免疫耐受
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医学免疫学：第15章 免疫耐受
克隆无能的细胞部分凋亡，部分可长期存 活是导致自身免疫病的潜在因素
克隆无能原因
① 不能形成MHC-抗原肽复合物 某些组织细胞不表达MHC-Ⅱ分子
② 缺乏第二活化信号 不成熟DC( iDC )不充分表达B7和MHC -Ⅱ 分子，不产生 IL-12 正常组织细胞不表达B7、CD40等 (炎症时可表达，感染可诱发自身免疫病)
2.抗原类型
原因：
聚合状态 单体状态
蛋白单体
不能被APC细胞提呈
免疫原 耐受原
T细胞不被活化
B细胞不产生抗体
蛋白聚体，情况正好相反
B细胞产生抗体
3.抗原免疫途径
口服引起局部免疫，但致全身耐受； 静脉注射无聚体抗原，可诱导耐受
4.抗原表位特点
抗原的不同表位，其作用不同，可诱导或抑 制免疫应答； 特定表位可活化Ts细胞
Tr的作用
实验: Medawar
耐受小鼠的淋巴细胞 → 正常小鼠 获得相同耐受性，移植皮肤也可存活 去除耐受小鼠的T，再转输给正常小鼠 移植皮肤不能存活
结论：耐受性可通过淋巴细胞的传输而转移
其中起主要作用的是T细胞
Tr机制
针对外源性抗原 Tr → IL-10、 TGF-β(转化生长因子)
→ 抑制DC、Th / CTL
低带耐受 （ low—zone ）
抗原剂量过高
诱导Ts细胞活化 抑制免疫应答
一般剂量越大诱导的耐受越持久
高带耐受 （ high—zone ）
T细胞耐受易于诱导，所需抗原量低， 耐受持续时间长（数月～数年）
B细胞耐受的诱导，需要较大剂量的抗原， B细胞耐受持续时间短（数周）
Tolerance in T and B cells
第十五章 免疫耐受
克隆无能原因
① 不能形成MHC-抗原肽复合物 某些组织细胞不表达MHC-Ⅱ分子
② 缺乏第二活化信号 不成熟DC( iDC )不充分表达B7和MHC -Ⅱ 分子，不产生 IL-12 正常组织细胞不表达B7、CD40等 (炎症时可表达，感染可诱发自身免疫病)
2.抗原类型
原因：
聚合状态 单体状态
蛋白单体
不能被APC细胞提呈
免疫原 耐受原
T细胞不被活化
B细胞不产生抗体
蛋白聚体，情况正好相反
B细胞产生抗体
3.抗原免疫途径
口服引起局部免疫，但致全身耐受； 静脉注射无聚体抗原，可诱导耐受
4.抗原表位特点
抗原的不同表位，其作用不同，可诱导或抑 制免疫应答； 特定表位可活化Ts细胞
Tr的作用
实验: Medawar
耐受小鼠的淋巴细胞 → 正常小鼠 获得相同耐受性，移植皮肤也可存活 去除耐受小鼠的T，再转输给正常小鼠 移植皮肤不能存活
结论：耐受性可通过淋巴细胞的传输而转移
其中起主要作用的是T细胞
Tr机制
针对外源性抗原 Tr → IL-10、 TGF-β(转化生长因子)
→ 抑制DC、Th / CTL
低带耐受 （ low—zone ）
抗原剂量过高
诱导Ts细胞活化 抑制免疫应答
一般剂量越大诱导的耐受越持久
高带耐受 （ high—zone ）
T细胞耐受易于诱导，所需抗原量低， 耐受持续时间长（数月～数年）
B细胞耐受的诱导，需要较大剂量的抗原， B细胞耐受持续时间短（数周）
Tolerance in T and B cells
第十五章 免疫耐受
免疫耐受
均可诱导免疫耐受
T细胞耐受 低剂量Ag 持续时间长
B细胞耐受 大剂量Ag 持续时间短
TI-Ag 大剂量引起耐受
TD-Ag 大剂量小剂量均可引起耐受
2、抗原的性状（小分子、可溶性、非聚合单体物质、与机体遗传 背景接近的物质易诱导免疫耐受）
小分子可溶性、单体分子Ag易诱导免疫耐受 大分子颗粒性、多聚体分子Ag易诱导免疫应答
.
4、抗原决定簇
一些Ag决定簇能刺激Ts活化，引起免疫耐受； 另一些Ag决定簇能刺激Th活化，引起免疫应答。 如：鸡蛋溶菌酶（hen egg lysosome，HEL） N端的氨基酸表位 Ts活化，引起免疫耐受 C端的氨基酸表位 Th活化，引起免疫应答
二、宿主因素与免疫耐受
（一）宿主的发育程度与年龄 免疫系统越成熟，就越不容易形成耐受。 胚胎期最易诱导耐受，新生期次之，成年期最难。
.
二、获得性免疫耐受现象
Medawar(1953) 的实验证实：胚胎 期或新生期可诱导免疫耐受
黑CBA小鼠骨髓→胚胎期或新生白A系小 鼠
↓ 8周后移植CBA小鼠皮肤→移植成功
.
获得性耐受
CBA
.
二、后天接触抗原导致的免疫耐受
(一)抗原因素
1、抗原的剂量（过高、过低）
太低 不足以激活T和B细胞
太高 诱导Ts细胞活化
.
一、免疫耐受
免疫耐受（Immunological tolerance ）：对 抗原特异应答的T细胞与B细胞，在抗原刺激 下，不能被激活，不能产生特异免疫效应细 胞及（或）特异性抗体，从而不能执行正免 疫应答的现象，具有免疫特异性
天然耐受 获得性耐受
.
天然耐受
一、天然免疫耐受现象 Owen（1945）首 先报道，异卵双胎小 牛在胚胎期胎盘血管 融合，出生后，双方 均含有对方不同血型 的红细胞而不排斥。
第十二章 免疫耐受
4
三、免疫耐受的概念及基本特征
免疫耐受：机体免疫系统接触某种抗原后形 免疫耐受： 成的特异性无应答状态，又称负免疫应答。 成的特异性无应答状态，又称负免疫应答。 不同于免疫缺陷和免疫抑制。 不同于免疫缺陷和免疫抑制。
耐受原（Tolerogen）：诱导免疫耐受的抗原 ）：诱导免疫耐受的抗原 耐受原（ ）：
12
四、Ts细胞的作用： Ts细胞的作用： 细胞的作用
• Gerson等发现： 等发现： 等发现
– 大剂量 大剂量SRBC注射小鼠后，使Ts细胞被活化 注射小鼠后， 注射小鼠后 细胞被活化 – 导致对SRBC的免疫耐受。 导致对SRBC的免疫耐受 的免疫耐受。
• 能合理解释人工诱导耐受现象。 能合理解释人工诱导耐受现象。
13
第四节、 第四节、研究免疫耐受的实际意义
一、探讨免疫学的基础理论研究： 探讨免疫学的基础理论研究： 二、临床意义： 临床意义： 1、降低器官移植排斥反应 、 2、自身免疫性疾病和超敏反应的防治 、 3、抗肿瘤免疫 、
14
思考题: 思考题
• 1．名词解释：免疫耐受、免疫缺陷、免疫抑制、 ．名词解释：免疫耐受、免疫缺陷、免疫抑制、 克隆排除、克隆无能。 克隆排除、克隆无能。 • 2．简述免疫耐受形成的条件。 ．简述免疫耐受形成的条件。 • 3．简述免疫耐受的细胞学基础及形成机制。 ．简述免疫耐受的细胞学基础及形成机制。
10
பைடு நூலகம்
（二）克隆无能（clonal anergy) 克隆无能（
• 针对自身或外来抗原的淋巴细胞克隆存在， 针对自身或外来抗原的淋巴细胞克隆存在， 克隆失活， 但处于不应答状态，又称克隆失活 但处于不应答状态，又称克隆失活， 见于： 见于： 协同刺激因子表达不良。 1. 协同刺激因子表达不良。
三、免疫耐受的概念及基本特征
免疫耐受：机体免疫系统接触某种抗原后形 免疫耐受： 成的特异性无应答状态，又称负免疫应答。 成的特异性无应答状态，又称负免疫应答。 不同于免疫缺陷和免疫抑制。 不同于免疫缺陷和免疫抑制。
耐受原（Tolerogen）：诱导免疫耐受的抗原 ）：诱导免疫耐受的抗原 耐受原（ ）：
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四、Ts细胞的作用： Ts细胞的作用： 细胞的作用
• Gerson等发现： 等发现： 等发现
– 大剂量 大剂量SRBC注射小鼠后，使Ts细胞被活化 注射小鼠后， 注射小鼠后 细胞被活化 – 导致对SRBC的免疫耐受。 导致对SRBC的免疫耐受 的免疫耐受。
• 能合理解释人工诱导耐受现象。 能合理解释人工诱导耐受现象。
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第四节、 第四节、研究免疫耐受的实际意义
一、探讨免疫学的基础理论研究： 探讨免疫学的基础理论研究： 二、临床意义： 临床意义： 1、降低器官移植排斥反应 、 2、自身免疫性疾病和超敏反应的防治 、 3、抗肿瘤免疫 、
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思考题: 思考题
• 1．名词解释：免疫耐受、免疫缺陷、免疫抑制、 ．名词解释：免疫耐受、免疫缺陷、免疫抑制、 克隆排除、克隆无能。 克隆排除、克隆无能。 • 2．简述免疫耐受形成的条件。 ．简述免疫耐受形成的条件。 • 3．简述免疫耐受的细胞学基础及形成机制。 ．简述免疫耐受的细胞学基础及形成机制。
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பைடு நூலகம்
（二）克隆无能（clonal anergy) 克隆无能（
• 针对自身或外来抗原的淋巴细胞克隆存在， 针对自身或外来抗原的淋巴细胞克隆存在， 克隆失活， 但处于不应答状态，又称克隆失活 但处于不应答状态，又称克隆失活， 见于： 见于： 协同刺激因子表达不良。 1. 协同刺激因子表达不良。
免疫耐受PPT课件
B.理化因素(如射线、药物等) 细胞结构改变
被吞噬细胞识别,损伤变性的自身细胞。
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3
(二)NK细胞对自身抗原的耐受 --- 存在KAR和KIR,只杀伤病毒感染细胞和肿瘤
细胞，不杀伤正常细胞。
病毒感染细胞 KIR识别分子(如 MHC-I类分子) 表达 抑制性信号不足 被NK细胞杀伤。
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第三节 人工诱导免疫耐受形成
一、人工诱导免疫耐受形成的意义
1.用于自身免疫病治疗 (1) MBP(口服) 小鼠 治疗实验性变态反应 性脑脊髓炎（EAE）； (2) 胰岛素 治疗非肥胖性糖尿病（NOD）。
2. 用于超敏反应性疾病治疗 脱敏疗法治疗I型超敏反应。
3. 器官移植预防与治疗
淋巴细胞（CD25＋CD4＋T细胞，免疫耐受小鼠） 转输给正常小鼠 引起对相同抗原（同耐受小鼠） 的耐受。 5.独特型网络的致耐受作用
可能机制为：
(1) 独特型抗原决定簇(B细胞)+抗独特型抗体
B细胞膜被破坏或抗体产生受抑制；
(2) 独特型抗原决定簇(T细胞)+抗独特型抗体
T细胞活化受抑制。
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单体抗原或免疫抑制剂（静脉） 受者(移植
前) 对移植物的耐受(一定程度)。
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二、人工诱导免疫耐受形成的条件 (一)抗原方面
1.抗原的性质 (1)结构简单、分子小、亲缘关系近 易诱 发免疫耐受，如血清蛋白、多糖和脂多糖。 (2)表位不同 鸡卵溶菌酶(天然,含N端表位) 诱导Ts细 胞活化 致免疫耐受； 鸡卵溶菌酶（去除N端3个氨基酸） 诱导Th 细胞活化 辅助B细胞产生Ab。
医学免疫学课件-免疫耐受
2023医学免疫学课件-免疫耐受contents •免疫耐受简介•免疫耐受与免疫应答•免疫耐受的诱导与维持•免疫耐受异常•医学免疫学在免疫耐受中的应用目录01免疫耐受简介免疫耐受是指在抗原的刺激下，特异性的T、B细胞不能够被激活，不能产生特异的免疫效应细胞及特异性抗体。
定义在免疫耐受状态下，机体免疫系统对抗原的识别和清除能力降低，表现为免疫无应答或低应答状态。
特点定义与特点原因免疫耐受产生的原因主要是由于机体接触到了抗原，但这种抗原通常为内源性抗原，如自身抗原或微生物抗原。
机制免疫耐受的机制主要包括调节性T细胞（Treg）介导的免疫抑制、抗原清除、T细胞克隆无能等。
产生原因及机制类型免疫耐受包括天然免疫耐受和获得性免疫耐受。
天然免疫耐受是在个体未接触相关抗原的情况下形成的，具有遗传性和先天性；获得性免疫耐受是在机体接触抗原后形成的，具有抗原特异性。
表现免疫耐受的表现包括自身免疫性疾病、肿瘤免疫逃逸、移植排斥反应等。
在这些情况下，机体的免疫系统对特定抗原的应答减弱或缺失，从而导致疾病的发生或移植排斥反应的出现。
类型与表现02免疫耐受与免疫应答1免疫应答的概述23免疫应答是机体免疫系统针对抗原物质产生一系列的防御反应：包括固有免疫和适应性免疫应答。
固有免疫应答是机体在种系发育和进化过程中逐渐形成，针对多种病原体起作用。
适应性免疫应答是针对某一特定病原体产生，需经历致敏和效应两个阶段。
免疫耐受是指在抗原刺激下，特异性的T、B细胞克隆被负向选择清除或是被抑制，机体不产生针对该抗原的特异性应答。
免疫耐受与免疫应答相互关联，在免疫系统针对抗原物质发生免疫应答的过程中，同样可以诱导免疫耐受。
免疫耐受与免疫应答的关系影响免疫应答的因素抗原性质往往影响免疫应答的类型和强度。
抗原的性质和感染剂量机体状态抗原进入途径疫苗接种方式机体处于不同的生理、病理状态对免疫应答有很大影响。
抗原进入机体途径不同，可影响免疫应答强度和类型。
《医学免疫学教学资料》免疫耐受
03
可诱导性和可逆转性
在某些情况下，免疫耐受可通过特定的方法进行诱导，如疫苗接种。同
时，已经形成的免疫耐受在一定条件下也可能被打破，如某些药物的干
预。
免疫耐受的形成机制
抗原特异性T细胞克隆的清除或失活
在某些情况下，抗原特异性T细胞克隆在接触抗原后被清除或失活，导致对该抗原的免疫 反应受到抑制。
调节性T细胞的抑制作用
调节性T细胞（Treg）通过释放抑制性细胞因子或直接与抗原特异性T细胞相互作用，抑制免 疫反应。
抗原提呈细胞的调节作用
抗原提呈细胞（APC）在摄取和处理抗原后，通过特定的信号转导途径抑制T细胞的活化。
02
免疫耐受在医学中的应用
自身免疫性疾病的治疗
自身免疫性疾病
免疫耐受的破坏可能导致自身免疫性 疾病的发生，如类风湿性关节炎、系 统性红斑狼疮等。
案例教学法的应用
选择典型案例
挑选具有代表性的免疫耐受相关病例，如器 官移植后的免疫抑制治疗、自身免疫性疾病 的免疫调节等。
案例分析与讨论
引导学生分析案例，理解免疫耐受在疾病发 生发展中的作用，并探讨治疗方案。
互动式教学的实施
课堂互动
鼓励学生提问、发表观点，促进师生 之间的交流与讨论。
小组讨论
网络互动
基因疗法
通过基因工程技术，对特 定基因进行调控或修饰， 诱导免疫耐受。
免疫耐受与疾病治疗的关系研究
自身免疫性疾病
研究免疫耐受与自身免疫性疾病 的关系，探索利用免疫耐受打破 机制治疗自身免疫性疾病的方法。
肿瘤免疫
研究肿瘤细胞如何利用免疫耐受 机制逃避免疫系统的攻击，探索 利用免疫耐受机制进行肿瘤免疫 治疗的方法。
感染性疾病
免疫耐受(医学免疫学)
溶血性链球菌：M蛋白（与人肾小球基底膜，心肌组织有共同抗原）
机体
抗M蛋白抗体
心肌组织，心瓣膜组织------风湿性心脏病 肾小球基底膜----肾炎
6.诱导产生特异拮抗性免疫细胞， 抑制效应免疫细胞对靶细胞的攻击
7.自身抗原肽拮抗剂的使用：拮抗肽
（二）打破免疫耐受（恢复免疫应答）
治疗肿瘤、病毒感染等
Burnet和Medawar于1960年共享诺贝尔奖
人工诱导的IT
Medawar等于1953年 用实验证实了此一免 疫耐受现象。从而指 出，动物在成年期， 接触Ag产生特异IR； 在发育期，接触Ag，
则导致特异性IT。
抗原剂量
一般来说，抗原剂量越大或个体年龄越幼 所诱导的耐受越完全和持久。 低带耐受：抗原剂量太低引起的免疫耐受。 高带耐受：抗原剂量过高引起的免疫耐受。
T细胞克隆的TCR对自身抗原的亲和力低； 自身抗原浓度很低或免疫原性太弱； 体内存在生理屏障(脑组织、眼晶状体、精子)； APC不能提呈自身抗原等。
2. 克隆无能（clonal anergy) 及不活化
抗原浓度适宜时：
第二信号缺如：组织细胞不表达协同刺激分子， 导致克隆无能状态→ 凋亡 →T克隆消除
天然耐受
Owen的观察 于 1945年首先报道了 在胚胎期接触同种 异型Ag所致的免 疫耐受现象
1945年 Owen首先发现：异卵双生小牛
体内含有对方不同血型抗原的血细胞并 在体内长期存在，彼此间进行皮肤移植 不产生排斥反应。
在胚胎期胎盘血管融合，血液交流而呈 天然的联体共生，因而可在一头小牛的 血液中同时存在有两种不同血型抗原的 红细胞，成为血型镶嵌体（chimeras）。
单体形式自身抗原 与B细胞结合，不能使B细胞受体交联，
12 免疫耐受(immune tolerance)
免疫耐受与免疫缺陷、免疫抑制的差异
1、免疫缺陷：是由于遗传或疾病等因素造成的 机体免疫系统缺陷和功能障碍，导致机体对
多种抗原物质的不应答或应答低下。是非特
异的
2、免疫抑制： 使用免疫抑制使免疫系统的功
能受抑制，导致机体对多种抗原物质不应答， 停用抑制剂后可使免疫功能恢复正常。是非 特异的。
二、 免疫耐受现象
T、B淋巴细胞，识别自身抗原的细胞克隆被清除而
形成的自身耐受。 A.胸腺内发育中的T细胞 阳性选择和阴性 选择 识别自身抗原的未成熟T细胞凋亡。 B.骨髓内发育中的B细胞(表达mIgM的未成熟B 细胞) 阴性选择 识别自身抗原的未成熟B细 胞克隆消除或处于无反应性(anergy)状态。
免疫耐受
（immune tolerance）
第一节 概述
一、免疫耐受（immune tolerance)： 是机 体免疫系统接触某种抗原后形成的特异 性无应答状态 . 此时机体对其它抗原仍可
产生正常的免疫应答。
特点： 1、需要抗原的诱导，有一 定的潜伏期 2、具有特异性 和记忆性
3、机体免疫功能正常
口服最易诱导耐受；腹腔注射次之；皮下
注射最难 。
免疫应答
低区带 耐受
T细胞 TD-Ag
高区带耐受 T、B细胞 TD-Ag TI-Ag
抗原浓度
二、 机体方面的因素
1 、种系及发育程度：灵长类、有蹄类动物只 在胚胎期可诱导耐受，而小鼠和大鼠在胚胎期 和新生期都能诱导耐受。 2、免疫系统状态 ：机体在胚胎期最易诱导耐 受，新生期次之，成年期较难。 免疫抑制状态易诱导耐受
.
第二节
诱导免疫耐受形成的条件
一、抗原方面的因素 1、性质：小分子、可溶性的、单体蛋白质易诱导 耐受 2 、剂量： TI-Ag 需要高剂量才能诱导耐受； TDAg低剂量和高剂量均可诱导耐受。低剂量引起者 成为低区带耐受。高剂量引起者称为高区带耐受。 抗原剂量与耐受的维持和消退有关
第十五章 免疫耐受
举例：淋巴细胞 （CD25＋CD4＋T细胞， 免疫耐 受小鼠） 转 输给正常小鼠 引起 对相同抗原（同耐受小 鼠）的耐受。
独特型（抗抗体）网络
可能机制： ①大量抗id抗体能造成独特型阳 性B细胞耗尽。 ②独特型抗体可作用于T、B细 胞上的独特型抗原决定簇，使 T、B细胞耐受。 ③自身抗id抗体可不B细胞上的 抗原受体结合而抑制抗体产生。 ④大量抗id抗体的存在可诱导 Treg产生抑制性细胞因子。
直接原因 特异性免疫细胞被 清除或不能被活化 诱生机理 免疫系统未成熟、 免疫力减弱，抗原 性状改变 特异性 针对特异抗原
免疫细胞发育缺损或增 殖分化障碍 先天免疫缺损，应用X射线、免疫抑制药物、 抗淋巴细胞抗体等 无
免疫耐受的分类
根据抗原的不同可分为： 自身耐受（self tolerance）：对自身成分耐受 诱导性耐受（induced tolerance）：对非己异物耐 受，需特定条件诱导
1）Owen 的观察 1945年 异卵双生牛： 血型嵌合体 (chimeras)，皮片移 植互不排斥，无关 牛皮片排斥
owen等设想，可能 是在胚胎期接触同 种异型抗原诱导而 诱导了免疫耐受的 产生。
二、人工诱导免疫耐受
2）Medawar等---实验性免疫耐受 Medawar的实验证实：当体内免疫细胞处于早期 发育阶段，人工可诱导其对非己抗原的耐受.
中枢耐受丌能解释所有自身耐受问题
在正常成年动物体内已发现存在能够识别 自身组织抗原的B细胞或T细胞。
DC及MΦ必须合成 所有的自身抗原
所有的自身抗原必 须由它们带到胸腺
某些抗原丌在胸腺表达 某些抗原只在成年期表达
以胸腺为例
二、外周耐受形成机制
耐受原：自身抗原、非自身抗原 产生机制：
免疫耐受
第十五章
免疫耐受
概述 对抗原特异性应答的T与B细胞，在抗 原刺激下，不能被激活产生特异性免疫效 应细胞或特异性抗体，从而不能执行正免 疫应答效应的现象，称为免疫耐受 （immu- nological tolerance）。即特 异性的免疫无应答现象。
免疫耐受具有特异性，即只对特定 的抗原不应答，但对其他抗原仍保持正 常免疫应答. 免疫耐受不同于免疫缺陷或药物引 起的对免疫系统的免疫抑制作用。
实验结论：免疫耐受具有抗原特异性；
未成熟淋巴细胞易诱导耐受；
耐受性的维持需要耐受原持续存在；
二.后天接触抗原导致的免疫耐受
T、B细胞的特异性免疫应答是需要适宜的抗 原刺激和协同刺激分子的作用（双信号刺激）;
不适宜的抗原量、特殊的抗原表位、抗原表 位的变异可导致免疫耐受； T细胞接受双信号才活化，既是有适宜抗原， 但缺乏第二信号， T细胞不能充分活化； 缺乏CK，T、B细胞均不能克隆扩增，不能分 化为效应细胞，表现为免疫耐受。
二.外周耐受
（一）.克隆清除及免疫忽视
1. 由于胸腺内阴性选择的结果，对自身抗原反应 的T细胞克隆已被清除。或存留少量自身反应T、 B细胞，在正常情况下，自身应答T、B细胞与组织 特异性自身抗原并存而不引起自身免疫病的发生 称免疫忽视。 若免疫忽视细胞以适宜量的自身抗原刺激，或 感染病原体与自身抗原的模拟作用，仍可致免疫 正应答。
鸡卵溶菌酶，能活化Treg，抑制Th，致免疫耐受
BSA
小鼠
测 Ab
5.抗原变异
如HIV和HCV抗原变异而产生模拟抗原， 并与TCR、BCR结合，但不能产生细胞活化 的第一信号，使免疫细胞处于耐受状态。
6.抗原持续存在
单纯被自身抗原反复刺激的特异应答T 细胞，容易发生活化后凋亡，导致自身抗 原的特异耐受。
免疫耐受
概述 对抗原特异性应答的T与B细胞，在抗 原刺激下，不能被激活产生特异性免疫效 应细胞或特异性抗体，从而不能执行正免 疫应答效应的现象，称为免疫耐受 （immu- nological tolerance）。即特 异性的免疫无应答现象。
免疫耐受具有特异性，即只对特定 的抗原不应答，但对其他抗原仍保持正 常免疫应答. 免疫耐受不同于免疫缺陷或药物引 起的对免疫系统的免疫抑制作用。
实验结论：免疫耐受具有抗原特异性；
未成熟淋巴细胞易诱导耐受；
耐受性的维持需要耐受原持续存在；
二.后天接触抗原导致的免疫耐受
T、B细胞的特异性免疫应答是需要适宜的抗 原刺激和协同刺激分子的作用（双信号刺激）;
不适宜的抗原量、特殊的抗原表位、抗原表 位的变异可导致免疫耐受； T细胞接受双信号才活化，既是有适宜抗原， 但缺乏第二信号， T细胞不能充分活化； 缺乏CK，T、B细胞均不能克隆扩增，不能分 化为效应细胞，表现为免疫耐受。
二.外周耐受
（一）.克隆清除及免疫忽视
1. 由于胸腺内阴性选择的结果，对自身抗原反应 的T细胞克隆已被清除。或存留少量自身反应T、 B细胞，在正常情况下，自身应答T、B细胞与组织 特异性自身抗原并存而不引起自身免疫病的发生 称免疫忽视。 若免疫忽视细胞以适宜量的自身抗原刺激，或 感染病原体与自身抗原的模拟作用，仍可致免疫 正应答。
鸡卵溶菌酶，能活化Treg，抑制Th，致免疫耐受
BSA
小鼠
测 Ab
5.抗原变异
如HIV和HCV抗原变异而产生模拟抗原， 并与TCR、BCR结合，但不能产生细胞活化 的第一信号，使免疫细胞处于耐受状态。
6.抗原持续存在
单纯被自身抗原反复刺激的特异应答T 细胞，容易发生活化后凋亡，导致自身抗 原的特异耐受。
免疫耐受
聚体分子——容易激发免疫应答，因为蛋白聚合体易被M
吞噬处理和提呈，在Th的辅助下，B细胞产生相应 Ab。
3、抗原免疫途径和后天免疫耐受：
免疫耐受诱导：
口服＞静脉＞腹腔＞肌肉＞皮下＞皮内
口服Ag时，可在胃肠道诱导派氏集合淋 巴结及小肠固有层Ｂ细胞发生免疫应答，产 生分泌型IgA，在形成粘膜局部免疫的同时， 却导致全身免疫耐受，这种现象称为“耐受 分离”(split tolerance)。
（二）机体方面的因素与后天免疫耐受 每个个体的免疫应答状态受客观环境因素的影 响，呈动态变化。可根据个体所处的环境分析免 疫应答程度和耐受程度。
发育程度或年龄
耐受的诱导一般在胚胎期最易，新生期次之，成年 期最难。 动物种属和品系
大鼠和小鼠较易诱导耐受，在胚胎期和新生期 均易诱导成功。 兔、有蹄类、灵长类仅在胚胎期较易诱导耐受。
T细胞和B细胞诱导耐受的不同特点
诱导耐受
T细胞 较易
Ag剂量
低
耐受持续时间
长（数月～数年）
B 细胞 较难
高
短（数周）
2、抗原的类型及剂型和后天免疫耐受：可溶性蛋白抗原中存
在单体分子和聚体分子。
单体分子——容易引起耐受，因为蛋白单体不易被M吞噬
处理，不能被APC提呈，T细胞不能被活化。（佐剂）
胸腺微环境
基质细胞缺陷——易 发生自身免疫性疾病， 如重症肌无力。
阳 性 和 阴 性生自身免疫性疾病，如SLE
基质细胞缺陷— —易发生自身免 疫性疾病
不成熟B细胞
成熟 B细胞
骨 髓 微 环 境
结合抗原
克隆删除，自身免疫耐受
诱导胸腺及骨髓中克隆消除的自身抗原有两类：
4、抗原持续存在和后天免疫耐受： 在无活化的APC提供的共刺激信号下，单纯被
吞噬处理和提呈，在Th的辅助下，B细胞产生相应 Ab。
3、抗原免疫途径和后天免疫耐受：
免疫耐受诱导：
口服＞静脉＞腹腔＞肌肉＞皮下＞皮内
口服Ag时，可在胃肠道诱导派氏集合淋 巴结及小肠固有层Ｂ细胞发生免疫应答，产 生分泌型IgA，在形成粘膜局部免疫的同时， 却导致全身免疫耐受，这种现象称为“耐受 分离”(split tolerance)。
（二）机体方面的因素与后天免疫耐受 每个个体的免疫应答状态受客观环境因素的影 响，呈动态变化。可根据个体所处的环境分析免 疫应答程度和耐受程度。
发育程度或年龄
耐受的诱导一般在胚胎期最易，新生期次之，成年 期最难。 动物种属和品系
大鼠和小鼠较易诱导耐受，在胚胎期和新生期 均易诱导成功。 兔、有蹄类、灵长类仅在胚胎期较易诱导耐受。
T细胞和B细胞诱导耐受的不同特点
诱导耐受
T细胞 较易
Ag剂量
低
耐受持续时间
长（数月～数年）
B 细胞 较难
高
短（数周）
2、抗原的类型及剂型和后天免疫耐受：可溶性蛋白抗原中存
在单体分子和聚体分子。
单体分子——容易引起耐受，因为蛋白单体不易被M吞噬
处理，不能被APC提呈，T细胞不能被活化。（佐剂）
胸腺微环境
基质细胞缺陷——易 发生自身免疫性疾病， 如重症肌无力。
阳 性 和 阴 性生自身免疫性疾病，如SLE
基质细胞缺陷— —易发生自身免 疫性疾病
不成熟B细胞
成熟 B细胞
骨 髓 微 环 境
结合抗原
克隆删除，自身免疫耐受
诱导胸腺及骨髓中克隆消除的自身抗原有两类：
4、抗原持续存在和后天免疫耐受： 在无活化的APC提供的共刺激信号下，单纯被
免疫耐受的名词解释
免疫耐受的名词解释免疫耐受是指在接受过特定免疫效应介质后，机体对特定抗原变得耐受化，无法产生免疫应答。
免疫耐受是生物防御机制的一种重要表现，它可以抑制或中和体内非特异性免疫，保持免疫系统的稳定性，并允许宿主细胞在免疫报复的情况下继续存活。
免疫耐受可以分为两种：先天免疫耐受和后天免疫耐受。
先天免疫耐受指的是机体从婴儿出生时就具备的免疫耐受性，这种免疫耐受可以与机体遗传形成直接联系。
而后天免疫耐受则是本来对特定抗原可以产生免疫反应，但经过表拷贝过程实现产生耐受性的免疫状态，它与机体遗传无关，取决于病原体暴露和免疫诱导的程度。
免疫耐受的发生类似于免疫记忆，即当病原体第二次入侵机体时，抗体可以很快地产生，从而更有效地拮抗病原体。
这种免疫记忆是先天免疫耐受的一种重要表现。
后天免疫耐受则是由机体内病原体和免疫原之间互动形成的免疫耐受性，它不具备免疫记忆性。
免疫耐受性的发生有多种原因，其中常见的有：（1）细胞内有抑制因子的存在，能够抑制对特定抗原的免疫反应；（2）免疫抑制细胞的存在，能够抑制有害抗原的免疫反应；（3）免疫失调的存在，由于免疫系统发生失调，导致抗原的免疫反应减弱；（4）免疫耐受药物，如免疫抑制剂、抗原质形状变异剂等，都可以对特定抗原产生耐受性。
免疫耐受在肿瘤领域有着重要的应用，一方面，它可以降低人体对抗肿瘤的免疫反应，一旦机体失去免疫功能，则容易让肿瘤细胞获得了优势，进而加重了病情；另一方面，它也可以提高抗肿瘤治疗的效果，例如通过免疫耐受，可以让肿瘤细胞抵抗治疗药物耐药性，达到更好的抗肿瘤效果。
另外，经过数十年的研究，免疫耐受在临床上也在逐渐开展起来，尤其是免疫治疗，通过一定的手段，可以抑制或消除免疫耐受，从而实现抗原特异性的免疫应答并获得良好的治疗效果。
因此，免疫耐受对肿瘤的免疫治疗具有重要的作用，它可以抑制或消除免疫耐受，有效地增强机体的免疫应答，从而更有效地抵抗肿瘤的生长和扩散，从而改善病人的生存率。
医学免疫学-免疫耐受
机制
天然免疫耐受容易受到环境因素的影响而失衡。
影响因素
获得性免疫耐受是指通过后天接触抗原诱导的免疫耐受。
定义
获得性免疫耐受依赖于Treg细胞、巨噬细胞和记忆T细胞。
机制
获得性免疫耐受容易受到感染、疫苗接种等因素的影响。
影响因素
获得性免疫耐受
03
记忆T细胞
记忆T细胞在获得性免疫耐受中发挥重要作用，能够快速应答再次接触的相同抗原。
免疫耐受的诱导在器官移植中需要采用综合性的治疗方案，包括使用免疫抑制剂、抗体、细胞因子等手段，以调节和改变机体的免疫应答反应，达到诱导免疫耐受的目的。
免疫耐受的诱导还需要考虑个体差异和疾病状况等因素，制定个性化的治疗方案，以达到最佳的治疗效果。
免疫耐受在器官移植中的意义与应用
06
未来展望与研究方向
疫苗接种可诱导机体产生特异性抗体，并促进细胞免疫应答反应，提高机体的免疫力，以达到预防疾病的目的。
疫苗接种需要在适当的时机进行，并根据不同人群的免疫状况和疾病流行情况选择合适的疫苗种类和接种方案。
疫苗与免疫耐受的维持
免疫耐受对于器官移植的成功和移植物的长期存活具有重要意义。通过诱导免疫耐受，可以降低移植排斥反应的发生率，提高器官移植的效果。
免疫耐受的细胞与分子基础
01
Treg细胞
Treg细胞是维持免疫耐受的重要细胞，通过抑制效应T细胞的活化和抑制炎症反应来维持免疫平衡。
02
巨噬细胞
巨噬细胞在免疫耐受中扮演重要角色，能够吞噬抗原并抑制T细胞和NK细胞的活化。
03
免疫耐受的调控机制
基因多态性
不同个体间的基因差异可以影响免疫反应的强度和类型，从而影响免疫耐受的形成。例如，某些基因变异可以导致机体对某些抗原的免疫应答减弱，从而影响免疫耐受。
天然免疫耐受容易受到环境因素的影响而失衡。
影响因素
获得性免疫耐受是指通过后天接触抗原诱导的免疫耐受。
定义
获得性免疫耐受依赖于Treg细胞、巨噬细胞和记忆T细胞。
机制
获得性免疫耐受容易受到感染、疫苗接种等因素的影响。
影响因素
获得性免疫耐受
03
记忆T细胞
记忆T细胞在获得性免疫耐受中发挥重要作用，能够快速应答再次接触的相同抗原。
免疫耐受的诱导在器官移植中需要采用综合性的治疗方案，包括使用免疫抑制剂、抗体、细胞因子等手段，以调节和改变机体的免疫应答反应，达到诱导免疫耐受的目的。
免疫耐受的诱导还需要考虑个体差异和疾病状况等因素，制定个性化的治疗方案，以达到最佳的治疗效果。
免疫耐受在器官移植中的意义与应用
06
未来展望与研究方向
疫苗接种可诱导机体产生特异性抗体，并促进细胞免疫应答反应，提高机体的免疫力，以达到预防疾病的目的。
疫苗接种需要在适当的时机进行，并根据不同人群的免疫状况和疾病流行情况选择合适的疫苗种类和接种方案。
疫苗与免疫耐受的维持
免疫耐受对于器官移植的成功和移植物的长期存活具有重要意义。通过诱导免疫耐受，可以降低移植排斥反应的发生率，提高器官移植的效果。
免疫耐受的细胞与分子基础
01
Treg细胞
Treg细胞是维持免疫耐受的重要细胞，通过抑制效应T细胞的活化和抑制炎症反应来维持免疫平衡。
02
巨噬细胞
巨噬细胞在免疫耐受中扮演重要角色，能够吞噬抗原并抑制T细胞和NK细胞的活化。
03
免疫耐受的调控机制
基因多态性
不同个体间的基因差异可以影响免疫反应的强度和类型，从而影响免疫耐受的形成。例如，某些基因变异可以导致机体对某些抗原的免疫应答减弱，从而影响免疫耐受。
14 免疫耐受
免疫隔离部位
脑， 眼的前房， 胎盘， 睾丸
生理屏障
抑制性CKs
Pregnancy induces specific maternal tolerance to paternal alloantigens despite persistence of alloreactive lymphocytes.
26
抗独特型抗体
27
第三节 免疫耐受与医学
诱导免疫耐受形成的意义
▽ 自身免疫病治疗 ▽ 超敏反应性疾病治疗 ▽ 器官移植预防与治疗
28
建立耐受的方法
• 给予免疫原，建立全身免疫耐受 • 自身抗原肽拮抗剂的使用
Th2 Th1
30
• 移植骨髓及胸腺，建立或恢复免疫耐受
• 脱敏治疗，防止IgE抗体产生
6
抗原剂量
• 抗原类型 • 抗原表位 • 免疫途径
8
宿主的年龄
newborn
adult
HGG(人丙种球蛋白)
免疫耐受特点：
➢ 由抗原诱导的主动过程 ➢ 具有抗原特异性 ➢ B细胞, T细胞均可产生免疫耐受 ➢ T细胞耐受易于诱导，所需抗原量低，耐受持续时间
长；B细胞耐受需抗原剂量大，持续时间较短
B 细胞无能
免疫调节细胞的作用
• 调节性T细胞（Tr）：CD4+CD25+ • 其他具有免疫抑制功能的T细胞
22
细胞因子的作用 自身应答(SLE,RA)
低IL-7 BAFF
T,B细胞
高IL-7 BAFF
存活
信号转导障碍与免疫耐受
ITAM
Lyn
缺陷
P PTK
ITIM PTP
P酶
活化信号
第十一章免疫耐受
第十一章免疫耐受免疫耐受（immunologic tolerance）是指机体免疫系统接受某种原作用后产生的特异性免疫无应答状态。
对某种抗原产生耐受的个体，再次接受同一抗原刺激后，不能产生用常规方法可检测到的特异性体液和/或细胞免疫应答，但对其他抗原仍具有正常的免疫应答能力。
免疫耐受与免疫抑制（immunosuppression）截然不同，前者是指机体对某种抗原的特异性免疫无应答状态，而后者是指机体对任何抗原均不反应或反应减弱的非特异性免疫无应答性或应答减弱状态。
这种状态主要由两方面原因引起；①遗传所致的免疫系统缺陷或免疫功能障碍；②后天应用免疫抑制药物、放射线或抗淋巴细胞血清等影响免疫系统功能正常发挥。
自身抗原或外来抗原均可诱导产生免疫耐受，能诱导免疫耐受的抗原称为耐受原（tolerangen）。
由自身抗原诱导产生的免疫耐受称为天然耐受（natural tolerance）或自身耐受（self tolerance），由外来抗原诱导产生的免疫耐受称为获得性耐受（acquired tolerance）或人工诱导的免疫耐受。
正常免疫耐受机制的建立对维持机体自身稳定具有重要意义，若该种机制失调，将会产生对机体有害的免疫应答。
目前认为免疫耐受不是单纯的免疫无应答性，而是一种特殊形式的免疫应答，具有免疫应答的某些共性，如耐受需经抗原诱导产生，具有特异性和记忆性。
第一节免疫耐受的发现和人工诱导一、天然免疫耐受现象1945年Owrn发现一对异卵双生小牛由于在胚胎期胎盘血管融合而发生血液交流，血液中同时存在两种不同血型抗原的红细胞，而不产生相应血型抗体。
这种血型液合体（chimeras）小牛不仅允许对方不同血型的红细胞在体内长期存在，而且还能接受从对方移植来的皮肤而不发生排斥反应，但不能接受其他无关个体的皮肤移植。
Owen 称这一现象为天然免疫耐受。
Burnet等人认为这种免疫耐受现象的产生是由于胚胎期免疫期免疫系统尚未发育成熟，异型红细胞进入胎牛体内，使具有相应抗原识别受体的免疫细胞克隆受到抑制或被排除，因此，小牛出生后对胚胎期接触过的异型红细胞抗原不会发生免疫应答。
免疫耐受
外周耐受：T、B细胞在外周免疫器官中 遇到外源性或内源性抗原时形成的特异 性免疫无应答状态。
免疫耐受的形成机理有克隆排除、克隆 无能、Ts细胞活化、免疫忽视等学说。
Clonal deletion
T cells: negative selection in Thymus B cells: IgM+, IgD- B cells encountering self
一、抗原因素
1.抗原类型
小分子， 蛋白单体
不能被APC细胞提呈
T细胞不被活化 B细胞不产生抗体
蛋白聚体，大分子物质
B细胞产生抗体
2.抗原剂量
抗原剂量过低，不 足以激活T及B细胞
低带耐受
抗原剂量过高
诱导Ts细胞活化 抑制免疫应答
高带耐受
3.抗原决定基特点
抗原不同部位的决定基，其作用不 同，有些抗原表位能激活Ts细胞， 诱导或抑制免疫应答。
存活
如果从免疫耐受小鼠血液中除去淋巴细胞， 则皮肤移植物不能存活
免疫隔离部位的抗原在生理 条件下不引起免疫应答
免疫隔离部位：脑、眼的前房
生理屏障
抑制性细胞因子
一、诱导免疫耐受防治疾病
防治器官移植排斥反应
防治自身免疫性疾病
治疗超敏反应（脱敏治疗）
二、打破免疫耐受，治疗肿瘤
用肿瘤抗原制成疫苗、将B7和CD40的 基因转染肿瘤细胞，使肿瘤细胞增加 协同刺激分子的表达，从而激活免疫 细胞对肿瘤细胞产生免疫应答。
Suppressor T cells (Ts) Immunological ignorance Activated induced cell death (AICD), mediated
免疫耐受的形成机理有克隆排除、克隆 无能、Ts细胞活化、免疫忽视等学说。
Clonal deletion
T cells: negative selection in Thymus B cells: IgM+, IgD- B cells encountering self
一、抗原因素
1.抗原类型
小分子， 蛋白单体
不能被APC细胞提呈
T细胞不被活化 B细胞不产生抗体
蛋白聚体，大分子物质
B细胞产生抗体
2.抗原剂量
抗原剂量过低，不 足以激活T及B细胞
低带耐受
抗原剂量过高
诱导Ts细胞活化 抑制免疫应答
高带耐受
3.抗原决定基特点
抗原不同部位的决定基，其作用不 同，有些抗原表位能激活Ts细胞， 诱导或抑制免疫应答。
存活
如果从免疫耐受小鼠血液中除去淋巴细胞， 则皮肤移植物不能存活
免疫隔离部位的抗原在生理 条件下不引起免疫应答
免疫隔离部位：脑、眼的前房
生理屏障
抑制性细胞因子
一、诱导免疫耐受防治疾病
防治器官移植排斥反应
防治自身免疫性疾病
治疗超敏反应（脱敏治疗）
二、打破免疫耐受，治疗肿瘤
用肿瘤抗原制成疫苗、将B7和CD40的 基因转染肿瘤细胞，使肿瘤细胞增加 协同刺激分子的表达，从而激活免疫 细胞对肿瘤细胞产生免疫应答。
Suppressor T cells (Ts) Immunological ignorance Activated induced cell death (AICD), mediated
免疫耐受名词解释
免疫耐受名词解释免疫耐受是指机体对特定抗原或病原体的免疫系统不产生明显的免疫反应的状态。
当免疫系统能够识别和抑制对自身组织产生免疫反应时，称为自身免疫耐受；而当免疫系统对外来抗原或病原体产生免疫反应的能力被降低或抑制时，称为免疫耐受。
免疫耐受是免疫系统的一种重要功能，它能够保护机体免受自身免疫性疾病和过敏反应的侵害。
在正常情况下，免疫系统会对抗抗原和病原体，以保护机体不被感染。
然而，有时免疫系统会出现错误，对自身组织产生免疫反应，导致自身免疫性疾病的发生，如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮等。
此外，免疫系统也会对一些无害物质产生过敏反应，导致过敏性疾病的发生，如花粉症、哮喘等。
对于这些疾病，免疫耐受的建立和维持非常重要。
免疫耐受可以通过多种机制来实现。
一种机制是自身免疫耐受。
在胚胎发育和早期生命阶段，免疫系统会经历一系列的发育和教育过程，识别和删除自身T细胞和B细胞，从而防止它们对自身组织产生免疫反应。
如果这个过程出现了错误，误删除或误保留了自身免疫细胞，就可能导致自身免疫性疾病的发生。
另一种机制是耐受性诱导。
在某些特定情况下，例如移植器官移入、抗原投予等，通过控制免疫系统的激活和调节，可以诱导机体对特定抗原保持耐受状态。
这种通过外界干预诱导的免疫耐受可分为中央耐受和周边耐受。
中央耐受是指在胸腺和骨髓中诱导T细胞和B细胞对自身抗原产生耐受；而周边耐受是指在外周淋巴oid器官中诱导T细胞和B细胞对特定抗原产生耐受。
这种通过干预诱导的免疫耐受在移植器官移入和免疫疗法中具有重要意义。
另外，还有一种机制是免疫抑制。
免疫抑制是指通过抑制或调节免疫系统的激活和功能，降低机体对抗原和病原体的免疫反应，从而达到免疫耐受的目的。
常用的免疫抑制剂包括糖皮质激素、免疫抑制剂等。
这种通过药物干预抑制免疫系统功能的方法在器官移植、自身免疫性疾病治疗等领域有重要应用。
总之，免疫耐受是免疫系统的一种重要功能，可以防止自身免疫性疾病和过敏反应的发生。
第十二章免疫耐受
一、建立免疫耐受
（一）口服免疫原，建立全身耐受 口服免疫原，可致局部肠道黏膜特异免 疫，而抑制全身免疫应答，再经静脉途径给 以相同免疫原时，不能诱导免疫应答。
一、建立免疫耐受
（二）静脉注射抗原，建立全身耐受性
静脉注射单体Ag，BCR不能交联→B无能——建立免疫耐受 例如：在器官移植前，给受者注射供者的表达同种异型Ag 的血细胞，能建立一定程度的免疫耐受。
二、外周免疫耐受机制
（三）免疫调节（抑制）细胞的作用 Tr细胞、Th3细胞、Th1/Th2细胞
1、Tr细胞：cell-cell直接接触，抑制CD4+、CD8+ T细 胞介导的免疫应答（CLTA-1-B7） 2、Th3细胞：分泌TGF-β 3、其他：Th1/Th2 例如：在麻风患者中，Tr占优势抑制Th1细胞介导的 免疫应答，从而抑制DTH
二、后天接触抗原导致的免疫耐受 (一）抗原因素与免疫耐受 3、抗原免疫途径
静脉＞腹腔＞肌肉＞皮下
口服易致局部粘膜免疫，诱导全身耐受,叫 耐受分离(Split tolerance)。
二、后天接触抗原导致的免疫耐受
(一）抗原因素与免疫耐受 4、抗原决定基的特点 耐受原表位（tolerogenic epitopes) —— 诱导Ts（Treg）细胞活化的抗原表位
二、后天接触抗原导致的免疫耐受
(一）抗原因素与免疫耐受
1、抗原剂量 2、抗原类型 3、抗原免疫途径 4、抗原表位特点 p153
适宜的抗原量诱导应答，不适宜的抗原量诱导耐受
二、后天接触抗原导致的免疫耐受
(一）抗原因素与免疫耐受
1、抗原剂量 低带耐受Low-Zone tolerance（T细胞耐受） 高带耐受High- zone tolerance（T、B细胞耐受）
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耐受原(tolerogen)：诱导耐受形成 的抗原
Immunology
S2、免疫耐受的诱导条件
易诱导耐受 易激发免疫应答 抗原因素 抗原性质 小，简单，可溶 大，复杂，颗粒 性 性 抗原剂量 免疫途径 高或低 口服，静脉 适量 肌肉，皮下
其他因素
机体因素 年龄 种属 状态
无佐剂
胚胎期和新生期 大、小鼠 使用免疫抑制剂
B细胞中枢耐受
克隆排除：自身细胞膜抗原
B细胞无能(anergy)：可溶性抗原
“受体编辑”(receptor editing)：骨髓内内 源性轻链基因重排
Immunology
Negative selection of B cells in bone marrow
Immunology
Receptor editing among B cells
使用佐剂
成年 兔，猴，人 健康状态
Immunology
抗原的剂量
Felton，1949
0.5 μg的肺炎球菌荚膜多糖可激发动物的免 疫保护作用，可抵抗肺炎球菌的再次感染。
0.5 mg 的肺炎球菌荚膜多糖却似乎可以 “瘫痪”动物的免疫系统，动物会死于肺炎 球菌的再次感染。
一般说来，抗原剂量越大所诱导的耐受越完全和持 久。但小剂量也可诱导免疫耐受
Immunology
S1: 免疫耐受现象的发现
Owen
(1945)
P1: 天然免疫耐受 (P125)
A B
以下情况中，移植到小牛A 的皮肤能否存活？
同一胎的小牛B； √
同一胎的小牛C； √
第2胎小牛；
X 其它母牛所生小牛；X X 母牛；
Immunology
S1: 免疫耐受现象的发现
Immunology
新问题的提出
克隆清除学说成功解释了胚胎期和新 生期注入抗原诱导免疫耐受的原因， 但是： 能否解释所有的自身耐受?
Immunology
如能，即意味着：在Negative selection中， TCR或BCR必须识别所有的自身抗原。那么只有 两种可能性（以T细胞为例）：
DC及macrophage
Immunology
Table of Contents
S1: 免疫耐受现象的发现 S2: 免疫耐受的诱导条件 S3: 免疫耐受的形成机制 S4: 免疫耐受与临床医学
免疫系统是如何防止“误伤自己人”呢？ 或，免疫系统如何识别自我与非我？
Immunology
S1 免疫耐受现象的发现
1 天然免疫耐受
Immunology
Question
自身抗体和自身反应性淋巴细胞为 什么会产生？ 自身抗体和自身反应性淋巴细胞怎 样产生？ 在什么情况下自身反应性淋巴细胞 开始攻击自身组织？
Immunology
Immunotolerance
指机体免疫系统在接触某种抗原后产 生的特异性免疫无应答或低应答，表现为 再次接触同种抗原时，不发生可查见的反 应，但对其他抗原仍保持正常免疫应答。
* 第二信号缺乏：组织细胞极低表达协同刺 激分子→克隆无能（clonal anergy）
Immunology
T细胞活化的双信号学说
Immunology
实验： 以多聚甲醛将含有MHC II类分子的APC固定在细胞培养板，再加入多肽与之 结合。构成抗原呈递系统(只有第1信号，没有第2信号)。 与CD4+T共同孵育，观察细胞增殖及IL-2的分泌情况 结果： T 细胞不增殖，也不分泌IL-2
• Owen首先报道了在 胚胎期接触同种异型 抗原所致的免疫耐受 现象。 • 异卵双胎小牛胎盘血 管互相融合，出生后 体内均存在两种不同 血型的红细胞，即形 成红细胞嵌合体 (chimeras），并互 不排斥。
Owen
S1: 免疫耐受现象的发现来自(1945)P1: 天然免疫耐受
A B
(P125) 遗传基因不同的异卵 双生小牛，由于胎盘 血管融合，而成为血 型嵌合体 在一个个体内存在两 种血型的红细胞，但 并不发生溶血 相互之间进行皮肤移 植，也不会发生排斥 反应
第16章 免 疫 耐 受
(Immunological tolerance)
课前提问
1. 试比较初次免疫应答与再次免疫应答 的异同点 2. 试述TD抗原活化B细胞的基本过程 3. 试比较TD抗原与TI抗原的特点
Immunology
正常情况下，免疫系统不会攻击自 身组织器官，而只会清除外来异物。 一旦免疫系统失去理智…
T细胞活化的双信号学说
Immunology
24hr后，加入活的未固定的APC及抗原肽共孵育 (既有第1信号，也有第2信 号) 结果： T细胞仍不增殖，也不分泌IL-2 但T细胞是存活的，因为加入IL-2，T细胞仍然可以增殖 这种不应答状态可持续2周
Ag A + Ag B Ag A + Ag B + Ag C
与免疫抑制相区别
血 清 抗 体 滴 度 2
Ag A Ag B Ag C
4
6 周
8 10 12 数
Immunology
免疫耐受与免疫抑制的区别
免疫耐受 免 疫 抑 制 (缺陷)
直接原因 特异性免疫细胞被清除或不 免疫细胞发育缺损或增 能被活化 殖分化障碍 诱生机理 免疫系统未成熟、免疫力减 先天免疫缺损，应用X弱，抗原性状改变 射线、免疫抑制药物、 抗淋巴细胞抗体等 特异性 针对特异抗原 无
Immunology
Q: 是否小分子物质就一定能诱导免疫耐受？ Q: 是否结构简单的可溶性小分子，不使用佐剂，口服超大剂量 就能诱导免疫耐受？ 请参见第2章第1节-决定免疫原性的条件 P18
易诱导耐受
易激发免疫应答
抗原因素 抗原性质 小，简单，可溶性 大，复杂，颗粒性 抗原剂量 高或低 免疫途径 口服，静脉
P1: 人工免疫耐受 (P125)
免疫耐受可以通过人工方式诱导 可在新生期诱导免疫耐受 免疫耐受具有抗原特异性 免疫耐受具有获得性
Immunology
1.天然免疫耐受 出生时即存在；自身耐受 2. 获得性免疫耐受(Acquired tolerance) 人工免疫耐受现象的发现 给予非己抗原诱导而形成
Immunology
年龄因素
胚胎期与新生期的免疫系统接触抗原 （不论是天然或人工的）后，极易导致 终生或长期的耐受性。
新生大鼠用1.5×107异体骨髓细胞可造成 长期持久的耐受性，但对3d龄大鼠要造成 耐受性则需要数倍抗原的剂量，而至出生后 1周时，则几乎不能诱导免疫耐受。
Immunology
其他因素 无佐剂 机体因素 年龄 种属 状态 胚胎期和新生期 大、小鼠 使用免疫抑制剂
适量 肌肉，皮下
使用佐剂 成年 兔，猴，人 健康状态
Immunology
S2 免疫耐受形成的机制
（一）中枢耐受
机制（阴性选择） 自身反应性T细胞在胸腺发育过程中，其TCR与微环境 基质细胞表面表达的自身抗原肽-MHC分子呈高亲合力结 合，从而启动细胞程序性死亡，致克隆消除。
Immunology
抗原剂量
抗原剂量过低，不足 以激活T及B细胞 抗原剂量过高 低带耐受 诱导Ts细胞活化
抑制免疫应答 高带耐受
Immunology
高低带耐受 high-zone、low-zone tolerance
初
过低或过高剂量抗原刺激均可能诱导免疫耐受
Immunology
低带与高带耐受的主要特征
Owen
(1945)
P1: 天然免疫耐受 (P125)
提示：
A
B
基因组(遗传因素)不是 影响排斥反应的决定 性因素 胚胎期接触同种异型 抗原可致免疫耐受 免疫耐受是抗原特异 性的 自身抗原(自身基因组 编码的抗原)与外来抗 原在诱导免疫耐受方 面没有本质差别
Immunology
S1: 免疫耐受现象的发现
* 现象：体内存在一些生理性屏障，可将自身
反应性T细胞与某些自身抗原组织隔离，从而形成
免疫隔离部位（脑、眼的前房部位、胎盘等）。 在该部位进行同种异体组织或器官移植一般不发 生排斥反应。 * 机制：解剖屏障；局部产生抑制性细胞因子。
Immunology
2） 原初T细胞的克隆失能
* 第一信号缺乏：组织特异自身抗原浓度太 低→不足以活化相应的T细胞; 组织细胞一 般不表达MHC-II类分子,不能呈递抗原给 Th细胞。
Immunology
1957年Burnet的克隆 排除学说（clonal deletion theory）
胚胎期免疫系统接 触特定抗原后，针 对该抗原的特异性 细胞克隆即被清除 或被“禁闭”，机 体将该抗原视为自 身成份，出生后将 不对此抗原产生应 答。
Immunology
Immunology
必须合成所有的自 身抗原
某些抗原并不能在thymus中
被发现
某些抗原只在成年期表达
所有的自身抗原必
须由它们带到 thymus
目前无证据表明DC及
macrophage可从外周移 行至thymus
Immunology
(二） 外周耐受
1）免疫忽视（immunological ignorance）
Immunology
系统性红斑狼疮 (SLE) 典型的蝶形红斑 累及多系统多器官(皮肤和 粘膜，关节肌肉，心，肺， 肾，神经系统，血液系统 我国约有100万SLE患者 特别青睐青壮年，尤其是青 年女性。
一种自身免疫性疾病 患者体内持续产生针对自身细胞核抗原(DNA，组蛋白，核糖核蛋 白等)的自身抗体