青霉素的生产工艺流程
青霉的生产工艺
青霉的生产工艺青霉是一种广泛应用于食品工业的真菌，其主要用于生产青霉菌苔和青霉素。
下面是青霉的生产工艺。
1. 青霉菌苔的培养：青霉菌苔是通过培养青霉菌（Penicillium roqueforti）得到的。
首先，将青霉菌的菌种培养在含有营养液的培养基中，通过恒温恒湿的条件进行培养。
培养期间，菌体会逐渐增殖，形成一个类似于棉絮的菌块，即青霉菌苔。
2. 青霉菌苔的收获和处理：在青霉菌苔生长到一定程度后，可以进行收获。
将青霉菌苔取出，并进行晾晒和干燥处理，去除多余的水分。
同时，可以添加适量的食盐，防止细菌的生长。
3. 青霉菌苔的应用：青霉菌苔用于制作蓝纹奶酪等多种食品。
在制作蓝纹奶酪时，将青霉菌苔均匀地撒在奶酪上表面，然后适当地贮存和发酵，使青霉菌苔逐渐生长，并产生蓝绿色的霉斑。
4. 青霉素的生产：青霉菌也是青霉素的产生菌种。
在青霉菌的培养基中添加适量的糖类和氮源，通过发酵培养的方式产生青霉素。
在培养过程中，需要控制培养基的pH值、温度、氧气供应等因素，使青霉菌产生更多的青霉素。
5. 青霉素的提取和纯化：培养液中的青霉素通过过滤和萃取等工艺，将青霉素提取出来。
然后，通过结晶、洗涤、干燥等步骤，对青霉素进行纯化和加工。
最终得到的青霉素产品是一种白色或微黄色结晶体，具有强烈的抗菌活性。
青霉的生产工艺主要包括青霉菌苔的培养、收获和应用，以及青霉素的生产、提取和纯化。
这些工艺的实施需要对青霉菌的生长条件和培养基的组成进行合理控制，以确保产出的青霉菌苔和青霉素的质量和效果。
同时，工艺中还需要注意卫生和质量控制，以避免细菌等有害微生物的污染，保证产品的安全和稳定性。
谈青霉素的生产工艺过程
谈青霉素的生产工艺过程标题：青霉素的生产工艺过程与优化青霉素是一种具有重要抗菌消炎作用的抗生素，自1942年发现以来，已经成为医学领域中不可或缺的药物。
然而，青霉素的生产过程较为复杂，需要经过多个步骤和严格的质量控制。
本文将介绍青霉素的生产工艺过程、关键技术的优化以及质量控制等方面的内容。
青霉素的生产工艺过程可以大致分为以下几个步骤：菌种选育、发酵、提炼、精制和质量控制。
通过菌种选育得到适合生产青霉素的菌种，然后将其接种到培养基中进行发酵培养。
在发酵过程中，青霉素的化学结构逐渐形成并释放到培养基中。
接下来，通过提炼和精制工艺，将青霉素从发酵液中分离出来并进行纯化，最终得到高纯度的青霉素。
在青霉素的生产过程中，关键技术的优化对于提高产量和质量至关重要。
其中，发酵条件的控制是关键之一。
合适的温度、湿度、通气量和培养基成分等因素能够促进菌体的生长和青霉素的产生。
提炼和精制工艺的优化也至关重要，这关系到青霉素的收率和质量。
例如，通过选择高效的吸附剂和合适的洗脱条件，可以增加青霉素的吸附量和纯度。
为了保证青霉素的质量，生产过程中需要进行严格的质量控制。
质量控制包括对原材料、半成品和成品进行各项指标的检测和分析。
例如，对于原材料，需要检测其化学成分、微生物污染等情况。
对于发酵液和青霉素成品，需要检测青霉素的含量、纯度、稳定性等指标。
通过严格的质量控制，可以确保青霉素的生产符合相关法规和标准。
青霉素的生产工艺过程是一个复杂而精密的过程，需要经过多个步骤和严格的质量控制。
关键技术的优化对于提高产量和质量至关重要，包括发酵条件的控制和提炼、精制工艺的改进。
严格的质量控制可以确保青霉素的生产符合相关法规和标准，为患者提供安全有效的药物。
随着科技的不断进步和技术创新，相信未来青霉素的生产工艺将会更加优化，为人类健康事业做出更大的贡献。
青霉素是一种具有抗菌消炎作用的抗生素，其生产工艺过程涉及多个复杂的步骤和核心技术。
下面，我们将简要介绍青霉素的生产工艺过程，以帮助大家了解这一药物是如何从实验室走向临床的。
青霉素的生产工艺流程
1、摇瓶培养 2、接入种子罐进行逐级扩大培 养 3、或直接将孢子接入种子罐后 逐级放大培养
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基本参数的控制
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基质浓度：对容易产生阻遏、抑制和限制作用的 基质进行缓慢流加，以维持一定的最适浓度。
培养基：采用葡萄糖和乳糖为碳源，玉米浆为氮 源，并加入适量的金属离子。
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青霉素的生产工艺流程
曹秀芳、杨巳、胡丹丹、邵聪聪、华一萍、张涛 D08生物制药（2)班
青霉素生产工艺流程
菌种选育
孢子制备
种子制备
发酵
发酵液预 处理
提取及精 制
成品检验
成品包装
出厂检验
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1、菌种——产黄青霉菌 2、方法——诱变育种
得到高产的菌株
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1、条 件：菌株须经纯化和生 产能力的检验 2、孢子制备：处于休眠状态的 孢 子——无菌操作——接种到 斜面培养 3、扩大培养——为获得更多数 量的孢子以供生产需要，
过滤分离——除去发酵液中的 细菌菌丝和杂质
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1、溶剂萃取法 2、离子交换法 3、其他提取方法 （已达到初步纯化目的）
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Hale Waihona Puke 1、脱色：萃取液中添加活性炭， 搅拌，除去色素、热原，而后除 去活性炭。 2、结晶（高度纯化）——结晶 液——过滤分离——湿晶体 3、干燥：真空干燥 4、包装
温度：青霉素发酵的最适温度一般为27℃。
PH：发酵最适PH为6.5~6.9。
其他：溶氧、消泡、菌丝浓度等。
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1、改变发酵液的过滤特性 a、降低滤液粘度 b、调节PH c、凝聚与絮凝 d、加助滤剂
青霉素的生产工艺流程
姓名：何涛 年级：2010级 班级；生物工程专业二班 学号：20104720209
什么是青霉素
青霉素是含有青霉素母核的多种 化合物的总称，青霉素发酵液中 至少含有5种以上的不同的青霉 素：青霉素F、青霉素X、青霉 素K及二氢青霉素F等。 青霉素 是抗菌素的一种，能破坏细菌的 细胞壁（革兰氏阳性菌）并在细 菌细胞的繁殖期起杀菌作用的一 类抗生素，是第一种能够治疗人 类疾病的抗生素。青霉素是β-内 酰胺类抗生素的典型代表。
青霉素合成的调控
➢青霉素的生物合成与赖氨酸的反馈调 节
用产黄霉菌生产青霉素要受到赖氨酸的阻 遏，这是由于其赖氨酸生物合成途径的初始 酶——高柠檬酸合成酶受到了赖氨酸反馈阻 遏。
在赖氨酸生物合成途径中，从氨基己二酸 分支而产生青霉素，这种赖氨酸阻遏是初级代 谢调节的效果用到次级代谢上的最好的例子。
➢青霉素的生物合成与糖分解代谢的 关系
青霉素的生物合成受糖分解代谢产物的 阻遏，如合成青霉素的酰基转移酶就会被阻 遏。在青霉素发酵过程中，发现能被青霉素 迅速利用的葡萄糖有利于菌体生长，但抑制 青霉素的合成，而被缓慢利用的乳糖，却是 生产青霉素的最好碳源。
➢青霉素的生物合成与糖分解代谢的 关系
青霉素的生物合成受糖分解代谢产物的 阻遏，如合成青霉素的酰基转移酶就会被阻 遏。在青霉素发酵过程中，发现能被青霉素 迅速利用的葡萄糖有利于菌体生长，但抑制 青霉素的合成，而被缓慢利用的乳糖，却是 生产青霉素的最好碳源。
pH控制
合成适宜pH6.4－6.6左右，避免超过7.0 直接加酸或碱：自动控制 流加葡萄糖：恒速；变速，依赖pH变化快慢。 pH下降：补加CaCO3、通氨、尿素或提高通
气量 pH上升：补加糖、生理酸性物质（硫酸铵、油脂）
青霉素的生产工艺流程
青霉素的生产工艺流程
青霉素是一种抗生素，由青霉菌（Penicillium）产生。
下面是青霉素的生产工艺流程。
1. 青霉株的培养和筛选：首先在培养基中培养青霉菌株，筛选出产青霉素的高效菌株。
2. 发酵：将高效菌株接种到大型发酵罐中进行发酵。
发酵罐内要控制好温度、氧气、pH值等因素，以便提高产量和保证产品质量。
3. 分离和提取：发酵液经过离心、滤过等处理，得到含有青霉素的液体。
再通过萃取等方法提取出青霉素粗品。
4. 精制：将青霉素粗品经过结晶、溶解、过滤、干燥等工艺步骤，得到纯度更高的青霉素制剂。
5. 包装和贮存：对青霉素制剂按照规格进行包装，同时进行质量检测。
存放在阴凉、干燥、通风良好的环境中。
总之，青霉素的生产是一个复杂的工艺过程，需要严格的控制和管理，以确保产品的质量和安全。
青霉素的生产工艺流程
溶氧控制
＜30％饱和度，产率急剧下降； ＜10％，造成不可逆的损害。 临界溶氧浓度：30％。
通气比：1：0.8－1.5 。
适宜的搅拌速度:保证气液混合，提高溶氧
各阶段的供氧比较
一级种 子阶段 二级种 子阶段 1:1-1.5 250-280 发酵 阶段 1：0.8－1.5 150-200
空气流量 （m3 / m3 · min） 搅拌转速 （ r/min ）
知识目标： 掌握发酵生产青霉素的条件控 重点:掌握发酵生产青霉素的工艺流 程
制，及青霉素提取与精制的控制点。
难点:青霉素提取与精制的控制点
什么是青霉素
青霉素 又被称为青霉素G、青 霉素钠、苄青霉素钠、青霉素钾、 苄青霉素钾等。青霉素是抗菌素 的一种，能破坏细菌的细胞壁 （革兰氏阳性菌）并在细菌细胞 的繁殖期起杀菌作用的一类抗生 素，是第一种能够治疗人类疾病 的抗生素。青霉素是β-内酰胺类 抗生素的典型代表。
生产罐培养工艺
三级罐：生产罐；
培养基： 花生饼粉，葡萄 糖，尿素，硝酸铵， 硫代硫酸钠，苯乙酰胺， CaCO3, 玉米油, 硅油.
培养基
碳源青霉菌能利用多种糖，如：葡萄糖、乳糖。目前采用 淀粉水解糖，糖化液进行流加。 氮源可采用玉米浆、花生饼粉、精制棉籽饼粉或麸皮粉等 有机氮源，及氯化氨、硫酸氨、硝酸氨等无机氮源。 前体为生物合成含有苄基基团的青霉素G，需要在发酵中 加入前体如苯乙酸或苯乙酰胺。由于它们对青霉素有一定 毒性，故一次加入量不能大于0.1%，并采用多次加入方 式。 无机盐包括硫、磷、钙、镁、钾（前少后多，氮源转为氨 基酸）等盐类。铁离子对青霉素有毒害作用，应严格控制 发酵液中铁含量在30ug/mL以下。
菌种：
（a）最早发现的产生青霉素的 原始菌种是点青霉菌，生产能力 很低，不能满足工业生产要求， 所以被淘汰。现在主要采用的的 产黄青霉菌。 （b）为了提高产黄青霉的青霉素产量 使用的诱变剂如：二环氧丁烷、 甲磺酸乙酯、乙烯亚胺、亚硝酸、 chrosogenum
(完整版)青霉素生产工艺过程
青霉素生产工艺过程一、青霉素的发酵工艺过程1、工艺流程（1）丝状菌三级发酵工艺流程冷冻管（25℃，孢子培养，7天）——斜面母瓶（25℃，孢子培养，7天）——大米孢子（26℃，种子培养56h,1:1.5vvm）——一级种子培养液（27℃，种子培养，24h,1:1.5vvm）——二级种子培养液（27~26℃,发酵,7天,1:0.95vvm）——发酵液。
（2）球状菌二级发酵工艺流程冷冻管（25℃，孢子培养，6~8天）——亲米（25℃，孢子培养，8~10天）——生产米（28℃，孢子培养，56~60h,1:1.5vvm）——种子培养液（26~25-24℃，发酵，7天，1：0.8vvm）——发酵液。
2、工艺控制（1）影响发酵产率的因素基质浓度：在分批发酵中，常常因为前期基质量浓度过高，对生物合成酶系产生阻遏（或抑制）或对菌丝生长产生抑制（如葡萄糖和钱的阻遏或抑制，苯乙酸的生长抑制），而后期基质浓度低限制了菌丝生长和产物合成，为了避免这一现象，在青霉素发酵中通常采用补料分批操作法，即对容易产生阻遏、抑制和限制作用的基质进行缓慢流加以维持一定的最适浓度。
这里必须特别注意的是葡萄糖的流加，因为即使是超出最适浓度范围较小的波动，都将引起严重的阻遏或限制，使生物合成速度减慢或停止。
目前,糖浓度的检测尚难在线进行, 故葡萄糖释放率予以调节。
的流加不是依据糖浓度控制,而是间接根据pH 值、溶氧或C02（2）温度：青霉素发酵的最适温度随所用菌株的不同可能稍有差别，但一般认为应在25℃左右。
温度过高将明显降低发酵产率，同时增加葡萄糖的维持消耗，降低葡萄糖至青霉素的转化率。
对菌丝生长和青霉素合成来说，最适温度不是一样的, 一般前者略高于后者, 故有的发酵过程在菌丝生长阶段采用较高的温度，以缩短生长时间, 到达生产阶段后便适当降低温度，以利于青霉素的合成。
（3）pH值：青霉素发酵的最适pH值一般认为在6.5左右,有时也可以略高或略低一些，但应尽量避免pH值超过7.0, 因为青霉素在碱性条件下不稳定, 容易加速其水解。
青霉素生产工艺过程
青霉素生产工艺过程 Document number：PBGCG-0857-BTDO-0089-PTT1998青霉素生产工艺过程一、青霉素的发酵工艺过程1、工艺流程（1）丝状菌三级发酵工艺流程冷冻管（25℃，孢子培养，7天）——斜面母瓶（25℃，孢子培养，7天）——大米孢子（26℃，种子培养56h,1:）——一级种子培养液（27℃，种子培养，24h,1:）——二级种子培养液（27~26℃,发酵,7天,1:）——发酵液。
（2）球状菌二级发酵工艺流程冷冻管（25℃，孢子培养，6~8天）——亲米（25℃，孢子培养，8~10天）——生产米（28℃，孢子培养，56~60h,1:）——种子培养液（26~25-24℃，发酵，7天，1：）——发酵液。
2、工艺控制（1）影响发酵产率的因素基质浓度：在分批发酵中，常常因为前期基质量浓度过高，对生物合成酶系产生阻遏（或抑制）或对菌丝生长产生抑制（如葡萄糖和钱的阻遏或抑制，苯乙酸的生长抑制），而后期基质浓度低限制了菌丝生长和产物合成，为了避免这一现象，在青霉素发酵中通常采用补料分批操作法，即对容易产生阻遏、抑制和限制作用的基质进行缓慢流加以维持一定的最适浓度。
这里必须特别注意的是葡萄糖的流加，因为即使是超出最适浓度范围较小的波动，都将引起严重的阻遏或限制，使生物合成速度减慢或停止。
目前,糖浓度的检测尚难在线进行, 故葡萄糖的流加不是依据糖浓度控制,而是间接根据pH 值、溶氧或C02释放率予以调节。
（2）温度：青霉素发酵的最适温度随所用菌株的不同可能稍有差别，但一般认为应在25℃左右。
温度过高将明显降低发酵产率，同时增加葡萄糖的维持消耗，降低葡萄糖至青霉素的转化率。
对菌丝生长和青霉素合成来说，最适温度不是一样的, 一般前者略高于后者, 故有的发酵过程在菌丝生长阶段采用较高的温度，以缩短生长时间, 到达生产阶段后便适当降低温度，以利于青霉素的合成。
（3）pH值：青霉素发酵的最适pH值一般认为在左右,有时也可以略高或略低一些，但应尽量避免pH值超过, 因为青霉素在碱性条件下不稳定, 容易加速其水解。
(完整word版)青霉素的生产工艺与制作
青霉素(Benzylpenicillin / Penicillin）又被称为青霉素G、peillin G、盘尼西林.以下我要教大家的制作方法是从别的地方找的，由医学专家肯定过的方法。
还是比较行的。
1。
用米磨成的汁水 + 用山芋磨成的汁水作为培养基溶液(用个小碗）2。
将青霉移植进去（青霉就是找一个已经发霉的食物，上面的霉变物质刮下来就是）,等1个星期。
培养中3。
拿一个小瓦罐（市场上有的，你买玻璃杯也可以）.用塑料薄膜封住顶部(不要用盖子），在薄膜上剪个小孔,拿一个漏斗，在漏斗里放医用棉花，把培养过的培养液体从棉花上倒下去.(有点像过滤）4。
在那个瓦罐里倒适量（培养液的3倍)的菜种油,搅拌吧~~5.搅拌到最后会发现，罐子里的液体有3层（你看不见的，罐子不是透明的。
）6。
这时候，你要用小勺子慢慢地把上层的油和脂弄掉！（相信你还是分的清什么是油什么是水=0=），只留下底部的水7。
将碳粉（自己弄去）加入罐子，搅拌吧~~8。
碳会吸收青霉成分,罐子里的液体会吸干.9。
取出碳,用蒸馏水（不要用其他水，否则就没用了，回污染的）洗涤碳，注意，一点点就好10.用醋加水混合水洗涤碳11。
用海草汁水洗涤12。
重复步骤3的方法（再买一个瓦罐或者玻璃杯）过滤13.将最后得到的液体分成每100CC一小杯。
等上几天(标号哦,1，2，3，。
）14。
最后一步很难哦!在你的嘘嘘中用棉花棒蘸上少许，分别滴在小杯子的中央15.等待.。
.。
16。
过1 WEEK后，如果看到有一个中央没有青霉，只有周围一环有，就制作成了17.用胶头滴管吸取环中的青霉,就是盘尼西林！!！!！！天然青霉素青霉素G生产可分为菌种发酵和提取精制两个步骤。
①菌种发酵：将产黄青霉菌接种到固体培养基上，在25℃下培养7～10天，即可得青霉菌孢子培养物。
用无菌水将孢子制成悬浮液接种到种子罐内已灭菌的培养基中,通入无菌空气、搅拌,在27℃下培养24～28h，然后将种子培养液接种到发酵罐已灭菌的含有苯乙酸前体的培养基中,通入无菌空气，搅拌，在27℃下培养7天.在发酵过程中需补入苯乙酸前体及适量的培养基。
青霉素的生产工艺及设备
青霉素的生产工艺及设备引言青霉素是一种重要的抗生素药物，具有广谱抗菌活性，对许多细菌感染有很好的疗效。
本文将介绍青霉素的生产工艺及相关设备，以帮助读者了解青霉素的生产过程。
1. 青霉素的生产工艺青霉素的生产工艺一般包括以下几个步骤：1.1 青霉菌培养青霉菌是合成青霉素的关键菌种。
首先需要在适当的培养基中培养青霉菌，提供合适的温度、湿度和氧气条件，以促进菌落的生长。
1.2 发酵过程将培养好的青霉菌转移到大型发酵罐中，添加适当的发酵培养基，提供充足的营养物质供青霉菌生长。
发酵过程通常需要控制好pH值、温度、气体流速等参数，以保证产量和质量。
1.3 青霉素提取与纯化经过一定时间的发酵后，青霉菌会产生青霉素。
提取和纯化青霉素是生产过程中的关键步骤。
一般采用有机溶剂萃取、离子交换和柱层析等技术来提取青霉素，同时通过蒸馏、结晶和过滤等步骤来提高纯度。
1.4 产品包装提取纯化后的青霉素需要进行产品包装。
常见的包装形式包括药片、胶囊和注射剂等。
包装过程需要严格控制卫生条件，以确保产品的质量和安全性。
2. 相关设备在青霉素的生产过程中，需要使用以下设备：2.1 发酵罐发酵罐是用于培养青霉菌的关键设备，一般采用不锈钢材料制作。
发酵罐的设计应考虑到温度、氧气和 agitation 的控制，以及菌体生长所需的营养物质供应。
2.2 提取设备青霉素的提取过程需要使用一系列的设备，如离心机、过滤器和萃取装置等。
这些设备辅助青霉素分离和提纯过程，提高产率和纯度。
2.3 分析仪器为了保证产品质量，生产过程中需要使用分析仪器进行实时监测和质量控制。
常用的分析仪器包括高效液相色谱仪（HPLC）和气相色谱仪（GC）等，用于检测青霉素的含量和纯度。
2.4 包装设备生产完成后，青霉素需要进行包装。
常见的包装设备包括片剂压片机、胶囊填充机和注射剂灌装机等。
这些设备可以自动完成包装过程，提高生产效率。
结论青霉素的生产工艺及设备涉及多个环节，涵盖了菌种培养、发酵、提取纯化和产品包装等。
青霉素发酵工艺
青霉素的发酵工艺青霉素生产工艺过程一、青霉素的发酵工艺过程1、工艺流程（1）丝状菌三级发酵工艺流程冷冻管（25°C，孢子培养，7天）——斜面母瓶（25°C，孢子培养，7天）——大米孢子（26°C，种子培养56h,1:1.5vvm）——一级种子培养液（27°C，种子培养，24h,1:1.5vvm）——二级种子培养液（27~26°C,发酵,7天,1:0.95vvm）——发酵液。
（2）球状菌二级发酵工艺流程冷冻管（25°C，孢子培养，6~8天）——亲米（25°C，孢子培养，8~10天）——生产米（28°C，孢子培养，56~60h,1:1.5vvm）——种子培养液（26~25-24°C，发酵，7天，1：0.8vvm）——发酵液。
2、工艺控制（1）影响发酵产率的因素基质浓度在分批发酵中，常常因为前期基质量浓度过高，对生物合成酶系产生阻遏（或抑制）或对菌丝生长产生抑制（如葡萄糖和钱的阻遏或抑制, 苯乙酸的生长抑制）, 而后期基质浓度低限制了菌丝生长和产物合成, 为了避免这一现象, 在青霉素发酵中通常采用补料分批操作法, 即对容易产生阻遏、抑制和限制作用的基质进行缓慢流加以维持一定的最适浓度。
这里必须特别注意的是葡萄糖的流加,因为即使是超出最适浓度范围较小的波动, 都将引起严重的阻遏或限制, 使生物合成速度减慢或停止。
目前, 糖浓度的检测尚难在线进行, 故葡萄糖的流加不是依据糖浓度控制, 而是间接根据pH 值、溶氧或C02 释放率予以调节。
（2）温度青霉素发酵的最适温度随所用菌株的不同可能稍有差别 , 但一般认为应在25 °C 左右。
温度过高将明显降低发酵产率 ,同时增加葡萄糖的维持消耗 , 降低葡萄糖至青霉素的转化率。
对菌丝生长和青霉素合成来说 , 最适温度不是一样的, 一般前者略高于后者, 故有的发酵过程在菌丝生长阶段采用较高的温度，以缩短生长时间, 到达生产阶段后便适当降低温度 , 以利于青霉素的合成。
青霉素生产工艺过程
青霉素生产工艺过程一、青霉素的发酵工艺过程1、工艺流程（1）丝状菌三级发酵工艺流程冷冻管（25℃，孢子培养，7天）——斜面母瓶（25℃，孢子培养，7天）——大米孢子（26℃，种子培养56h,1:1.5vvm）——一级种子培养液（27℃，种子培养，24h,1:1.5vvm）——二级种子培养液（27~26℃,发酵,7天,1:0.95vvm）——发酵液。
（2）球状菌二级发酵工艺流程冷冻管（25℃，孢子培养，6~8天）——亲米（25℃，孢子培养，8~10天）——生产米（28℃，孢子培养，56~60h,1:1.5vvm）——种子培养液（26~25-24℃，发酵，7天，1：0.8vvm）——发酵液。
2、工艺控制（1）影响发酵产率的因素基质浓度：在分批发酵中，常常因为前期基质量浓度过高，对生物合成酶系产生阻遏（或抑制）或对菌丝生长产生抑制（如葡萄糖和钱的阻遏或抑制，苯乙酸的生长抑制），而后期基质浓度低限制了菌丝生长和产物合成，为了避免这一现象，在青霉素发酵中通常采用补料分批操作法，即对容易产生阻遏、抑制和限制作用的基质进行缓慢流加以维持一定的最适浓度。
这里必须特别注意的是葡萄糖的流加，因为即使是超出最适浓度范围较小的波动，都将引起严重的阻遏或限制，使生物合成速度减慢或停止。
目前,糖浓度的检测尚难在线进行, 故葡萄糖释放率予以调节。
的流加不是依据糖浓度控制,而是间接根据pH 值、溶氧或C02（2）温度：青霉素发酵的最适温度随所用菌株的不同可能稍有差别，但一般认为应在25℃左右。
温度过高将明显降低发酵产率，同时增加葡萄糖的维持消耗，降低葡萄糖至青霉素的转化率。
对菌丝生长和青霉素合成来说，最适温度不是一样的, 一般前者略高于后者, 故有的发酵过程在菌丝生长阶段采用较高的温度，以缩短生长时间, 到达生产阶段后便适当降低温度，以利于青霉素的合成。
（3）pH值：青霉素发酵的最适pH值一般认为在6.5左右,有时也可以略高或略低一些，但应尽量避免pH值超过7.0, 因为青霉素在碱性条件下不稳定, 容易加速其水解。
(完整版)青霉素生产工艺过程
青霉素生产工艺过程一、青霉素的发酵工艺过程1、工艺流程（1）丝状菌三级发酵工艺流程冷冻管（25℃，孢子培养，7天）——斜面母瓶（25℃，孢子培养，7天）——大米孢子（26℃，种子培养56h,1:1.5vvm）——一级种子培养液（27℃，种子培养，24h,1:1.5vvm）——二级种子培养液（27~26℃,发酵,7天,1:0.95vvm）——发酵液。
（2）球状菌二级发酵工艺流程冷冻管（25℃，孢子培养，6~8天）——亲米（25℃，孢子培养，8~10天）——生产米（28℃，孢子培养，56~60h,1:1.5vvm）——种子培养液（26~25-24℃，发酵，7天，1：0.8vvm）——发酵液。
2、工艺控制（1）影响发酵产率的因素基质浓度：在分批发酵中，常常因为前期基质量浓度过高，对生物合成酶系产生阻遏（或抑制）或对菌丝生长产生抑制（如葡萄糖和钱的阻遏或抑制，苯乙酸的生长抑制），而后期基质浓度低限制了菌丝生长和产物合成，为了避免这一现象，在青霉素发酵中通常采用补料分批操作法，即对容易产生阻遏、抑制和限制作用的基质进行缓慢流加以维持一定的最适浓度。
这里必须特别注意的是葡萄糖的流加，因为即使是超出最适浓度范围较小的波动，都将引起严重的阻遏或限制，使生物合成速度减慢或停止。
目前,糖浓度的检测尚难在线进行, 故葡萄糖释放率予以调节。
的流加不是依据糖浓度控制,而是间接根据pH 值、溶氧或C02（2）温度：青霉素发酵的最适温度随所用菌株的不同可能稍有差别，但一般认为应在25℃左右。
温度过高将明显降低发酵产率，同时增加葡萄糖的维持消耗，降低葡萄糖至青霉素的转化率。
对菌丝生长和青霉素合成来说，最适温度不是一样的, 一般前者略高于后者, 故有的发酵过程在菌丝生长阶段采用较高的温度，以缩短生长时间, 到达生产阶段后便适当降低温度，以利于青霉素的合成。
（3）pH值：青霉素发酵的最适pH值一般认为在6.5左右,有时也可以略高或略低一些，但应尽量避免pH值超过7.0, 因为青霉素在碱性条件下不稳定, 容易加速其水解。
青霉素生产的一般工艺流程及注意点
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青霉素的提炼工艺
3.1 预处理
青霉素的存在部位：发酵液
发酵液中含有大量杂质：菌体细胞、核酸、杂 蛋白质、细胞壁多糖等、残留的培养基、色素、 盐离子、代谢产物等
目的：浓缩目的产物，去除大部分杂质，改变 发酵液的流变学特征，利于后续的分离纯化过 程
预处理：发酵液加少量絮凝剂沉淀蛋白
发酵液的预处理和过滤
3.2 过滤
板框式过滤机过滤：
硫酸调节ph4.5-5.0，加入0.07%溴代十五烷 吡啶，0.07%硅藻土作为助滤剂。
二次滤液：澄清透明，用于提取（收率90%)
3.3 溶剂萃取
原理：青霉素游离酸易溶于有机溶剂，而青 霉素盐易溶于水
萃取剂：青霉素分配系数高的有机溶剂。
工业上通常用：醋酸丁酯和醋酸戊酯。
由于第一次萃取时存在大量的蛋白质，所以 要加0.05-0.1%乳化剂PPB。
鼓式真空机过滤 一次滤液：Ph6.2-7.2,略浑浊，棕黄或绿色，蛋白质 含量0.5-2.0%
过滤时转鼓下部沉浸在悬浮液中缓 慢旋转。沉没在悬浮液内的滤室与真 空系统连通，滤液被吸出过滤机，固 体颗粒则被吸附在过滤面上形成滤渣。 滤室随转鼓旋转离开悬浮液后，继续 吸去滤渣中饱含的液体。当需要除去 滤渣中残留的滤液时，可在滤室旋转 到转鼓上部时喷洒洗涤水。这时滤室 与另一真空系统接通，洗涤水透过滤 渣层置换颗粒之间残存的滤液。滤液 被吸入滤室，并单独排出，然后卸除 已经吸干的滤渣。这时滤室与压缩空 气系统连通，反吹滤布松动滤渣，再 由刮刀刮下滤渣。压缩空气（或蒸汽） 继续反吹滤布，可疏通孔隙，使之再 生.
结晶-直接结晶 加醋酸钠-乙醇溶液反应：得到结晶钠盐。 加醋酸钠-乙醇溶液：得到青霉素钾盐。
结晶-共沸蒸馏结晶 萃取液，再用0.5M NaOH萃取pH6.4-6.8下得到钠 盐水浓缩液。加3-4倍体积丁醇，16-26℃，真空 0.67-1.3kpa下蒸馏。 水和丁醇形成共沸物而蒸出。钠盐结晶析出。结 晶经过洗涤、干燥（60℃真空16h），磨粉，装 桶，得到青霉素产品。
青霉素提炼工艺流程图
青霉素提炼工艺流程图：发酵液———————→预处理液——→板框过滤——→滤液——→储罐——→BA提取——→脱色——→过滤——→BA脱色液——→结晶——→离心分离——→含１％水重液回收溶媒的异丙醇洗涤——→甩滤——→无水异丙醇洗涤——→甩干——→摇摆机粉碎——→烘干——→工业钾盐成品发酵液是一个混合液，其中有菌丝、未用完的培养基、生产菌的代谢产物，一些杂质，青霉素的含量仅为0.1～4.5％。
而且，溶液中的青霉素很不稳定，温度的变化、pH的变化都能引起青霉素的分解。
提炼工艺要围绕时间，温度，pH，和去除杂质这四个基本点来改进。
提炼的第一步是发酵液的预处理。
预处理的目的是为了改善发酵液性质，以利于下一步固液分离。
发酵液中含有铁、镁、钙等无机离子和蛋白质，这些对提炼影响很大：不利于离子交换，蛋白质很容易引起萃取时的乳化－使溶媒和水相分离困难。
生产中常用的方法是：加黄血盐去铁离子；加磷酸盐去钙，镁；加絮凝剂去蛋白质。
固液分离这一工序中，把发酵液中的固相的物质如菌丝、未用完的培养基和含有有效成分的液相分离来。
常用的设备是板框过滤机和真空转鼓过滤机。
印象中板框的处理能力比转鼓小？我个人比较喜欢转鼓。
过滤下来的固相物质主要是菌丝，未用完的培养基，黄乎乎的，软软的，好在没有异味，要不发酵车间就成了那个啥了。
过滤后得到的液相中含有我们想得到的青霉素。
文章开头的工艺流程我看有点不完全准确。
在提取过程中就用BA提取含胡过去了。
其实这有三步。
从溶液中提取有效物质常用的方法有萃取法，离子交换法和沉淀法。
青霉素生产中用的是萃取法。
具体的三步包括一次萃取，然后用离心机将重相和轻相分开；然后将轻相反萃取，再用离心机分离重相和轻相；把重相进行二次萃取，再用离心机分开重相和轻相。
最后得到的轻相是经过处理的溶液，其中含有高浓度的青霉素。
BA是指醋酸丁脂，采用它的原因是青霉素在醋酸丁脂中的溶解度很小。
反萃取的作用我记得是去杂质。
二次BA液中含有色素和热原质。
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种子罐培养工艺
一级种子发酵：发芽罐，孢子萌发，形成菌丝。 培养基：葡萄糖，玉米浆，碳酸钙，玉米油 消沫剂等； 接种量:>200亿孢子/t培养基 空气流量: 1：3（通气量与发酵液体积比）（m3 / m3 · min）； 搅拌转速:300-350r/min； 温度：27±1℃ ； 时间: 40h。
质量：菌丝浓度达40%，菌丝形态正常
黄孢子丝状菌 丝状菌 绿孢子丝状菌：发酵单位85000U/mL
深层培养 菌丝形态
绿孢子球状菌 球状菌 白孢子球状菌：发酵单位高，对原材 料、设备要求高，提 炼收率低。
菌落：平坦或皱褶，圆形。������ 分生孢子：链状； 颜色
青霉素发酵工艺
1.发酵工艺流程
孢子制备
1、将沙土孢子先在用甘油、葡萄糖、蛋白
胨组成的培养基进行斜面培养，经传代活 化，得单菌落。2、再传斜面，培养7天， 制得斜面孢子。3、再移植到优质小米或大 米固体培养基上，25º C，相对湿度45%50%，生长7天，大米表面长出明显小菌落 时要再振摇均匀，使菌丝在大米表面能均 匀生长，制得绿色小米孢子。注意：①每 批孢子必需进行严格摇瓶试验，测定效价 及检查杂菌情况。②斜面孢子和米孢子培 养要注意湿度控制
二级种子罐：繁殖罐，大量繁殖。
培养基：葡萄糖、玉米浆、碳酸钙，玉米油， 消沫剂等； 接种量：10％； 空气流量：1:1-1.5 （m3 / m3 · min）； 搅拌转速：250-280r/min； pH：自然； 温度：25±1℃； 时间： 10-14h； 质量：菌丝浓度达40%，残糖1.0%以下，菌 丝粗壮，III期（脂肪粒，积累贮藏物），无 杂菌，效价在700u/ml左右。
青霉素的生产工艺
主讲人：张璐
团队人员：周聪、吴昊、张 杰、李春晓
武汉轻工大学
知识目标： 掌握发酵生产青霉素的条件控 重点:掌握发酵生产青霉素的工艺流 程
制，及青霉素提取与精制的控制点。
难点:青霉素提取与精制的控制点
什么是青霉素
青霉素 又被称为青霉素G、青 霉素钠、苄青霉素钠、青霉素钾、 苄青霉素钾等。青霉素是抗菌素 的一种，能破坏细菌的细胞壁 （革兰氏阳性菌）并在细菌细胞 的繁殖期起杀菌作用的一类抗生 素，是第一种能够治疗人类疾病 的抗生素。青霉素是β-内酰胺类 抗生素的典型代表。
薄膜蒸发工艺图
结晶——共沸蒸馏结晶
萃取液，再用0.5 M NaOH萃取pH6.4-6.8 下得到钠盐水浓缩液。加3-4倍体积丁醇， 16-26℃，真空0.67-1.3KPa）下蒸馏。 水和丁醇形成共沸物而蒸出。钠盐 结晶析出。结晶经过洗涤、干燥（60℃ 真空16h），磨粉，装桶，得到青霉素产 品。
预处理
青霉素的存在部位：发酵液 浓度较低：10－30Kg/M3 含有大量杂质：菌体细胞、核酸、杂蛋白 质、细胞壁多糖等、残留的培养基、色素、 盐离子、代谢产物等 目的：浓缩目的产物，去除大部分杂质， 改变发酵液的流变学特征，利于后续的分 离纯化过程。 预处理:发酵液加少量絮凝剂沉淀蛋白
过滤
鼓式真空过滤机过滤：草酸或黄血盐 一次滤液：pH6.2-7.2，略浑，棕黄或绿色， 蛋白质含量0. 5-2.0%。 板框式过滤机过滤： 硫酸调节pH4.5-5.0，加入0.07%PPB（溴代 十五烷吡啶），0.07%硅藻土为助虑剂。 二次滤液：澄清透明，用于提取（收率90％）
生产罐培养工艺
三级罐：生产罐；
培养基： 花生饼粉，葡萄 糖，尿素，硝酸铵， 硫代硫酸钠，苯乙酰胺， CaCO3, 玉米油, 硅油.
培养基
碳源青霉菌能利用多种糖，如：葡萄糖、乳糖。目前采用 淀粉水解糖，糖化液进行流加。 氮源可采用玉米浆、花生饼粉、精制棉籽饼粉或麸皮粉等 有机氮源，及氯化氨、硫酸氨、硝酸氨等无机氮源。 前体为生物合成含有苄基基团的青霉素G，需要在发酵中 加入前体如苯乙酸或苯乙酰胺。由于它们对青霉素有一定 毒性，故一次加入量不能大于0.1%，并采用多次加入方 式。 无机盐包括硫、磷、钙、镁、钾（前少后多，氮源转为氨 基酸）等盐类。铁离子对青霉素有毒害作用，应严格控制 发酵液中铁含量在30ug/mL以下。
温度控制
适宜菌丝生长温度一般为27º C，分泌青霉素20℃ 20℃青霉素破坏少，周期很长。
变温控制，不同阶段不同温度。
生长阶段:较高温度，缩短生长时间；生产阶段适
当降低温度，以利于青霉素合成。
前期控制26℃左右，后期降温控制22℃
pH控制
合成适宜pH6.4－6.6左右，避免超过7.0 直接加酸或碱：自动控制 流加葡萄糖：速度取决于pH变化快慢。 pH下降：补加CaCO3、通氨、尿素或提高通气 量 pH上升：补加糖（补糖的控制可根据残糖量及发 酵过程中的PH值或最好是根据排气中CO2及O2 量来控制。一般在残糖降至0.6%左右，PH值上 升时开始补糖。）、生理酸性物质（硫酸铵、油 脂）恒速补糖，用酸或碱控制方式
溶剂萃取
原理：青霉素游离酸易溶于有机溶剂， 而青霉素盐易溶于水。 萃取剂：青霉素分配系数高的有机溶剂。 工业上通常用：醋酸丁酯和醋酸戊酯。 除去蛋白质：加0.05-0.1%乳化剂 PPB(溴代十五烷吡啶)。 萃取：2－3次。
逆流萃取过程
正相萃取：酸化pH1.8-2.0，滤液：醋酸丁 酯＝1：0.3，碟片式离心机分离（浓缩1.52.1） 反相萃取：pH6.8-7.4（磷酸盐、碳酸盐缓 冲液）。把青霉素从丁酯中提取到缓冲液 中。 反复萃取2－3次，达到结晶要求。 萃取条件：10℃下。萃取罐冷冻盐水冷却。
谢 谢 ！
溶氧控制
＜30％饱和度，产率急剧下降； ＜10％，造成不可逆的损害。 临界溶氧浓度：30％。
通气比：1：0.8－1.5 。
适宜的搅拌速度:保证气液混合，提高溶氧
各阶段的供氧比较
一级种 子阶段 二级种 子阶段 1:1-1.5 250-280 发酵 阶段 1：0.8－1.5 150-200
空气流量 （m3 / m3 · min） 搅拌转速 （ r/min ）
青霉素结构
青霉素的理化性质
1、稳定性：固体青霉素盐的稳定性与其含 水量和纯度有很大的关系； 2、溶解度：青霉素游离酸在水中溶解度很 小，易溶于有机溶剂如醋酸乙酯、苯、氯仿、 丙酮和乙醚中，而其钾盐、钠盐易溶于水和 甲醇，可溶于乙醇； 3、降解反应：青霉素是很不稳定的化合物， 遇酸碱或加热易分解而失去活性，并发生分 子重排。
青霉素萃取方式
L1
多级逆流萃取
L2
S L3
混 和 器
分 离 器
混 和 器
分 离 器
混 和 器分ຫໍສະໝຸດ 离 器F第二级 第一级 第三级 图 9-3 多级逆流萃取（符号说明同图9-1）
R3
脱色
1.萃取液中 添加活性炭， 除去色素。 2.过滤，除 去活性炭。
结晶——直接结晶
加醋酸钠－乙醇溶液反应：得到结晶钠 盐。 加醋酸钾－乙醇溶液：得到青霉素钾盐。
菌种：
（a）最早发现的产生青霉素的 原始菌种是点青霉菌，生产能力 很低，不能满足工业生产要求， 所以被淘汰。现在主要采用的的 产黄青霉菌。 （b）为了提高产黄青霉的青霉素产量 使用的诱变剂如：二环氧丁烷、 甲磺酸乙酯、乙烯亚胺、亚硝酸、 X射线等。
产黄青霉：Penicillium chrosogenum
1：3 300-350
消沫
天然油脂：玉米油；化学消沫剂：泡敌。 前期:主间歇搅拌,少加油
中期:搅拌、加油、稍微降低通气量（必要
时），策略：少量多次，一次过多影响呼 吸代谢。
后期:尽量少加消沫剂，可加水稀释
提炼工艺过程
１．青霉素不稳定，遇酸、碱、热 分解失活 ２．水溶液中不稳定，非极性溶剂 中稳定 ３．易溶于有机溶剂，水中溶解度 很小 ４．青霉素盐很稳定；降解产物具 有致敏性 ５．防止降解，条件温和、快速。