抗菌药物PKPD2014-5-18

AUC24h/MIC：25～63
左氧氟沙星不同给药方案的PK/PD研究
中国健康志愿者中药代动力学结合药效学研究结果
肺炎链球菌：Cmax/MIC90＞5 ；AUC24h/MIC90 25～63 对肺炎链球菌感染具良好的临床和微生物学疗效(杀菌作用)
左氧氟沙星给药量/d Cmax/MIC90 AUC24h/MIC90
CL(清除率)
PK/PD
Cmax/MIC AUC0-24/MIC %T>MIC
PK／PD是将药动学与体外药效学的参数综合， 反映致病原体--人体--药物三者之间相互关系。
PK / PD parameters
（μg/mL） BC
Cmax
Байду номын сангаасCmax / MIC
AUC MIC Time above MIC
β内酰胺类抗生素
包括头孢菌素类、青霉素类、β-内酰胺酶抑制剂、碳 青霉烯类、单酰胺环类等，为时间依赖性抗菌药物。
对于一 些PAE比较长的此类抗生素，为增加疗效而增加 给 药次数是没有效果的，如头孢曲松，它的半衰期为 8. 5 h，在12～24h中，给药1次就能持续维持血药浓度 ，而且治疗效果也不会降低。 亚胺培南、美洛培南等碳青霉烯类抗生素，其半衰期比 较长，对于静止期和繁殖期的细菌都有强大的杀菌效果 ，因此可以适当延长给药的间隔时间。
AUC / MIC
‘ｈｏｕｒ
8
杀菌曲线下面积（AUBC)
AUBC (The area under the bactericidal curve)
多剂稳态时0-24h的AUBC(AUBC 0-24h) fAUBC:药物游离部分
AUC/MIC
MIC (mg/L, μg/mL) : NCCLS或BSAC
抗菌药物PK/PD分类
分 类 PK/PD 参数 药 物
时间依赖性 %T＞MIC （短PAE）
青霉素类、头孢菌素类、氨曲南 、碳青霉烯类、大环内酯类、克 林霉素、恶唑烷酮类、氟胞嘧啶
时间依赖性 AUC24h/MIC 链霉素、四环素、万古霉素、替 考拉林、氟康唑、阿奇霉素 （长PAE） 浓度依赖性 AUC24h/MIC 氨基糖苷类、氟喹诺酮类、酮内 酯、甲硝唑、两性霉素B （长PAE） Cmax/MIC
减少肾、耳毒性（谷浓度）
氟喹诺酮类PK/PD特性制定给药方案
浓度依赖性药物 PK/PD参数：Cmax/MIC、AUC24h/MIC
铜绿假单胞菌感染
Cmax/MIC ＞ 10 AUC24h/MIC：100～125或更高 肺炎链球菌下呼吸道感染 Cmax/MIC ＞ 5 良好细菌学疗效 良好细菌学疗效
浓度依赖性抗菌药物
其特点是具有较长的PAE和剂效应 ( The first - exposure effect ) 。用于评价浓度依赖性药物杀菌作用 PK／PD的参 数：主要有Cmax／MIC、AUC／MIC。
浓度是决定临床疗效的因素，这类药物的杀菌作用与时间 关系不密切，而取决于峰浓度：即血药峰浓度越高，其杀 菌效果越好 。
2
按照抗菌药物的PK/PD原理制订给药方案
抗菌药物的作用对象为病原微生物，抗菌药物 治疗感染性疾病是药物杀灭病原微生物的过程
抗菌药物能否起到治疗作用取决于
– 抗菌药的抗菌活性，通常以最低抑菌或杀菌浓度 （MIC, MBC）表示
– 细菌对药物的暴露（drug exposure）情况，常用指 标有血药峰浓度(Cmax)、药时曲线下面积(AUC)及血 药浓度维持时间
β 内酰胺类PK/PD研究的临床应用
T％>MIC：40～50％→临床疗效：85％以上 T％>MIC：60～70％ →最佳细菌学疗效。 优化β-内酰胺类治疗: 最大化 T%＞MIC
增加给药剂量
不增加剂量情况下
增加给药频率（次数） 延长点滴时间：同样的剂量和给药间隔，用100-250ml的液体，但是 点滴时间由0.5h延长至3h (0.5 hr→3hr)
Cmax/MIC
Cmax/MIC
Cmax (mg/L, μg/mL)
应说明样本量、给药途径、计算方法（实测、估算）以及 和感染部位的关系。 如果为分布相时测得浓度, 特别明确
分布相和消除相
一般情况下，只要取样正确，血管外给药获得的峰浓度与 理论峰浓度相似 游离药物部分fPeak/MIC 或fCmax/MIC.
PK/PD参数与治疗目标
药物
氨基糖苷类 或 氟喹诺酮类
获最佳疗效
轻症：Cmax/MIC90≥8～10 重症：Cmax/MIC90≥12 或 肺炎链球菌 AUC24h/MIC ≥25～30 严重GNB感染： AUC24h/MIC90≥100～125 ％T>MIC90≥40%～50%
减少耐药产生
Cmax/MIC90≥10 或 GNB:AUC24h/MIC90≥100 GPC:AUC24h/MIC90≥30
革兰阴性杆菌
2～ 6
2～ 8
PD 参数
MIC（minimal inhibitory concentration，最低抑菌浓 度）：抑制细菌生长所需抗菌药物的最低浓度。 MIC50和MIC90：某种抗菌药物抑制50%和90%受试菌株生长 所需的MIC。
PAE（Postantibiotic effect，抗生素后效应）：抗菌药 物与细菌短暂接触后，在一定时间内仍然对细菌生长产生 持续抑制作用。
计算药效学模型
（AUC:MIC, ％T>MIC)
以PK/PD靶值为标准， 筛选方案
达标概率 (target attainment，TA%)
增加每次给药量
• 通过增加每次给药量可增加%T＞MIC
• 效果费用比上---不是首先推荐的方法
– β-内酰胺药的每次给药量加倍的情况下，最 高血药浓度（Cmax）大幅度提高 – %T＞MIC只是随着血药浓度半衰期的延长而有
肺炎链球菌(21株)
1 5.1 59
5.1
流感嗜血杆菌(45株)
0.5 5.1 59
10.2
AUC24h/ MIC90
59
118
AUC/MIC：G+菌>30，G-菌>100，提示能获得良好临床疗效。 Cmax/MIC：肺炎链球菌≥5能有效防止耐药发生。
Zhang Jing，J Infect Chemother. 2009,15(5):293-300. Lacy MK,, et al. AAC 1999; 43:672；Craig WA. Clin Infect Dis 2001; 33:233； Madaras-Kelly KJ, Microbial Infect Dis 2000; 37:253
考虑的关键是：血药浓度高于MIC的时间的临界值。在一 般情 况下，在临床上，当40％～60％时间体内血药浓度超 过了MIC时，药物的疗效达到最佳。
时间依赖性且PAE较长的抗菌药物
其特点是对浓度杀菌依赖很小，具有时间依赖性，并表现 一定的PAE ( 抗生素后效应 )。在临床上用药的要依据指标 为AUC／MIC。该类药物由于PAE较长，因此在给药时，通 过增加药剂量或者适当延长给药间隔时间，以此来提高 AUC／MIC。
抗菌药物的PAE （Postantibiotic effect，抗生素后效应）
抗菌机制
干扰细菌细 胞壁的合成
抗菌药物
β-内酰胺类
细菌
革兰阳性球菌 革兰阴性杆菌 革兰阳性球菌
PAE（h）
in vitro
1～ 2 ＜1 2～ 6
in vivo
2～ 6 ＜1 4～10
氨基糖苷类 喹诺酮类 影响细菌蛋白 四环素类 质的合成 大环内酯类 氯霉素 利福平
β内酰胺类
血清中抗菌药物浓度
致死 量 中毒浓度
不同菌株 MIC(ug/ml)
25ug/ml
最小中毒量 治 疗 安 全 范 围
耐药菌 10ug/ml 人体血清治疗浓度 5ug/ml 敏感菌 3ug/ml
极量
治疗浓度 常用量
最小有效量 无效浓度
人体血清抗菌药物（庆大霉素）浓度与不同菌株MIC的关系
抗菌药物PK／PD临床应用
这些指标能够反映药物的抗菌活性，但是在临床实际中体内 的抗菌浓度是动态变化的，这些参数并不能体现杀菌作用和 抗菌浓度变化的相关性。
PK/PD参数
药代动力学(PK)
Cmax(血药峰浓度) Cmin(血药谷浓度) AUC0-24 T1/2 V(分布容积)
药效学(PD)
MIC(最低抑菌浓度) MBC(最低杀菌浓度) PAE(抗生素后效应)
200mg 3.4 14.4
300mg 4.8 21.9
500mg 7.6 38.3
左氧氟沙星500mg qd是治疗CAP的合理给药方案
左氧氟沙星500mg片 治疗下呼吸道感染药代动力学研究
参数 MIC90 (mg/l) Cmax (μg/ml) AUC24h (μg h/ml)
Cmax/ MIC90
所增加
24
不同类抗菌药物的PK／PD参数与合理用药 氨基苷类抗生素
属于浓度依赖性抗菌药物 Cmax／MIC 比值达到8～12倍时，该抗生素可以达 到最大杀菌率，治疗有效率可以高达90％。
氨基糖苷类PK/PD特性与给药方案
氨基糖苷类1日1次给药和1日量3次给药比较
Cmax/MIC: 8-10 PAE:0.75~7.5h 有效率>90% 耐药突株↓
浓度依赖性抗菌药物增加单次给药剂量，提高血药 峰浓度与MIC比值(Cmax/MIC) 时间依赖性抗菌药物：％T > MIC 选择MIC值低的药物
增加药物剂量
不增加药物剂量 缩短给药间隔/增加给药频率 延长点滴时间或持续给药
蒙特卡洛模型模拟方法
PK： （健康人或病人） PD： MIC （医院或地区） PK 特性 MIC
β内酰胺类3g q24h及1g q8h给药后药时曲线
哌拉西林/他唑巴坦治疗铜绿假单胞菌感染 治疗策略—延长静脉滴注时间
MIC结果在培养后18～24 h 读取 AUC (mg.h/L, μg.h/mL) :根据梯形法或剂量、清除率和生物 利用度计算 多剂稳态时0-24h的AUC(AUC 0-24h)
单剂时0-∞的AUC (AUC 0-∞)
fAUC:游离部分药物（同类药物比较）
Time ＞MIC
T＞MIC ：在稳态药代动力学情况下药物浓度超过MIC的时 间占24h给药间隔百分率 如给药间隔超过24h，必须明确注明 如给药途径为口服，应考虑吸收相期间低于 MIC的时间段 游离药物部分：fT>MIC 单位：%
喹诺酮类：耐药菌出现与药物动态
防突变浓度 防突变浓度
突变选择窗MSW
抗菌药物PK/PD分类
时间依赖性抗菌药物（短PAE） 时间依赖性抗菌药物（长PAE） 浓度依赖性抗菌药物
时间依赖性抗菌药物
要清除病原菌，治疗药物 浓度必须维持在MIC以上( %T＞ MIC )，维持的时间即浓度在 MIC以上的时间甚为关键 时间依赖性抗菌药物的浓度，在达到 MIC的4～5倍时杀菌 作用最好，这时浓度达到了饱和状态，如果在此基础上盲 目加大药物剂量，杀菌效果也不增加。
PK／PD参数 在抗菌药物治疗中的应用
台州学院医学院附属台州市立医院 感染科 侯 伟
抗菌药物应用的基本原则
1、诊断为细菌性感染者，方有指征应用抗菌药物 2、尽早查明感染病原，根据病原种类及细菌药物 敏感试验结果选用抗菌药物 3、按照药物的抗菌作用特点及其体内过程特点选 择用药 4、抗菌药物治疗方案应综合患者病情、病原菌种 类及抗菌药物特点制订
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药动学/药效学（PK/PD）概念
药动学 (PK，pharmacokineties )主要研究药物在体内的分 布、代谢或生物转化、吸收和排泄。
研究的是体内药物浓度的持续时间 和药效学 ( PD，pharmacodynamics ) 主要是研究药物对临 床疾病的效果以及药物剂量对治疗效果的影响。 研究的是药物浓度与抗菌效应的关系
防突变浓度MPC/突变选择窗MSW
防突变浓度（Mutation prevention concentration，MPC)
定义：防止耐药突变菌株选择性增殖所需的最低抗菌药 浓度。
突变选择窗(Mutant selection window, MSW)
定义: 对受试菌的MIC和MPC间浓度范围。 治疗药物浓度＞MPC时可限制突变耐药株产生 在此范围内，耐药菌株可以被选择性富集。 MSW越宽，越容易出现耐药菌株；反之，MSW越窄，产生 耐药菌株的可能性越小。