上皮细胞转化大肠发展
肠上皮化生的研究进展
肠上皮化生的研究进展岳淑芬;杜颋【摘要】@@ 肠上皮化生(intestinal metaplasia IM)又称肠化,自1883年在胃黏膜内发现和肠上皮相似的结构后,引起了医学界的广泛关注.100多年来从不同角度和层次深入探讨,特别是近年来,许多新技术、新方法的广泛应用,使人们对IM的认识日趋深入.胃黏膜IM是指胃黏膜上皮及腺上皮被肠上皮所替代,是一种分化成熟的组织在不正常情况下转变为同胚层另外一种分化成熟的组织.其形态结构、黏液特性、酶组织化学等均类似于小肠或大肠.IM的特点是杯状细胞的出现.除此之外,正常小肠黏膜中任何一种类型的上皮细胞都可以出现在IM上皮内.IM可发生于不同背景的胃黏膜[1],是机体对内外环境各种有害因子刺激的适应性应答反应[2],是一种常见的胃黏膜病变[3],广泛发生在胃黏膜的良性病变与癌旁黏膜[4].【期刊名称】《包头医学院学报》【年(卷),期】2011(027)002【总页数】3页(P134-136)【作者】岳淑芬;杜颋【作者单位】包头医学院,内蒙古,包头,014060;包头医学院,内蒙古,包头,014060【正文语种】中文肠上皮化生(intestinal metaplasia IM)又称肠化，自1883年在胃黏膜内发现和肠上皮相似的结构后，引起了医学界的广泛关注。
100多年来从不同角度和层次深入探讨，特别是近年来，许多新技术、新方法的广泛应用，使人们对IM的认识日趋深入。
胃黏膜IM是指胃黏膜上皮及腺上皮被肠上皮所替代，是一种分化成熟的组织在不正常情况下转变为同胚层另外一种分化成熟的组织。
其形态结构、黏液特性、酶组织化学等均类似于小肠或大肠。
IM的特点是杯状细胞的出现。
除此之外，正常小肠黏膜中任何一种类型的上皮细胞都可以出现在IM上皮内。
IM可发生于不同背景的胃黏膜［1］，是机体对内外环境各种有害因子刺激的适应性应答反应［2］，是一种常见的胃黏膜病变［3］，广泛发生在胃黏膜的良性病变与癌旁黏膜［4］。
Claudin－7蛋白在大肠癌中的研究进展
Claudin－7蛋白在大肠癌中的研究进展李腾雁;王晓楠(综述);丁磊(审校)【摘要】Claudin-7 protein is one of important proteins that constitute a tight junction between cells and plays important roles in maintaining cell polarity and tightly connecting the barrier .The abnormal expression of claudin protein has a close relationship with tumoroccurrence,development and metastasis.The role of claudin-7 protein in colorectal cancer in recent years has attracted more and moreattention .The expression of claudin-7 protein in different colorectal cancer cell lines is different , in some cell lines the expression is high,but in others is low,which has a great influence on the occurrence and development of colorectal cancer.%Claudin－7蛋白是构成细胞间紧密连接的重要蛋白分子，在维持细胞极性和紧密连接屏障功能方面起重要作用。
Claudin蛋白的异常表达与肿瘤的发生、发展及远处转移有密切关系，其中Claudin－7蛋白在大肠癌发生中的作用近年来越来越引起人们的重视。
胃黏膜肠上皮化生会癌变吗
胃黏膜肠上皮化生会癌变吗更多专业、稀缺文档请访问——搜索此文档，访问上传用户主页～胃黏膜肠上皮化生会癌变吗胃黏膜肠上皮化生会癌变吗我们在做胃镜检查时，医师常会取几块胃黏膜组织做病理检查，结果常常报告有“肠上皮化生”。
此时病人通常想知道，我的胃病严重吗,会转化成胃癌吗, 胃黏膜在病理情况下可发生肠上皮化生，此时胃体和(或)胃窦部的黏膜腺体消失，表面上皮的增生带由胃小凹移位于黏膜基底部并改变其分化方向而分化出小肠或大肠型黏膜上皮。
这种情况常见于慢性萎缩性胃炎或胃溃疡、胃糜烂后黏膜再生时。
肠上皮化生与胃癌的发生有一定的关系，但目前认为并非肠化生均会癌变，只有其中很少的类型属于癌前病变。
肠上皮化生可发生于胃的各部，多见于胃窦及移行区，尤其是小弯侧。
轻者呈灶状分布，重者融合成片。
肠上皮化生来源于腺颈部，是腺颈部干细胞向肠型上皮细胞分化而来。
肠上皮化生有哪些类型化生的肠上皮主要由吸收细胞、柱状细胞、杯状细胞和潘氏细胞所组成，有时还有内分泌细胞。
这些细胞具有肠型上皮细胞的特点。
根据细胞的类型、形态结构和分泌特点，可将肠上皮化生分为四种基本类型:小肠完全型肠上皮化生此型在肠上皮化生中占多数。
由小肠型吸收细胞、杯状细胞及潘氏细胞组成。
细胞分化成熟，排列整齐，与正常小肠黏膜相似。
吸收细胞呈高柱状，细胞游离缘有刷状缘。
电镜观察，微绒毛发育良好，平行密集排列。
杯状细胞分散在细胞之间，胞浆透明，分泌氮乙酰化唾液酸黏液，AB-PAS染色为蓝色。
潘氏细胞位于化生腺体的底部，呈三角形，胞浆内有嗜酸性颗粒。
小肠不完全型肠上皮化生由黏液柱状细胞和杯状细胞组成，无吸更多专业、稀缺文档请访问——搜索此文档，访问上传用户主页～收细胞和潘氏细胞。
柱状细胞分化不成熟，无刷状缘结构，分泌中性及氮乙酰化唾液酸黏液。
杯状细胞分泌氮乙酰化唾液酸黏液。
大肠完全型肠上皮化生由大肠吸收细胞及杯状细胞组成，无潘氏细胞，与大肠黏膜相似。
大肠吸收细胞无明显刷状缘结构，但在电镜下可见少数短的微绒毛，胞浆内有较多溶酶体及脂滴。
组织学与胚胎学的学习方法介绍
---------------------------------------------------------------最新资料推荐------------------------------------------------------ 组织学与胚胎学的学习方法介绍组织学与胚胎学的学习方法介绍组织学与胚胎学是一门形态学科，研究的是机体的微细结构，内容包括细胞、组织和器官系统，在学习中同学们感到内容并不复杂，但需要记忆的东西太多，每堂课都会出现新的细胞，每个细胞都有不同的细胞器，常常顾此失彼，让人烦恼。
其实不同的学科有其自身的规律和特点，惟有认识该学科的内在规律，了解它与相关学科的联系，掌握正确的学习方法，才能事半功倍，学好这门课程。
在学习中应自始至终贯穿三条红线（即学习的观点与方法）：第一，理论联系实际：学习中切忌读望天书，死记硬背理论条文，而应该是密切配合、充分利用形象的、直观的教具挂图、模型、图片、图谱以及实习课的切片等进行学习，通过它们映证课堂讲授、记叙的理论，反之，同时也加深对理论的深刻理解与掌握。
第二，结构联系机能：组织细胞的形态结构总是和一定的生理功能有着密切的联系。
当我们在学习形态结构的同时，关注相关的功能，组织、细胞就会活起来。
比如，巨噬细胞有强烈的吞噬功能，它伸出伪足，所以外形不规则；细胞内含有大量的溶酶体，溶酶体酶有消化分解的作用，故巨噬1/ 9细胞能吞噬和消化细菌等异物；溶酶体嗜酸性强，在 H.E.染色时细胞胞质呈红色。
再有，浆细胞的功能是合成免疫球蛋白，其胞质中应该有与合成蛋白质有关的丰富的粗面内质网和发达的高尔基复合体，在 H.E.染色的切片上强嗜碱性。
这种形态与功能相结合的学习方法，应该贯穿到组织学的学习过程中。
第三，发展、动态的观点：一张切片、一个图像仅仅只反映了某一细胞、组织或器官在某一发育阶段某一功能状态下，一个局部片断的结构，绝不可能代表它的整体情况，更不可能表达它在不同功能状态下的结构情况，又如胚胎学是连续不断的发育过程。
中医辨证治疗肠上皮化生
· ｌｌ９ ·
· 中医中药 ·
中医辨证 治疗 肠 上皮 化 生
阁玲 杜 艳 林 王 泽 民 指 导
肠 上 皮 化 生 是 指 胃粘 膜 上 皮 细 胞 被 肠 型 上 皮 细 胞 所 代 替 ，即 胃粘 膜 中 出现 类 似 小 肠 或 大 肠 粘 膜 的上 皮 细 胞 ，是 胃粘 膜 常 见 病 变 ，见 于多 种 慢 性 胃病 。ＷＨＯ 于 １９７２年 提 出 ，胃癌 前 病 变 包 括 胃黏膜 上 皮 异 型 增 生 和肠 上 皮 化 生 等 。近 年来 的 研 究 证 实 ，肠 上 皮化 生 为 重 要 的 胃癌 前 病 变 之 一 。现 就 肠 上皮 化 生 的 特 点 、病 理 机 制 、评 价 方 法 、临 床 干 预 等 方 面综 述 如 下 。
３ 肠 上 皮 化 生 的评 价 方 法
参 照 《中 医 病 证 诊 断 疗 效 标 准 》中治 疗 肠 上 皮 化 生 的 诊 断标 准 。显 效 ：临 床 症 状 消失 或 显 著 好 转 ，持 续 ３个 月 以上 ，胃 镜 检查 病 变 减 轻 ，肠 上 皮 化 生 消 失 ：有 效 ：临 床症 状 好 转 ，胃镜 检 查 病 变 减 轻 ’肠 上 皮 化 生 消 失或 阳性 ；无 效 ：症状 、体 征 缓 解 不 明显 或 好 转 后 短期 又复 发 ，胃镜 检 查 病 变无 改善 。 ３．１中 医证 候 疗 效 标 准 采 用 统 一 的 表格 ，于用 药 前 记 录 患 者 胃 痛 、痞 满 、纳 差 、乏 力 、暖 气 、泛 酸 、嘈 杂 、便 溏 、便 结 、口干 苦 、舌 质 、舌 苔 、舌 下 静 脉 、脉 象 等 临 床 表 现 ，以后 每 隔 ２周 记 录 １次，直 至 疗程 结 束 。 中 医证 候 参 照 “中 药 新 药 治疗 萎缩 性 胃炎 的 临床 研究 指 导 原 则 ”的修 订 标 准 ，按 轻 、中 、重 分 别 记 为 １、２、３分 。疗 效 指 数 ＝（治疗 前 积 分 一治疗 后积 分 ），治 疗 前 积分 × １００％。 临 床 治 愈 ：服药 ｌ疗 程 ，症 状 和 体 征 基 本 消 失 （疗 效 指 数 ≥９０％）；显 效 ：服 药 ｌ疗 程 ，症 状 和 体 征 明 显 改 善 ｆ疗 效 指 数 ≥６０％）；有 效 ：服 药 ｌ疗 程 ，症 状 和 体 征 有 改 善ｆ疗 效 指 数 ≥ ３０％）；无 效 ：服 药 １疗 程 ，症 状 和 体 征 无 明显 减 轻 或 加 重 ｆ疗 效 指 数 ＜３０％）。 ３．２ 西 医 胃镜 病 理 诊 断［２１ 胃黏膜 肠 化生 程度 参 照 “中药 新 药 治 疗 萎 缩 性 胃炎 的 临床 研 究 指 导 原 则 ”的 标 准 以 及 全 国 胃癌 防 治 研 究 协 作 组 病 理 组 制 定 的 标 准 ，将 轻 、中 、重分 别 记 为 １、 ２、３分 ，各 部 位 组织 得 分 之 和 为 各 项 目之 总积 分 。
2020年病理学试卷A及答案
2020年病理学试卷A及答案—、A1型(每题1分，共50分)1.下述哪种情况属于生理性萎缩( )A．垂体坏死引起的乳腺退缩 B．高血压病引起的肾硬化C．小儿麻痹引起的下肢萎缩 D．青春期胸腺萎缩E．动脉粥样硬化引起的脑萎缩2.下述哪种情况不属于萎缩的器官( )A．高血压病的肾 B．肾切除术后，保留的对侧肾 C．慢性肾小球肾炎的肾D．肾盂积水的肾 E．动脉粥样硬化的肾3.下列哪种病变属于不可复性损伤( )A．脂肪变性 B．细胞水肿 C．气球样变性 D．废用性萎缩 E．细胞坏死4.不属于坏死标志的是( )A．核碎裂 B．组织结构崩解 C．核固缩 D．核内出现包涵体 E．核溶解5.下腔静脉血栓形成时，最主要的侧支循环是下述哪个静脉( )A.脐旁静脉B.腹壁下静脉C.胃冠状静脉D.食管静脉E.上述均不是6. 下述关于梗死的描述中，哪一项是错误的( )A.双重血液循环的器官不易发生梗死B.全身血液循环状态对梗死的形成无影响C.动脉痉挛促进梗死的形成D.有效的侧支循环的建立可防止梗死的发生E.梗死多由动脉阻塞引起7.重度烧伤引起的血管变化是( )A．速发短暂反应 B．速发持续反应 C．迟发持续反应D．细动脉短暂收缩 E．静脉持续淤血8.急性炎症反应中，最先渗出的是( )A．纤维蛋白 B．球蛋白 C．白蛋白 D．淋巴细胞 E．单核细胞9.急性炎症时，组织肿胀的主要原因是( )A．纤维组织增生 B．肉芽组织增生 C．充血及血液成分渗出D．实质细胞增生 E．实质细胞变质10. 葡萄球菌感染的炎症灶内主要的炎症细胞是( )A.中性粒细胞B.淋巴细胞C.嗜酸粒细胞D.浆细胞E.单核细胞11. 不符合败血症的描述是( )A．肝肿大 B．高热寒战 C．多器官的多发性小脓肿D．皮肤、粘膜点状出血 E．脾肿大12. 肿瘤性增生的突出表现为( )A.细胞生长旺盛B.与周围组织界线不清 C．生长与整个机体不协调 D．形成肿块 E．不伴有炎症13.关于恶性肿瘤细胞，下列哪项说法不对( )A．失控性增生 B．分化障碍 C．祛除致瘤因素其生长速度减慢D．也是由正常细胞转化来的 E．具有侵袭破坏能力及转移特性14. 良、恶性肿瘤的根本区别在于( )A．肿瘤细胞的异型性 B．有无坏死、出血 C．肿瘤的生长方式D．肿瘤的生长部位 E．有无溃疡形成15. 下列哪项不是癌前病变? ( )A．结肠腺瘤性息肉 B．慢性子宫颈炎伴子宫颈糜烂C．慢性萎缩性胃炎 D．纤维囊性乳腺病 E．子宫颈息肉16.关于癌前病变，正确的描述是( )A．具有癌变潜在可能性的良性病变 B．癌变前的良性肿瘤C．具有癌变潜在可能性的良性肿瘤 D．已发生癌变的良性肿瘤E．癌变前必然出现的病变17.对风湿病最具病理诊断意义的病变是( )A.风湿小结B.纤维素样变性C.心肌变性D.黏液变性E.纤维组织增生18.风湿病常见的联合瓣膜损害是( )A．二尖瓣和肺动脉瓣 B．二尖瓣和三尖瓣 C．主动脉瓣和三尖瓣D．主动脉瓣和肺动脉瓣 E．二尖瓣和主动脉瓣19. 亚急性细菌性心内膜炎的最常见的病原体是( )A．大肠杆菌 B．绿脓杆菌 C．金黄色葡萄球菌D．草绿色链球菌 E．溶血性链球菌20.主动脉粥样硬化可引起的致死性病变是( )A.粥瘤溃疡形成B.粥瘤钙化灶形成C.粥瘤血栓形成D.动脉瘤破裂E.粥瘤出血灶形成21. 原发性高血压的脑出血，血管破裂常发生于( )A．大脑前动脉 B．大脑基底动脉 C．大脑后动脉D．豆纹动脉 E．大脑中动脉22.慢性支气管炎患者咳嗽、咳痰的病变基础是( )A.支气管粘膜上皮细胞变性,坏死脱落B.腺体肥大、增生、粘液化和退变C.支气管壁充血、水肿和淋巴细胞、浆细胞浸润 D．支气管壁瘢痕形成E.软骨片萎缩、纤维化、钙化和骨化23.下列哪一项不符合大叶性肺炎( )A．病变多累积一个大叶 B．纤维素性炎症 C．可发生肺肉质变D．常并发肺脓肿 E．多由肺炎双球菌引起24.下列哪一项能反映小叶性肺炎的本质( )A．支气管及肺泡的卡他性炎 B．肺泡的纤维素性炎症C．以小叶为单位的化脓性炎症 D.常是麻疹、百日咳等传染病的并发症E.实质上是由急性支气管炎及支气管周围炎发展而来的肺组织炎症25.大叶性肺炎时不会发生( )A．肺肉质变 B．肺脓肿 C．脓胸 D．肺褐色硬变 E．败血症26. 诊断慢性浅表性胃炎时以下哪项有意义( )A．黏膜腺体增生 B．黏膜腺体减少 C．固有层中性粒细胞浸润D．炎症限于黏膜浅层 E．肠上皮化生27.以下除哪一项外都是溃疡病经久难愈的因素( )A．病因未消除 B．底部小动脉内血栓形成C．溃疡周黏膜伴有炎症反应 D．增生性动脉内膜炎E.神经节细胞及神经纤维变性、断裂28.下列哪项不属于门脉高压症的表现( )A．胃肠淤血、水肿 B．脾大 C．肝掌、蜘蛛痣D．食管静脉曲张 E．腹腔积液29.支持性肾盂肾炎的尿的变化是( )A．血尿 B．蛋白尿 C．管形尿 D．多尿 E．细菌尿30.血源性感染引起的急性肾盂肾炎的病变特点是( )A．肾盂粘膜充血水肿 B．肾小管内充满脓细胞C．肾脏散在的多发性小脓肿 D．肾小球纤维化 E．肾乳头坏死31.慢性硬化性肾小球肾炎的肾脏呈( )A．大红肾 B．颗粒性固缩肾 C．大白肾D．蚤咬肾 E．大瘢痕性固缩肾32. 系膜增生性肾小球肾炎增生的成分是( )A．球囊壁层上皮细胞 B．球囊脏层上皮细胞 C．系膜细胞和内皮细胞 D．系膜细胞和基质E．内皮细胞33. 常导致急性肾功能衰竭的肾小球肾炎是( )A．新月体性肾小球肾炎 B．系膜增生性肾小球肾炎 C．膜性肾小球肾炎 D．轻微病变性肾小球肾炎 E．局灶性肾小球肾炎34.子宫颈鳞状上皮非典型增生，是指( )A．上皮细胞增生并具有异型性 B．上皮细胞变成癌细胞C．上皮细胞增厚、钉突延长 D．上皮细胞完全失去分化能力E．子宫颈柱状上皮被鳞状上皮代替35.宫颈鳞状上皮化生是( )A．慢性宫颈炎急性发作的表现 B．慢性宫颈炎的继发病变C．宫颈上皮萎缩的表现 D．癌前病变 E．非典型增生36.功能性子宫出血是指( )A．绝经后子宫出血 B．阴道接触出血 C.炎症性疾病引起的子宫出血D.神经内分泌失常引起的子宫出血E.子宫肿瘤引起的子宫出血37.关于毒性甲状腺肿的发病机制，目前认为( )A.自身免疫反应 B．土壤中缺碘 C．食物中含致甲状腺肿物D．甲状腺异常增生物 E．发育异常38. 导致Ⅱ型糖尿病发生的最重要的因素是( )A．环境因素 B．肾功能因素 C．肥胖 D．垂体疾病 E．肝脂肪变性39.作为重要传染源的肺结核病是( )A.浸润型肺结核B.慢性纤维空洞性肺结核C.结核球D.支气管内结核E.局灶型肺结核40.关于干酪样坏死的叙述，下列哪项是不正确的( )A．坏死灶内有多量抑制酶活性的物质，故可自溶、排出B．液化时，结核杆菌大量繁殖 C．液化对干酪样坏死物质排出有利D．坏死物质中很多脂质，是因受累组织发生脂肪坏死所致E．液化可成为结核病恶化、进展的原因41.关于典型结核结节的中心部分应该见到( )A．干酪样坏死 B．类上皮细胞 C．Langhans巨细胞D．渗出的大量血浆 E．变性坏死的中性粒细胞42. 伤寒小结的主要构成成分( )A．类上皮细胞 B．淋巴细胞 C．多核巨细胞 D．浆细胞 E．巨噬细胞43. 伤寒的传播途径是( )A.消化道传播B.呼吸道传播C.血液传播D.接触传播E.内源性感染44. 在伤寒病人发病第一周内给患者作何种培养易获得阳性( )A．粪便 B．血 C．尿 D．胃液 E．痰45. 急性细菌性痢疾患者的里急后重症状的根本原因是由于( )A．肠蠕动增强 B．肠痉挛 C．肠扭转 D．肠壁溃疡E．炎症刺激直肠壁内的神经末梢及肛门括约肌46.流行性脑脊髓膜炎的特征性病变是( )A．硬脑膜嗜中性粒细胞浸润 B．蛛网膜下腔有大量单核细胞C．脑实质内软化灶形成 D．蛛网膜下腔有大量嗜中性粒细胞渗出E．硬脑膜有大量单核细胞浸润47.下列关于乙型脑炎的病理改变的描述，哪一项是错误的( )A．小血管周围有多量淋巴细胞浸润 B．卫星现象和噬神经细胞现象C．筛状软化灶形成 D．胶质结节形成E．蛛网膜下腔有较多的嗜中性粒细胞48. 哪种炎细胞浸润支持梅毒的诊断( )A．中性粒细胞 B．嗜酸性粒细胞 C．浆细胞 D．肥大细胞 E．巨噬细胞49.下述不属于性传播疾病的是( )A．尖锐湿疣 B．淋病 C．艾滋病 D．麻风 E．软下疳50.艾滋病时，HIV主要侵犯下列哪种细胞( )A．CD4+T细胞 B．CD8+T细咆 C．K细胞 D．NK细胞 E．巨噬细胞二、A2型题：（每题1分，共10分）1. 男，20岁，体检时发现肺上叶有直径3cm的结节。
胆汁酸在结直肠癌发生发展过程中的研究进展
胆汁酸在结直肠癌发生发展过程中的研究进展一、胆汁酸合成、转运和代谢BAs 由胆固醇经经典和旁路两种生物合成途径在肝细胞中合成，可通过激活法尼醇X 受体( FXＲ) 、细胞表面G 蛋白耦联BA 受体1( TGＲ5) 和维生素D 受体( VDＲ) 等调节信号转导，发挥促进脂质乳化、吸收，调节能量代谢以及维持肠道稳态的作用。
约80% 的初级胆汁酸经经典途径合成，包括胆酸( CA) 和鹅去氧胆酸( CDCA) 。
20% 的初级胆汁酸由旁路途径合成，为CDCA。
在肠道内，部分初级胆汁酸转化为次级胆汁酸［脱氧胆酸( DCA) 和石胆酸( LCA) ］。
约95% 的BAs 经肠上皮细胞重吸收回到肝脏，随下次进食再次排出。
二、胆汁酸与CＲC西式/高脂饮食可导致肠腔内BAs 水平升高。
以西式饮食喂养后小鼠结肠肿瘤数量增多，伴有细胞内BAs 稳态失调以及细胞增殖的激活。
胃肠道频繁且长期暴露于高浓度次级胆汁酸具有诱发CＲC 的风险。
长期喂养DCA 的APCmin/ + 小鼠其肠道肿瘤多样性明显增加，腺瘤-癌进展过程加快。
BAs 具有洗涤剂作用，可改变膜脂双层的稳定性。
次级胆汁酸可通过DNA 氧化损伤、炎症反应、核因子( NF) -κB 激活等影响正常结肠上皮细胞的结构及功能。
肠道长期慢性损伤可触发代偿免疫反应，导致细胞增殖能力增强以及抗凋亡途径激活，从而促进细胞存活、有丝分裂增加及DNA 突变率增加，可能导致细胞向癌前状态转变，其被认为是肠道癌变的早期起始步骤。
不仅如此，BAs 还可通过多种机制增加结肠上皮细胞基因组不稳定性，包括有丝分裂的破坏( 导致非整倍体) 、纺锤体组装检查点的缺陷、DNA 氧化损伤、细胞周期G1、G2 期阻滞、中期板染色体排列不当、多极分裂等。
此外，次级胆汁酸还可激活蛋白激酶C( PKC) 以及促花生四烯酸释放，导致前列腺素和活性氧产生，从而诱导DNA 损伤及抑制DNA 修复酶，同时还可激活抑癌基因p53 的蛋白酶体降解，导致凋亡抵抗。
人类大肠结构讲解
1. 黏膜的结构特点：人类大肠中的黏膜层具有多层细胞构成，包括上皮细胞、腺细胞和小的颈部细胞等。上皮细胞又分为表面上皮细胞和深部上皮细胞，其中深部上皮细胞会分泌大量的粘液，用于保护黏膜屏障防止有害物质的侵入。此外，黏膜屏障中还存在着紧密连接蛋白和内皮层蛋白，确保黏膜有良好的韧性和密度，从而有效地控制黏膜通透性。
Diseases and treatments related to the colon.
更多的内容可以是大肠炎症性疾病，这些疾病包括溃疡性结肠炎和克罗恩病等。溃疡性结肠炎是一种自身免疫疾病，发病机制尚不完全清楚，但已知其病程表现为大肠黏膜炎症、溃疡形成和出血。疾病常见症状包括腹痛、腹泻、便血、贫血等。而克罗恩病则是一种慢性全身性肠炎疾病，可以累及任何部位的肠道，病变可穿透肠壁形成溃疡，病程较长，症状较复杂，包括腹痛、腹泻、体重减轻、发热等。对于这些疾病，医生需要进行详细的诊断和治疗，以减轻患者的痛苦并防止并发症的发生。
2023/4/16 |
首先，大肠微生物群落能够参与人体的代谢过程，与人类的能量代谢、物质代谢等密切相关，对人体健康起到至关重要的作用。
其次，大肠微生物群落还能影响人体免疫系统的发育、维护和调节，从而影响人体的健康。研究表明，大肠微生物群落失调与多种疾病的发生有着密切关系，如肠道炎症、肠易激综合征、肥胖和代谢性疾病等。
2. 大肠微生物群落的多样性及其影响因素
3.分泌物质：上皮层柱状细胞能够分泌多种激素和维生素，对整个肠道系统的正常功能发挥作用，如促进肠道蠕动、维持肠道黏膜屏障等。同时，黏液细胞分泌黏液起到润滑和保护肠道的作用。
第5章大肠疾病的形态学诊断与病理(下)
第四节 大肠隆起型病变一、大肠良性隆起型病变（一 ）颗粒状大肠病变 1．假膜性大肠病变 假膜性肠炎，是一种主要发生于结肠和小肠的急性纤维素渗出性炎症，多系在应用抗生素后导致正常肠道菌群失调 ，难辨梭状芽胞杆菌(clostridium difficile，CD)大量繁殖 ，致使肠黏膜坏死、纤维素渗出所致。
该病于 1893 年由 Finny 首先 描述。
15%～20% 抗生素相关性腹泻和结肠炎是由难辨梭状芽胞杆菌引起的 ，是一种对生 命有潜在危险的急性感染性肠炎 。
临床分为轻、中、重及暴发型。
高龄、体弱、患有多种 疾病，又因各种感染而较长时间应用广谱抗生素者 ，易导致此病。
该病起病急，病情凶险， 及早诊治至关重要。
临床特点:均有应用抗生素史 ，突然发病，最短 3d，最长 3～4 周，平均 10～14d。
临床表现:均有水样泻 ，7 ～30/d，呈黄绿色或墨绿色，带黏液，部分患者可有脓血便 或鲜血便 ，部分患者粪便中可见白色膜状物 ;可有脐周阵发性隐痛、腹胀满、轻压痛、无反 跳痛，肠鸣音减弱。
有的病人有发热，体温在 38～40℃，重症患者可出现神志改变、抽搐、 谵妄等;偶见皮疹 。
此外，重症及暴发型患者 ，可出现水电解质紊乱、低蛋白血症、出血、 败血症、低血容量性休克、中毒性巨结肠 、肠穿孔等，甚至死亡。
实验室检查: 血白细胞升高、电解质紊乱，便常规见白细胞 ，普通细菌培养未发现致病 菌。
结肠镜检查:均可见假膜，呈直径 3～10mm 的黄色颗粒，散在分布，亦可较为密集， 如图 2-131 所示。
假膜周围黏膜大致正常 。
部分肠段可见棉絮状片状假膜 ，易脱落，露出 充血黏膜面 。
活检病理组织学报告:显微镜下假膜由纤维素样物 、炎症细胞、细胞碎片及细菌菌落组 成，可见肠黏膜炎性细胞浸润、腺体断裂、出血 ，如图 5-132～5-134 所示。
X 线腹部平片显示肠麻痹。
X 线钡剂灌肠检查显示:肠壁增厚，显著水肿，结肠袋消 失，可见颗粒样充盈缺损状改变。
EMT与非EMT细胞在大肠癌侵袭转移中的作用
EMT与非EMT细胞在大肠癌侵袭转移中的作用王雅娟;胡洁;赵海燕;韩慧霞【摘要】目的探讨TGF-β1诱导大肠癌HT29细胞发生上皮细胞间质转化(EMT)后对肿瘤细胞侵袭转移能力的影响.方法 TGF-β1长期诱导HT29细胞,RT-PCR检测细胞E-钙黏素和波形蛋白mRNA的表达;HE和考马斯亮蓝染色后分别观察细胞形态和骨架;对HT29、经TGF-β1诱导发生EMT的HT29/TGF-β1和两者混合培养的细胞分别进行划痕实验;绿色荧光蛋白标记质粒转染HT29/TGF-β1细胞,红色的转染HT29细胞,两者混合培养进行划痕实验.结果 TGF-β1连续刺激10 d后HT29的Ecadherin表达显著下降,Vimentin表达显著上调(P＜0.05);连续刺激40 d后,细胞变梭,细胞间连接不紧密.细胞蓝色丝网状结构的骨架蛋白明显增多,相邻细胞间骨架连接不如刺激前紧密;细胞划痕实验显示刺激后的HT29细胞迁移速度最快,HT29细胞最慢;转染后见红色和绿色的细胞在迁移生长的过程中分布均匀.结论TGF-β1可诱导大肠癌细胞发生EMT;大肠癌中发生EMT的细胞可以加速非EMT 细胞的侵袭转移速度.【期刊名称】《基础医学与临床》【年(卷),期】2014(034)009【总页数】6页(P1165-1170)【关键词】大肠癌;TGF-β1;EMT【作者】王雅娟;胡洁;赵海燕;韩慧霞【作者单位】南方医科大学病理学系,广东广州510515;南方医科大学病理学系,广东广州510515;南方医科大学病理学系,广东广州510515;南方医科大学病理学系,广东广州510515【正文语种】中文【中图分类】R735.35主编点评：EMT作为肿瘤发生发展过程中特定阶段的一种病理生理学现象，已受到广泛关注和研究。
韩慧霞课题组不仅观察到EMT对大肠癌侵袭转移具有作用，而且发现大肠癌中发生EMT的细胞可以加速非EMT细胞的侵袭转移速度。
病理学总结
病理学(pathology)：是研究疾病的病因、发病机制、病理变化、结局和转归的医学基础学科。
适应(Adaptation)：细胞和由其构成的组织、器官对内外环境中各种有害因子的刺激作用而产生的非损伤性应答反应。
萎缩（atrophy）：发育正常的细胞、组织或器官的体积缩小，称为萎缩。
组织或器官的萎缩可由于实质细胞体积变小或数目减少。
肥大（hypertrophy）：由于功能增加，合成代谢旺盛，使细胞、组织和器官的体积增大称为肥大。
镜下病理改变是，细胞及细胞核增大，细胞器增多。
增生（hyperplasia）：组织、器官的实质细胞数量增多称为增生，常导致组织或器官的体积增大。
化生（metaplasia）：一种分化成熟的细胞转化为另一种分化成熟细胞的过程称为化生。
化生只能在同源细胞之间进行转化。
而不能转化为性质不同的细胞，例如上皮细胞不能转化为结缔组织细胞或相反。
故柱状上皮可转化为鳞状上皮。
损伤（injury）：当机体内外环境的改变超过组织和细胞的适应能力后，可以起受损细胞和细胞间质发生物质代谢、组织化学、超微结构乃至光镜和肉眼观可见异常变化，称为损伤。
可逆性损伤（Reversible injury）/变性（Degeneration）：细胞或细胞间质受损伤后，由于代谢障碍，细胞或细胞间质内出现异常物质或正常物质异常蓄积的现象，通常伴游功能低下。
细胞水肿（cellular swelling）/水变性（hydropic degeneration）：是指水，钠在细胞内积聚过多而使细胞肿胀。
常是细胞损伤中最早出现的改变。
玻璃样变性（hyalinization）：又称透明变性(hyaline degeneration), 泛指细胞内、结缔组织间质和血管壁壁出现均质、红染、无结构的半透明状蛋白质蓄积，称为玻璃样变。
脂肪变性(fatty change或steatosis)：中性脂肪特别是甘油三酰蓄积于非脂肪细胞胞质内，称为脂肪变性。
枢轴运动理论治疗胃黏膜肠上皮化生临床经验
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大肠的生理功能
大肠的生理功能人类的大肠内没有重要的消化活动。
大肠的主要功能在于吸收水分，大肠还为消化后的食物残渣提供临时储存场所。
一般地，大肠并不进行消化，大肠中物质的分解也多是细菌作用的结果，细菌可以利用肠内较为简单的物质合成B族维生素和维生素K，但更多的是细菌对食物残渣中未被消化的碳水化合物、蛋白质与脂肪的分解，所产生的代谢产物也大多对人体有害。
1、大肠的运动; 大肠的运动少而慢，对刺激的反应也较迟缓，这些有利于对粪便的暂时储存。
（1）袋状往返运动：</STRONG>由环状肌无规律的收缩所引起，可使结肠袋中的内容物向两个方向作短距离位移，但并不向前推进。
（2）分节或多袋推进运动：由一个结肠袋或一段结肠收缩完成，把肠内容物向下一段结肠推动。
（3）蠕动：由一些稳定向前的收缩波组成，收缩波前方的肌肉舒张，后方的肌肉收缩，使这段肠关闭合并排空。
2、大肠内的细菌活动; 大肠中的细菌来自于空气和食物，它们依靠食物残渣而生存，同时分解未被消化吸收的蛋白质、脂肪和碳水化合物。
蛋白质首先被分解为氨基酸，氨基酸进一步分解产生苯酚、吲哚、甲基吲哚和硫化氢等，是粪便臭味的主要来源；碳水化合物可被分解产生乳酸、醋酸等低级酸以及CO2、沼气等；脂肪则被分解产生脂肪酸、甘油、醛、酮等，这些成分大部分对人体有害，有的可以引起人类结肠癌。
可溶性膳食纤维，可加速这些有害物质的排泄，缩短它们与结肠的接触时间，有预防结肠癌的作用。
口腔,咽与食管的生理功能人体摄入的食物必须在消化道内被加工处理分解成小分子物质后才能进入体内，这个过程称为消化(digestion)。
消化是由消化道来完成的，人的消化道由不同的消化器官相延续而成。
消化有两种方式：一种是通过机械作用，把食物由大块变成小块，称为机械消化；另一种是在消化酶的作用下，把大分子变成小分子，称为化学消化。
通常食物的机械消化与化学消化是同时进行的。
食物经消化后，其中所含营养素所形成的小分子物质通过消化道进入血液或淋巴液的过程，称为吸收（一）口腔口腔位于消化道的最前端，是食物进入消化道的门户。
大肠杆菌简介
大肠杆菌1、大肠杆菌是细菌，属于原核生物；具有由肽聚糖组成的细胞壁，只含有核糖体简单的细胞器，没有细胞核有拟核；细胞质中的质粒常用作基因工程中的运载体。
4致病性质1、定居因子（Colonizationfactor,CF）：也称粘附素(Adhesin)，即大肠杆菌的菌毛。
致病大肠杆菌须先粘附于宿主肠壁，以免被肠蠕动和肠分泌液清除。
使人类致泻的定居因子为CFAⅠ、CTAⅡ(ColonizationfactorantigenⅠ、Ⅱ)，定居因子具有较强的免疫原性，能刺2、黏附素能使细菌紧密黏着在泌尿道和肠道的细胞上，避免因排尿时尿液的冲刷和肠道的蠕动作用而被排除。
大肠杆菌黏附素的特点是具有高特异性。
包括：定植因子抗原〡，大肠杆菌〢，〣；集聚黏附菌毛〡和〣；束形成菌毛；紧密黏附素；P菌毛；侵袭质粒抗原蛋白和Dr菌毛等。
肠产毒性大肠杆菌的有些菌株只产生一种肠毒素，即LT或ST；有些则两种均可可产生。
有些致病大肠杆菌还可产生vero毒素。
5、其他：胞壁脂多糖的类脂A具有毒性，O特异多糖有抵抗宿主防御屏障的作用。
大肠杆菌的K抗原有吞噬作用。
病原体大肠杆菌O157:H7是大肠杆菌的其中一个类型，该种病菌常见于牛只等温血动物的肠内。
这一型的大肠杆菌会释放一种强烈的毒素，并可能导致肠管出现严重症状，如带血腹泻。
大肠杆菌血清学分型基础（即其抗原）大肠埃希菌主要有三种抗原：O抗原，为细胞壁脂多糖最外层的特异性多糖，由重复的多糖单位所组成。
该抗原刺激机体主要产生IgM 类抗体（出现早，消失快）。
K抗原，位于O抗原外层，为多糖，与细菌的侵袭力有关。
K 抗原分为A，B，L三型。
H抗原，位于鞭毛上，加热和用酒精处理，可使H抗原变性或丧失。
H抗原主要刺激机体产生IgG类抗体，与其他肠道菌基本无交叉反应。
表示大肠杆菌血清型的方式是按O：K：H排列，例如：O111：K58（B4）：H25危害程度认知：大肠杆菌是原核生物，构造相对简单，遗传背景清晰，培养操作容易，因此也常常被作为基因工程的对象加以利用：研究者常常将外源基因导入质粒，将质粒整合入大肠杆菌基因，这样，大肠杆菌就能够表达基因重组后的蛋白（例如胰岛素，某些疫苗等）了。
肠上皮细胞紧密连接的研究进展
肠上皮细胞紧密连接的研究进展肠上皮细胞紧密连接（TJ）在肠道黏膜屏障中起着重要作用，其受损会导致细胞间的通透性增加，细菌、内毒素和大分子物质通过细胞旁路途径进入其他组织、器官或体循环，从而引发疾病。
本文从蛋白角度和信号通路角度介绍肠上皮细胞TJ的研究进展，并进一步指出肠黏膜受到刺激后分泌大量的Zonulin蛋白，其与Zonulin受体结合，传导信号，调控TJ上Claudin、Occludin、JAM、ZOs、Cingulin等多种蛋白的表达，从而开放TJ。
肿瘤坏死因子-α通过激活核转录因子κB p65/p50异源二聚体与启动子下游κB结合区域结合激活肌球蛋白轻链激酶转录启动子是TJ信号通路中较为成熟的通路。
标签：紧密连接；肠上皮细胞；信号通路肠屏障是指肠道能够防止肠内有害物质穿过肠黏膜进入其他组织、器官和血液循环的结构和功能的总和。
肠屏障由机械屏障、化学屏障、免疫屏障和生物屏障共同构成，其中机械屏障最为重要。
机械屏障由肠上皮细胞及其连接构成，调控着水和溶质的跨上皮转运。
肠上皮细胞间的连接包括紧密连接（tightjunction，TJ）、缝隙连接（gapjunction，GJ）、黏附连接（adhesion junction，AJ）及桥粒（desmosome）等，其中，TJ在肠屏障中发挥着重要作用。
在透射电镜下观察，TJ位于上皮细胞顶端，呈箍状围绕在细胞的周围，线条清晰连续，边缘光滑流畅，可与下段复合连接勾勒出纤毛柱状上皮细胞的柱状形态。
TJ由50多种蛋白组成，分为结构蛋白和功能蛋白。
结构蛋白构成TJ的结构骨架；功能蛋白连接细胞骨架及膜蛋白，并传递信号[1]。
TJ一方面调控着细胞的通透性，另一方面作为信号中心在细胞外环境和细胞内之间进行着双向信息传递，调节着细胞的生长以及细胞的极性、表型和信号转导等[2]。
在生理情况下，离子及小分子物质能够通过TJ，毒性大分子和微生物则不能通过。
如果TJ受损，会导致细胞通透性增加，细菌、内毒素和大分子物质通过旁路途径进入其他组织、器官或体循环，从而引发多种疾病，例如炎症性肠病、腹泻、乳糜泻、食物过敏等。
上皮间质转化标记物在大肠癌中的表达及意义
上皮间质转化标记物在大肠癌中的表达及意义申志华;吴建龙;刘海丽;段庆华【摘要】目的:探讨上皮间质转化(EMT)标志物在大肠癌组织中的表达情况及与大肠癌恶性程度的关系.方法:采用免疫组化SP法检测131例大肠癌组织及癌旁组织EMT标志物上皮细胞钙粘蛋白(E-cadherin)、β-连环蛋白(β-catenin)、波形蛋白(Vimentin)的表达情况.结果:大肠癌组织E-cadherin、β-catenin的阳性表达率明显低于癌旁组织,Vimentin的阳性表达率明显高于癌旁组织(P＜0.05).低分化大肠癌组织E-cadherin、β-catenin的阳性表达率明显低于高-中分化,Vimentin的阳性表达率明显高于高-中分化,不同分化程度大肠癌比较差异具有统计学意义(P＜0.05).结论:EMT与大肠癌的发生发展及分化程度有关.【期刊名称】《承德医学院学报》【年(卷),期】2018(035)004【总页数】4页(P276-279)【关键词】大肠癌;上皮间质转化;E-cadherin;β-catenin;Vimentin【作者】申志华;吴建龙;刘海丽;段庆华【作者单位】承德市中心医院病理科,河北承德 067000;承德市中心医院病理科,河北承德 067000;承德市中心医院病理科,河北承德 067000;承德市中心医院病理科,河北承德 067000【正文语种】中文【中图分类】R735.3目前，大肠癌已是欧洲排名第2位的致死性肿瘤，占肿瘤致死性疾病的10%左右。
导致大肠癌发生的原因众多，如基因突变引起的家族性腺瘤性息肉病(familial adenomatous PolyPosis，FAP)、DNA错配修复基因(MMR)突变引起的遗传性非息肉性结肠癌(hereditary non-polyposis colon cancer，HNPCC)、Crohn's 病、溃疡性结肠炎等，均与大肠癌的发生发展密切相关[1]。
大肠粘膜层结构特点
大肠粘膜层结构特点大肠粘膜是指覆盖于大肠黏膜表面的一层组织，由不同结构和功能的细胞和组织组成。
它具有以下特点：1.黏膜表面特征：大肠粘膜表面有很多细小的褶皱和乳头状突起，这些结构有助于增加表面积，增加营养吸收和水分吸收的能力。
2.粘液层：大肠粘膜表面覆盖有一层黏液层，由腺细胞分泌。
粘液层具有保护黏膜免受机械刺激和化学刺激的作用，同时减少胆尔红、消化酶和细菌对黏膜的损伤。
3.腺体：大肠粘膜内存在较多的腺体，称为大肠腺体。
大肠腺体分泌粘液和其他物质，包括水和电解质，这些物质在排便过程中发挥重要作用。
4.上皮细胞：大肠粘膜的上皮细胞主要由吸收细胞和分泌细胞组成。
吸收细胞位于大肠腺体底部，它们具有微绒毛和细胞间连接，用于吸收水分和电解质。
分泌细胞分布在粘液层下方，主要产生粘液。
5.屏障功能：大肠粘膜具有屏障功能，能够防止有害物质的渗透。
通过上皮细胞紧密连接和粘液层的存在，大肠粘膜能够阻止病原微生物和有害毒素的进入。
6.免疫功能：大肠粘膜具有重要的免疫功能。
粘膜上皮细胞和免疫细胞（如淋巴细胞和巨噬细胞）分布在黏膜层，它们可以识别和清除入侵的微生物和病原体，维持肠道内的免疫平衡。
7.血管与神经：大肠粘膜中存在丰富的微血管和神经丛。
微血管通过供给养分和氧气满足上皮细胞的需求，神经丛通过调节腺体分泌和肌肉收缩来维持肠道的正常功能。
总结起来，大肠粘膜层结构特点主要包括：黏膜表面特征、粘液层、腺体、上皮细胞、屏障功能、免疫功能、血管和神经。
这些特点使大肠黏膜能够保护肠道免受损害、维持肠道正常的吸收和排泄功能，并参与免疫调节和防御。
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上皮细胞转化大肠发展当前,大肠癌已是欧洲排名第2位的肿瘤致死性疾病,占肿瘤致死性疾病的10%左右.引起大肠癌发生的原因众多,如基因突变引起的家族性腺瘤性息肉病(familialadenomatouspolyposis,FAP)、DNA错配修复基因(MMR)突变引起的遗传性非息肉性结肠癌(herediarynonpolyposiscol-orectalcancer,HNPCC)、Crohn''''s病、溃疡性结炎、上皮细胞内癌基因激活和抑癌基因失活等均与大肠癌的发生发展密切相关1.上皮细胞间质转化(epithelial-mesenchymaltransition,EMT)是指在生理或病理情况下发生细胞上皮-间质转变,同时伴随细胞形态与相关基因表达的改变.EMT在胚胎形成以及组织器官发育过程中也起着重要作用(如中胚层和神经冠结构形成以及心脏形态发生过程2),但也可引起器官纤维化和参与肿瘤形成过程,在此过程中上皮细胞顶-底极性改变、桥粒等紧密连接结构消失、细胞骨架重组,波形蛋白表达上调、角蛋白表达下调,从而使细胞离体、获得迁移水平,并能抵抗细胞凋亡3.近来研究发现EMT在大肠癌发生发展过程中起着重要作用,并与肿瘤细胞的浸润和转移有着非常密切的关系.1EMT在炎症促动大肠癌发生发展中的作用慢性炎症被认为是包括大肠癌在内的很多种人类肿瘤疾病的原因之一,流行病学和临床研究均证实两种主要的炎症性肠病(inflammatoryboweldisease,IBD)：溃疡性结肠炎和Crohn''''s病4发展成大肠癌的风险明显升高.慢性炎症能够通过诱导细胞DNA修饰导致肠上皮细胞发育不良,此外还可通过DNA甲基化和组蛋白修饰等作用影响肠上皮发育过程5.Bataille等6在Crohn''''s病瘘管形成过程中发现肠道上皮标志物E-cadherin和?-catenin表达降低(?-catenin 在EMT的起始阶段合成增加,而在EMT最终阶段合成明显减少7);间质标志物?-integrin表达增多(TGF-?激活EMT的过程依赖于?-integrin,然后通过Smad3依赖性的转录过程或者非Smad3依赖性、p38MAPK激活和GTP酶调节的信号传导途径8),而该蛋白随着EMT的进展逐渐由胞膜向胞质、胞核转移,?-catenin移位被认为是Crohn''''s病发展过程中EMT的关键分子步骤.在肿瘤相关炎症(cancerrelatedinflammation,CRI)相关分子中发现一些重要的始动因子,包括NF-?B、STAT39、IL-1?、IL-6、IL-10和TNF-?等.NF-?B是一种关键的内源性炎症/免疫调节因子10.Douglas等在大肠癌细胞中发现了异常的NF-?B调节,且证实在结肠肿瘤起始和发展中NF-?B和CRI之间存有密切联系,通过靶向灭活IkappaB使肿瘤浸润白细胞中NF-?B失活抑制了炎症相关大肠癌的发生,从而为结肠肿瘤中NF-?B和炎症细胞的作用提供了基因水平证据.IL-6是NF-?B激活的一个主要效应分子,并且与STAT3存有密切关系,他具有促动生长和抗凋亡水平11.研究发现IL-6能保护正常肠上皮细胞和癌前细胞免受凋亡,并促动肿瘤起始细胞增殖,在此过程中NF-?B-IL-6-STAT3通路起着重要作用.Lee等12发现大肠癌中NF-?B的活化状态需要STAT3维持,提示STAT3是肿瘤细胞增殖和存活的关键因子,并调控了c-Myc、Mcl-1、CyclinD和Bcl-2表达13.抑制因子从不同水平上调控NF-?B信号通路,Tir8是表达于肠黏膜上IL-1R家族的一员,他能够通过阻止IRAK-1和TRAF-6,抑制信号从IL-1R/TLR复合物传导14.在小鼠大肠癌肿瘤模型中发现NF-?B下游分子CCL2、CCL3、IL-1和IL-6能够促动炎症相关的肿瘤形成,并发现NF-?B激活过程中Tir8的缺失直接导致了大肠癌形成15.肿瘤相关巨噬细胞(tumorassociatedmacrophages,TAM)分泌的TNF通过抑制GSK-3?促动了Wnt/?-catenin信号传导,促动了结肠上皮细胞向间质转化,此过程在大肠癌发展中起着重要作用16.此外,炎症细胞中NF-?B激活也造成了COX-2和ROS水平升高,ROS能诱导DNA损伤、DNA甲基化、转录后修饰和肿瘤抑制基因突变等7;控制炎症反应和诱导肿瘤细胞凋亡的TGF-?和低氧诱导因子-1(hypoxia-induciblefac-tor-1,HIF-1)同样是炎症微环境中促使上皮细胞发生间质转化的潜在诱导因子17.Grivennikov等17证实IL-6与其受体sIL-6?结合后停留在细胞表面并能借助胞内TGF-?通路促动结肠上皮向恶性转化;IL-10激活STAT3(信号传导蛋白-转录激活物)后通过与IL-6相似的途径介导细胞恶性转变18.TGF-?作为炎症因子可造成包括肠道在内的多器官自身免疫性疾病,且可激活多种信号通路如Erk、c-Jun、JNK、PI3K和RhoA等19,也能诱导某些转录因子和转录调节因子在EMT 中的表达,包括?EF1、SIP1和Snail等,从而有利于结肠上皮EMT的发生20.TNF-?在IBD发病机制中是一种重要的炎症因子,在炎症相关大肠癌(colitisas-sociatedcolorectalcancer,CAC)中也起着重要作用21,TNF-?在CAC中主要依赖激活胞内转录因子NF-?B实行信号传导,通过NF-?B的多向性转录激活作用(NF-?B能够结合至靶基因MMP-9、IL-8、uPA、VEGF、CXCR4、骨桥蛋白等的启动子或增强子之上实行调控22)诱导结肠上皮细胞向肿瘤细胞分化、增殖,并抑制细胞凋亡、促动肿瘤侵袭和转移23.此外,其他炎症因子如IL-12、IL-13和INF-?等在慢性大肠炎发展过程中也参与了肿瘤形成过程,而TGF-?、IL-10则能在此过程中发挥协同作用24.当前已证实上述参与炎症发生和发展的各种细胞因子如,TGF-?、TNF-?和NF-?B等均是EMT信号通路的关键因子,可见EMT参与了炎症促动大肠癌发生和发展的相关过程,但是EMT在此过程中的详尽机制尚待进一步研究.2EMT在腺瘤性息肉病相关的大肠癌发生发展中的作用FAP在结肠腺瘤性息肉疾病中占有主要地位,相关研究证实位于染色体5q21的APC突变失活是FAP的主要原因25,APC突变被认为启动了大肠癌发生的多步骤过程,最终FAP往往发展成为大肠癌26.与FAP相同的是绝绝大多数散发大肠癌病例起源于结肠腺瘤且同时伴有APC突变.Vécsey-Semjén等27证实小鼠敲除APC外显子exon14后可导致结肠腺瘤发生,免疫组织化学检测该模型结肠上皮细胞中可见Wnt信号通路的关键因子?-catenin在胞质和胞核中积累,且编码C-Myc和CyclinD1的mRNA也显著增加.APC是一种肿瘤抑制基因,能够作为Wnt/?-catenin的负性调控因子,在正常结肠上皮细胞APC/?-catenin复合物被丝氨酸-苏氨酸激酶(GSK3?)磷酸化,导致?-catenin降解,而在APC突变失活及Wnt信号转导通路开启时GSK3?的磷酸化作用被抑制28,使其不能诱发?-catenin降解,从而造成胞质内的?-catenin持续累积,后者作用于靶基因C-Myc和CyclinD1等,最终导致Wnt通路介导的EMT 发生,正常结肠黏膜上皮向间质转化,最终结肠上皮细胞发生恶性转化29,30.Lochter等31利用COGA-8结肠上皮细胞培养发现CyclinD1与CDK4、CDK6结合,诱导生成CyclinA和CyclinE,再与CDK2结合从而使结肠上皮细胞从G1期进入S期.C-Myc启动子区域有?-catenin结合位点,所以C-Myc表达能够被Wnt通路上调,C-Myc过表达使其结合至CyclinD2启动子特定的DNA序列并促动CyclinD2的转录过程32.Wnt通路还能直接上调CyclinD1,因为CyclinD1启动子区域包含LEF-1结合位点,而该位点被认为是Wnt通路的直接作用靶点33.?-catenin在胞核内与淋巴细胞增强子结合因子1(LEF-1)和T细胞因子-4(Tcf-4)结合并作为转录共激活子启动下游基因(Slug、Cdx-1、Id2和ENC1等)表达.APC上?-catenin结合位点的减少水准与Wnt通路中?-catenin/LEF-1/Tcf-4复合物增加的水准呈负相关34,而?-catenin/LEF-1/Tcf-4的增加导致了结肠上皮细胞间紧密连接蛋白ZO-1减少、胞间桥粒等连接蛋白降解、细胞骨架重组、细胞离体和获得迁移水平35,还能够直接作用于AP-1转录因子复合物中c-jun和fra-1的启动子部位使该转录复合物增多、上调uPAR转录36.此外,该复合物还能上调ZEB1表达(高表达于FAP腺瘤、结肠腺癌上皮细胞,且与胞核?-catenin水平呈正相关37),而ZEB1能抑制E-cadherin生成38,且该转录激活复合物参与了腺瘤转变为腺癌甚至肿瘤转移的全过程39.以上过程最终使结肠上皮细胞经历EMT过程(如细胞间连接蛋白降解、细胞迁移水平增强和获得间质表型等)并向恶性转化.另外,CK2?是一种高度保守的丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶,能够磷酸化多种底物并在多种生理病理过程中起重要作用40.正常结肠上皮细胞逐渐演变成腺瘤或腺癌的过程被认为与EMT及E-cadherin、Vimentin和?-catenin等基因表达改变紧密相关.Zou等40发现CK2?表达于正常结直肠上皮细胞和结直肠腺瘤/腺癌细胞,通过调节参与细胞周期的癌基因c-myc和抑癌基因p53和p21等影响了大肠癌的演变过程.CK2?敲除或转染CK2?SiRNA后上皮标志物E-cadherin表达显著升高、间质标志物vimentin表达降低,还能造成细胞中转录因子Snail1、Smad2/3和癌基因c-myc的表达下降,以上结果说明CK2?能够对上皮间质转变起到某种水准的抑制作用,但是CK2?影响结肠腺瘤向大肠癌转变的具体机制尚未完全明确.3microRNAs介导的EMT在大肠癌发生发展中的作用microRNAs是一类长度在18-25nt的单链寡核糖核苷酸的非编码RNA,具有高度的保守性、组织特异性和发育时序性41,在转录后水平通过负向调节mRNA发挥其功能,与mRNA的靶向识别以与3''''末端UTR互补性结合为基础42.mi-croRNAs翻译水平的抑制作用常伴随由poly(A)尾加速脱腺苷化和后续核酸外切消化导致的靶mRNA水平减少43,而且microRNAs控制其靶点特异性的关键区域在5''''末端2-7个碱基对的种子序列44,能够在细胞增殖、分化、凋亡、新陈代谢及胚胎发育等过程中起调控作用45,部分microRNAs通过调控癌基因和肿瘤抑制基因的表达;部分通过直接作为癌基因或肿瘤抑制基因参与了大肠癌的病理过程46.虽然microRNAs参与大肠癌发生发展的相关研究较多,但相关microRNAs在大肠癌中介导EMT的研究仍较少.研究证实在很多原发肿瘤及相对应转移瘤中存有不同水准的microRNA表达,在蛋白络氨酸磷酸酶(PTP)Pez诱导MDCK的细胞系中发现了TGF-?参与EMT的过程,因为在该细胞系中发现了细胞间连接缺失和间质表型过表达.此外通过RT-PCR还发现miR-200家族(miR-200a、miR-200b、miR-200c、miR-141和249)及miR-205表达的下调,而稳定的miR-200s过表达能够阻止TGF-?诱导的EMT,提示miR-200s是EMT的关键调控因子,且miR-200s是通过抑制ZEB1和SIP1的翻译来调控EMT的47.关于miR-200家族、ZEB1和SIP1,我们推测上皮细胞和间质细胞表型之间的转化是由ZEB1和SIP1的水平决定的.ZEB1和SIP1结合至目的基因如上皮细胞关键基因E-cadherin启动子成对的ZEB样E-Boxs(CACCTG)上从而抑制这些基因的转录48.以上证据提示miR-200s的丢失可能导致肿瘤的侵袭性增强,甚至造成远处转移.TGF?、TNF?由浸润的炎症细胞或肿瘤细胞产生,已被证实能够诱导结肠癌细胞发生EMT,在结肠癌SW480细胞系中通过miRNA表达分析发现稳定敲除ZEB1能够导致胞间连接蛋白E-cadherin表达上调、细胞迁移和侵袭的水平下降,而miR-141、miR-200b和miR-200c的表达水平明显升高,且miR-141、miR-200c的表达上调最为明显.此结果也被RT-PCR检测所证实,提示这两种miRNA参与了结肠癌EMT过程49.而Colwell50利用TGF?/TNF?诱导LIM1863大肠癌细胞发生EMT的过程中发现miR-21和miR-31表达水平明显升高;蛋白定量分析发现miR-21和miR-31促动了TGF?诱导的EMT的过程,与miR-200抑制EMT上游调控因子ZEB1/2不同,miR-21和miR-31主要作用于EMT下游因子T淋巴瘤侵袭转移蛋白1(TIAM1),后者是一种RacGTPase交换因子51.此外,miR-9和miR-335通过直接抑制E-cadherin和SOX4合成促动了大肠癌细胞转移.以上结果说明某些microRNA能够在TGF-?信号通路的下游发挥作用从而促动结直肠癌的发生和转移.启动子超甲基化和肿瘤抑制基因沉默是肿瘤形成的重要分子标志.Davalos等52通过大肠癌原发肿瘤微切除证实5''''-CpG岛超甲基化相关的miR-200b/200a/429和miR-200c/141多顺反子转录沉默是调节EMT和MET转变的重要步骤,也是大肠癌肿瘤进展的关键,并发现miR-200超甲基化和ZEB1/ZEB2上调与CDH1、CRB3和LGL2表达下调相关;TGF?诱导的EMT中miR-200超甲基化失活伴随着E-cadherin丢失和Vimentin增加53;Twist基因启动子获得CpG岛超甲基化后即可诱导结肠上皮细胞发生间质转化.此外,其他组蛋白修饰基因,如LSD1、CREB结合蛋白、SIRT1等也参与了EMT过程.deKrijger等46发现36%的大肠癌原发肿瘤中miR-34a表达下降,部分归因于TP53的突变,部分是因为启动子甲基化;EMT激活因子TGF?上调也促动了miR-21和miR-31表达,后两者在大肠癌中促动了TGF?诱导的EMT过程.此外,miR-373、miR-126和miR-196a转染的大肠癌细胞则显示出明显肺转移潜能.Sreekumar等54证实E-cadherin表达受miR-9直接调控而转录抑制,miR-199和miR-218则是间质特征性蛋白N-cadherin的潜在直接调控mi-croRNA.miR-138、miR-488和miR-151能够在EMT过程中调节FAK的表达水平从而影响大肠癌肿瘤细胞的迁移水平.4大肠癌中EMT的相关信号通路在EMT介导大肠癌发生发展过程中伴随着众多信号通路的激活,将胞外信号传导入胞内引起E-cadherin、Vimentin等异常、表型改变、基底膜降解、上皮细胞向间质转变和细胞迁移等一系列变化,最终导致正常结肠上皮细胞转变为大肠癌细胞.4.1Wnt/?-catenin和FGF信号传导通路Wnt信号需要通过标准和非标准的信号通路传导,FGF信号通过PI3K-AKT、MAPK和PLC?通路传导.GSK3?是Wnt标准信号传导通路和FGF依赖性PI3K-AKT信号传导通路的关键分子.标准的Wnt信号通路决定细胞的分化方向,非标准的信号通路控制细胞的极性和运动潜能,前者通过卷曲家族受体(Frizzled)和LRP5/LRP6受体实行信号转导,后者通过Frizzled和ROR1/2共同受体实行信号传导.LRP5和LRP6是LDL家族的蛋白分子,胞外有Wnt结合位点,胞内有Axin模体结构.除Wnt信号外,?-catenin为实现在蛋白化及蛋白酶体介导的降解而与GSK3?结合并被后者磷酸化55,标准的Wnt信号诱导Friz-zled-Dishevelled复合物与LRP5/LRP6-AXIN-FRAT结合,使?-catenin从GSK3?释放,最终在胞核中稳定的累积.?-catenin与TCF/LEF、BCL9/9L结合成TCF/LEF-?-catenin-Legless-PYGO复合物,作为Wnt信号通路的效应物56.非标准Wnt信号通路中ROR1和ROR2是受体型络氨酸激酶,胞外为Wnt结合位点,胞内为CKI?结合结构域,RhoA、c-JUN、N末端激酶(JNK)、Nemo样激酶(NLK)是非标准Wnt信号通路的效应物.FGF与受体结合后诱导受体二聚化、络氨酸激酶活化及受体自身磷酸化,FRS2、FRS3和PLC?与磷酸络氨酸残基相互作用被募集至FGF 受体,然后FRS2/3招募GRB2、SHP2,FRS2/SHP2/GRB2复合物募集GAB1激活PI3K,导致GSK3?活性下降、Snail-EMT级联反应激活、E-cadherin/?-catenin表达下调、结肠上皮细胞恶性转化,最终参与了大肠癌的发生发展过程57.基因分析发现Dishevelled是Wnt通路的正向调控蛋白,它发挥作用时处于受体下游、?-catenin的上游,能导致c-Myc和cyclinD基因在结肠癌细胞中出现扩增58.4.2Ras信号传导通路Ras蛋白在调节大肠癌发生发展的信号通路中起着重要作用.生长因子活化的受体激活后,活化的Ras通过Raf激酶激活MAPK激酶(MEK1、MEK2),导致胞外ERK1、ERK2激活59.ERKs位移至细胞核并激活核转录因子,如Elk-1、ATF-2、ETS1/2,使癌基因转录迅速开启.首先,BRAF是Raf家族的一员,他的突变与增强了的激酶活性相关,且在9%-11%的结直肠癌中发现此现象;其次,在30%-40%的腺瘤和76%的结直肠癌肿瘤中证实MEK磷酸化及激活;再次,结直肠癌中表现ERK的高度激活,且证实ERK1、ERK2活性在肠道肿瘤中明显升高;最后,试验证实阻断MEK/ERK抑制了结肠癌细胞的生长,表明ERK参与了结肠癌细胞的增殖.MEK1通过Egr-1、Fra-1增强Snail1/2表达而下调E-cadherin60.另有研究证实结肠上皮细胞表达活化的MEK1获得了向肿瘤细胞转变及转移的潜质.除MAPK途径外,Ras还可通过PI3K和RhoGTPase或与TGF-?协同诱导大肠癌EMT.PI3K激活后影响EMT过程的机制如前所述;此外,PI3K/Akt能够使RhoGTPase激活,也能与TGF?通路相互作用从而影响大肠癌EMT过程61.4.3PI3K信号传导通路磷酸酰肌醇3激酶(PI3K)通路对正常细胞代谢、生长及肿瘤进展起着重要作用.PI3K的抑制因子PTEN缺失(10号染色体上磷酸酶和张力蛋白同源敲除)与结肠肿瘤相关,证实PI3K信号通路在大肠癌发生过程中起着重要作用.近年来研究提示66%-70%的大肠癌中PTEN表达下调,且与微卫星不稳定紧密相关.此外还证实TNF?造成了PTEN下调.IEC-6和HIE细胞敲除PTEN后?-catenin表达水平明显升高,大肠癌SW480细胞中V-catenin表达也有轻度升高,提示?-catenin的表达受PTEN调控.利用LY294002或Wortmannin抑制PI3K降低了c-Myc和cyclinD1表达,而在RIE-1细胞中敲除PTEN则显著上调了上述蛋白的表达;同样在IEC-6和HIE细胞中使PTEN沉默增加了c-Myc和cyclinD1的表达,说明PTEN丢失能够通过促动细胞增殖、抑制凋亡而影响大肠癌的发生62.Bowen等63发现在野生型PTEN结肠肿瘤细胞中Akt2过表达导致了肿瘤微转移的形成,提示Akt可能是作为TGF-?1下游调控因子发挥作用的.PI3K/Akt通路下游的效应分子mTOR激酶调控着CRC肿瘤的发生,且证实mTORC1和mTORC2通过RhoA和Rac1通路调控着结肠癌细胞的迁移水平.4.4Notch和Hedgehog信号传导通路Notch通路在胚胎发育和内环境稳定中发挥着重要作用,其异常激活参与了多种肿瘤的发展过程.该通路激活是由Notch配体(Jag1、Jag2、DLL1、DLL3和DLL4)结合至相对应受体上引起的.配体在细胞外被蛋白酶裂解、在胞内被?-分泌酶裂解64,使得Notch胞内结构域(NICD)转至细胞核,在胞核中与CSL和其他共刺激因子如Maml1、2、3构成转录激活复合物,最终激活Notch通路的靶基因Hes和Hey1,使上皮细胞恶性转化.研究显示大肠癌EMT的诱导因子ZEB1可通过抑制miR-200表达而稳定Notch通路的Jag1、Maml2和Maml3,并证实ZEB1通过提升Jag1的表达而增强Notch通路激活通路存有交互作用66.虽有研究67证实Hedgehog通路能诱导Snaill表达上调,但是尚未证实Hedgehog对Snaill有直接转录激活作用.另外Hedgehog能诱导JAG2表达上调、促动TGF?分泌68,TGF-?1激活使胞核内NF-?B调控的ZEB1和ZEB2表达上调,同样使Smad-Sp1调控的间质标志物Vimentin等表达上调从而促动大肠癌细胞迁移及侵袭.5结论在胚胎发育中EMT是必需的生理过程,而肿瘤组织诱导产生的EMT则是肿瘤浸润和转移的重要机制之一.当前,越来越多的证据表明EMT在与肿瘤发生、发展机制中起着重要的作用,随着对EMT作用机制的研究持续深入以及对其信号通路和关键分子的逐步了解,相关的研究结果为临床治疗肿瘤提供了重要的靶点与途径.因为EMT主要是由E-cadherin 的转录抑制因子诱发的,所以借助靶向抑制Snail等的治疗方法为防止肿瘤进展提供了可能.此外,EMT信号传导通路中的关键分子GSK-3?、PAK和TGF?等将来也有可能成为阻断EMT的重要靶点.虽然当前对EMT 发生机制的研究尚未完全清楚,但是随着相关研究的持续深入,人们对EMT的了解将会变得更加清晰.上皮细胞转化大肠发展。