182日本药用辅料管理介绍

发布日期20070423

栏目化药药物评价>>化药质量控制

标题日本药用辅料管理介绍

作者霍秀敏

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审评三部霍秀敏

一、药用辅料的定义

在药品制剂成型时，以保持稳定性、安全性或均质性，或为适应制剂的特性以促进溶解、缓释等目的而添加的物质称之为药用辅料。

日本药局方（日本药典）制剂总则的制剂通则（3）项中有如下规定：制剂时除特别规定的物质外，为确保制剂保存过程中的性状、品质及提高制剂使用的顺应性，还可根据需要适当添加赋形剂、稳定剂、防腐剂、缓冲剂、矫味剂、助悬剂、乳化剂、芳香剂、助溶剂、着色剂、粘稠剂等辅料。但这些辅料不得影响制剂的剂量，或影响制剂的疗效及检验。此规定就是要求添加辅料制得的制剂即使稳定性和溶解性良好，但若有导致药效不能充分发挥、或影响其安全性，以及影响药品的质量判断时，仍不得使用。所以，对药用辅料的评价，除辅料自身的特性外，还应当结合对添加了该辅料制剂的整体评价。

二、《医药品添加物事典》（药用辅料手册）

《医药品添加物事典》中收载了已有的药用辅料，且均确认了用途和用量等，药用辅料名称项下记载的内容均已获批准。

三、研制药物制剂辅料使用的注意事项

1、添加的辅料具有药理活性

通常因制剂技术上的需要添加的成分为辅料，而出于药理作用需要添加的成分则为有效成分。如果因制剂技术需要添加某种辅料，且该辅料本身也具有药理活性，但只要其用量未达到该成分显示出药效的剂量时，仍可视为辅料。但是，当辅料的用量与药

用量相近（日用量为日常用量下限的1/5为标准）时，则视为有效成分。另外，以具有药理活性的成分作辅料时，产品不得暗示或标示这种成分的效果。

2、添加首次使用的辅料

对于辅料，使用前必须对其是否在药品中使用的情况等内容进行调研，以充分了解其安全性。《医药品添加物事典》对判断辅料是否有使用先例，具有重要的参考价值。如果拟使用的辅料《医药品添加物事典》未收载，申请人应对其使用情况进行调研；因有些辅料有别名，因此，应先与药品管理当局沟通，确认其是否以别名注册。添加无使用先例；或有使用先例，但给药途径不同或用量超过先例用量的申请，按照新辅料管理。

3、对给药途径、剂型等有使用限制的辅料

3.1依地酸（EDTA）盐

3.1.1注射剂除依地酸钙钠和依地酸二钠外，原则上均不得使用。但对于非长期连续使用的药品（如碘造影剂），需根据安全性及使用该辅料必要性资料进行综合评价。

3.1.2口服制剂：除依地酸钙钠外，其他不使用为宜。

3.1.3外用剂型（不包括以提高吸收为目的的佐剂）：可以添加使用。

3.2聚乙烯吡咯烷酮（PVP）

3.2.1注射剂（肌肉注射、皮下注射、静脉注射）不得使用。

3.2.2口服制剂、眼用制剂可以使用。

3.3五氯酚（PCP）：口服制剂、外用制剂不得使用。

3.4硫脲：口服制剂、外用制剂、注射剂不得使用。

3.5汞化合物

3.5.1氨基氯化汞不得使用。

3.5.2其他的汞化合物：口服制剂、注射剂不得使用。

原则上不得使用，因制剂及安全性方面有要求，并有充足理由不能用其他辅料替代的外用制剂除外。

3.6氯仿

不得使用，不直接用于人体的诊断试剂等除外。

4、焦油色素

药品中使用的焦油色素，按厚生省公告的可用于药品中的焦油色素的规定执行。描述药品外观时，应明确成品的色调，不必标明使用了何种色素。此外，《食品添加剂公定书》中也收载食用色素，其中部分与可用于药品的焦油色素相同，但即使使用《食品添加剂公定书》中的色素，其用量也应符合省令的规定，在申请书中的成分栏中标明色素的用量。

注射剂中不得添加以着色为目的的色素，必须添加色素时，需说明理由。

5、香料

香料的添加量在总重量的0.1%以下时，只需标明成分名为香料（微量），不必明确具体的限度和检验方法。关于香料的香型，可以标明香料（玫瑰香型），也可以仅标明香料。

香料的添加量超过总重量的0.1%时，除明确标明成分名和用量外，需同时明确具体的限度和检验方法。

6、预混辅料的管理

预混辅料可方便生产，并可防止微生物污染。若所用成分的规格、混合比例明确，且质量（检验方法，定量指标等）有保证，则其申请可被批准。

当预混香料的用量在总量的0.5%以下，且该香料中所含非《日本药局方》和《医药品添加物规格》收载的其他成分的含量在总量的0.1%以下时，只要在质量标准、检验方法中明确标示出成分名称、混合比例，也可使用。

四、新辅料的管理

1、使用新辅料制剂申请的管理（新辅料的申请程序）

在药品中无使用先例，或虽有使用先例但给药途径不同、用量增大的辅料，作为新辅料管理。审批时须对新辅料的质量、安全性等进行评估。

含有新辅料药品的申请，需提交如下资料：辅料的来源、研制情况综述、国外使用情况综述，辅料的理化性质、质量标准、检验方法、稳定性研究资料，以及有关安全性研究资料。目前不接受单独申报新辅料的注册申请，对新辅料的评价是与使用该辅料的药品的有效性、安全性和质量可控性一同进行评价。

具体的管理方法：

（1）口服、外用的辅料：用于口服、外用的辅料，即使有用于食品、化妆品的先例，但若无用于药品的先例，仍作为新辅料管理。

（2）外国有使用，但在国内尚未使用过的辅料，作为新辅料管理。

（3）不符合《日本药局方》医药品用塑料容器检验标准的新材料制成的容器，作为新辅料管理。

（4）添加新辅料的药品注册申报时，需在备注栏内注明“含有新辅料”。

2、申报资料的要求

新辅料注册申报，原则上需提供如下资料：辅料的来源、研制情况综述、国外使用情况综述，辅料的理化性质、质量标准、检验方法、稳定性研究资料，以及有关安全性研究资料。

（1）关于申报资料，现阶段不要求注册申请人提供全部的试验资料，但需尽可能收集有关该辅料的情报资料（包括国外的文献、综述等）。

（2）关于稳定性研究资料，通常应提供辅料本身的稳定性研究资料，但如果有合理的理由，也可以用添加该辅料的制剂的稳定性研究资料替代。

（3）关于安全性研究资料，原则上要求提供单次给药的毒性资料、重复给药的毒性资料、生殖毒性资料和遗传毒性资料，但如果有正当的理由，部分毒性资料可以省略。安全性研究资料可以是实验资料，也可以使用公开发表的文献资料。

（4）根据申报辅料的特性，提供相应的安全性研究资料。例如，外用新辅料，除上述安全性研究资料外，还需提供局部刺激性研究资料等。

（5）安全性试验应符合GLP要求。

注：含有新辅料的药品由厚生省审批，其他已有上市产品的生产由各都道府县卫生管理部门审批。

备注