霉醛
稀酸溶液 pH4.0 青霉二酸 -CO2
分解 青霉胺
青霉醛 青霉噻唑酸
29
青霉酸
青霉胺、青霉醛
4.作用机制 • 所有β-内酰胺类抗生素的作用机制--抑 制细菌细胞壁的合成。
6
抗生素的耐药机制
• 使抗生素分解或失去活性 • 使抗菌的作用的靶点发生改变 • 细胞特性的改变
• 细菌产生药泵将进入细胞的抗生素泵出细胞
7
第八章 抗生素
1
b-内酰胺类抗生素
2 3 4
四环素类抗生素 氨基苷类抗生素 大环内酯类抗生素
5
氯霉素类抗生素
8
第一节 β-内酰胺抗生素 β-Lactam Antibiotics
9
概 述
• 主要指青霉素类和头孢菌素类。
• 由于青霉素在使用中发现有性质不稳定、过 敏反应、耐药性、抗菌谱窄以及等缺点，因 此对其进行结构修饰，得到一系列耐酸、耐 酶、广谱的半合成青霉素类药物。 • 20世纪70年代以来半合成头孢发展迅速。具 有抗菌谱广、抗菌活性强、疗效高、毒性低 等特点，在临床上得到了大量的应用。
41
1. 耐酸青霉素 • 设计合成了在酰胺基α位引入吸电子基团的化合物，如 非奈西林、丙匹西林和阿度西林，口服吸收良好。
非奈西林 phenethillin
丙匹西林 propicillin
阿度西林 azidocillin
42
2. 耐酶青霉素 设计思路： 最早发现三苯甲基青霉素可耐酶，由于三苯甲基 的空间位阻，阻止了化合物与酶活性中心的结合。
5