含有生物技术衍生的蛋白质作为活性物质的类生物制剂产品：非临床和临床问题

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2014年12月18日

EMEA/CHMP/BMWP/42832/2005 Rev1

人用药品委员会（CHMP ）

以生物制蛋白为活性成分的生物仿制药非临床和临床问题指导意见

该指导原则替代“以生物制蛋白为活性成分的生物仿制药非临床和临床问题指导意见”。 （EMEA/CHMP/BMWP/42832/2005）

以生物制蛋白为活性成分的生物仿制药非临床和临床问题指导意见

目录

1. 简介 (3)

2. 范围 4

3. 法律依据和相关指南 (4)

4. 非临床研究 5

4.1 步骤1：体外研究 (5)

4.2.步骤2：确定是否需要体内研究 (5)

4.3.步骤3：体内研究 (6)

5. 临床研究 (7)

5.1.药代动力学研究 (7)

5.2药效学研究 (8)

5.3有效性研究 (9)

5.3.1研究设计 (9)

5.3.2有效性终点 (10)

5.4.临床安全性 (10)

6. 从一种治疗适应症的有效性和安全性外延到另一种适应症 (11)

7. 药物警戒 (12)

纲要

以生物制蛋白为活性成分的生物仿制药非临床和临床问题指导意见（EMEA/CHMP/BMWP/42832/05 Rev.1）对生物仿制药（“生物类似物”）提出了非临床和临床要求。

非临床部分阐述了药理毒理评估。临床部分阐述了药代动力学、药效学和疗效研究。临床安全性和药物警戒部分阐述了临床安全性研究，包括免疫原性及风险管理计划。

当前版本包含以下内容：采用分步法设计非临床研究；药效学标志物的使用；研究设计，适当的患者人群选择和代理商的选择以及有效性研究临床终点的确定；临床安全性（包括免疫原性研究设计）、风险管理计划、药物警戒以及安全性和有效性的推断。该指南建议分布进行非临床和临床研究。

1.简介

生物类似物是含有EEA已批准的原研生物药品（参比药品）活性物质的生物医药产品。需要通过全面的可比性研究确立其和参比药品在质量特性、生物学活性、安排性和有效性方面的相似性。。

生物仿制药品的上市许可申请材料应提供完整的质量档案，同时提供通过适当的理化测试、体外生物学检测、非临床及临床研究证明其与参比药品存在可比性的数据。

有关证明生物相似物可比性的质量问题在关于以生物制蛋白为活性成分的生物仿制药质量问题指导意见（EMA/CHMP/BWP/247713/2012）中予以阐述。

本指南制定了生物类似物可比性研究的非临床和临床部分的原则。必要时产品类别专用指南将对本指南进行补充。

参比制剂的性质和复杂度对确认生物相似性的（非）临床研究程度有影响。理化分析和生物学分析中发现的差异将对（非）临床研究的计划起到指导作用。其他需要考虑的因素包括活性成分（例如所涉及的受体）在参比制剂所有获批的适应症中的作用机制、治疗适应症包括的疾病所涉及的发病机制（例如不同适应症共有的机制）以及参比药品的免疫原性。

申请人应审核参比制剂体外分析/动物模型的预测值以及剂量/暴露和药效之间的相关性数据。此外，申请人应查看药效学和临床缓解的相关性。利用适当的生物标记物可缩短（非）临床研究进程。参比制剂的安全性特征主要决定了批准前和批准后对临床安全性的关注度。

如果生物类似物相似性研究表明申请的生物类似物和参比制剂存在相关差异，使得生物相似性最终难以确立，则应考虑进行独开发来支持上市许可申请（见生物仿制药品指南（CHMP/437/04 Rev.1））。

2. 范围

本指南阐明了非临床和临床研究以及以生物制蛋白为活性成分的生物仿制药的上市许可申请评估的一般原则。然而，该文件中的原则对也适用于其他生物制剂，视具体情况而定。本指南未对某种制剂的生产工艺发生变化所进行的可比性研究进行阐述（例如在开发中及批准后发生的变化）。

3. 法律依据和相关指南

●Directive 2001/83/EC, as amended in particular Directive 2001/83/EC Art 10(4) and Part

II of the Annex I of Directive 2001/83/EC, as amended.

●Directive 2010/63/EU on the protection of animals used for scientific purposes.

有关CHMP/ICH指南请登陆欧洲药品管理局网站（http：//www.ema.europa.eu）:Human medicines > Scientific guidelines > Multidisciplinary > Biosimilar。尤其应结合以下指南阅读：

Guideline on similar biological products (CHMP/437/04 Rev. 1), the so-called ‘overarching guideline’

Guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substance – quality issues (EMA/CHMP/BWP/247713/2012)

Q5E Comparability of biotechnological/biological products (CPMP/ICH/5721/03)

ICH topic E9 statistical principles for clinical trials – Note for guidance on statistical principles for clinical trials (CPMP/ICH/363/96)

Guideline on the choice of the non-inferiority margin (CPMP/EWP/2158/99)

ICH topic E10 - Note for guidance on choice of control group in clinical trials (CPMP/ICH/364/96)

Guideline on Immunogenicity assessment of biotechnology-derived therapeutic proteins (EMEA/CHMP/BMWP/14327/2006)

Guideline on Immunogenicity assessment of monoclonal antibodies intended for in vivo clinical use (EMA/CHMP/BMWP/86289/2010)

Guideline on the clinical investigation of the pharmacokinetics of therapeutic proteins (CHMP/EWP/89249/2004)

Guideline on the investigation of bioequivalence (CPMP/EWP/QWP/1401/98 Rev. 1/ Corr)

Guideline on bioanalytical method validation (EMEA/CHMP/EWP/192217/2009)

Product class-specific guidelines on various biosimilar products

Guidelines on good pharmacovigilance practices (please see the website of the European medicines Agency (http://www.ema.europa.eu) – Human regulatory – Pharmacovigilance – Good Pharmacovigilance Practices)