药品留样观察和稳定性试验
留样观察及稳定性试验(GMP)方案
留样观察
留样观察要填写留样申请单和留样登记表。
留样申请单内容包括：
文件编号、代号、品名、批号、规格、日期、留检样 品的法定样及实验样、需要的样品量及理由、申请人签 名留样员签名和填写申请单日期等。
留样登记表内容包括：
文件编号、日期、代号、品名、批号、数量单位、留 样量及经手人等
3
留样观察
留样观察还要填写留样观察记录，并建立 留样台帐。
2、质量管理部门应开展对原料、中间产品 及成品质量稳定性的考察，根据考察结果 来评价原料、中间产品及成品的质量稳定 性，为确定物料储存期和有效期提供数据。 3、稳定性试验的内容：
（1）加速破坏试验，预测样品的有效期； （2）样品在规定的保存条件下观察若干年限的
检测结果。
8
稳定性试验
4、稳定性试验的基本要求：
（1）稳定性试验包括影响因素试验、加速试验 和长期试验。 影响因素试验适用于原料药的考察，用 1
批原料药进行； 加速试验和长期试验适用于原料药与药物制
剂，要求用 3 批供试品进行。
9
稳定性试验
4、稳定性试验的基本要求：
（2）原料药供试品是一定规模生产的，供试品量相 当于制剂稳定性实验所要求的批量，原料药合成 工艺路线、方法、步骤应与大生产一致。 药物制剂的供试品应是放大试验的产品（如片 剂或胶囊剂在10000片左右或10000粒左右，特殊 剂型、特殊品种所需数量，根据具体情况灵活掌 握），其处方与生产工艺应与大生产一致。
稳定性试验
1、影响因素试验：
（2）高湿度试验：
供试品置于恒湿密闭容器中，在25℃分别于相对 湿度90%±5%条件下放置10天，于第5天和第10天取 样，按稳定性重点考察项目要求检验，同时准确称量 试验前后供试品的重量，以考察供试品的吸湿潮解 性能。若吸湿增重5%以上，则在相对湿度75%±5% 条 件下，同法进行试验；若吸湿增重5%以下，且其他考 察项目符合要求，则不再进行此项试验。
留样观察及稳定性试验(GMP)课件
根据结果调整生产和质量控制策略
生产工艺优化 根据试验结果，对生产工艺进行优化和改进，以提高产品 的稳定性和一致性。
质量控制策略调整 根据试验结果，调整质量控制策略，包括原材料的筛选、 生产过程的监控、成品的检验等方面的规定和操作程序。
培训和意识提升 对生产和质量控制人员进行培训和意识提升，使其了解并 掌握留样观察及稳定性试验的重要性和方法，提高其对产 品质量和有效期的重视程度。
留样过程中可能出现的问题
01
02
03
04
留样不足
样品数量不足以进行后续的观 察和检测。
留样时间不准确
样品留样的时间点未能准确记 录，影响后续分析。
样品处理不当
存储条件不当
留样过程中样品受到污染或变 质。
留样品的存储环境不符合规定， 影响稳定性。
稳定性试验中的常见问题
试验设计不合理
试验操作不规范
试验周期
根据药品的特性和试验目的，确定 合理的试验周期，包括加速老化、 长期储存等条件下的试验周期。
留样观察及稳定性试验的记录要求
记录内容
详细记录留样观察及稳定性试验 的过程、条件、结果和分析，包 括样品名称、批号、留样数量、 留样时间、试验条件、检测项目、
检测方法等。
记录保存
确保记录完整、准确、可追溯， 并按照监管部门的要求进行保存。
制定详细的留样计划
明确规定留样的数量、时间、 处理和存储方式。
优化试验设计
根据产品特性，合理设计试验 方案。
加强数据审核和分析
对试验数据进行多层次的审核， 确保结论的准确性。
成功案例介 绍
• 案例名称：某药品生产企业的留样观察及稳定性试验实施
稳定性考察与留样观察
稳定性考察与留样观察稳定性考察是定期要检验药品各个方面的数据。
留样观察是同一批产品中留下的样品，以备必要时重新进行检测。
加速试验是指在保证不改变产品失效机理的前提下,通过强化试验条件,使受试产品加速失效,以便在较短时间内获得必要信息,来评估产品在正常条件下的可靠性或寿命指标.通过加速试验,可迅速查明产品的失效原因,快速评定产品的可靠性指标。
稳定性研究内容可分为影响因素试验、加速试验和长期试验等,稳定性研究具有阶段性特点，不同阶段具有不同的目的。
一般始于药品的临床前研究，贯穿药品研究与开发的全过程，在药品上市后还要继续进行稳定性研究。
（一）样品的批次和规模影响因素试验可采用一批小试规模样品进行；加速试验和长期试验应采用3批中试以上规模样品进行。
（二）包装及放置条件加速试验和长期试验所用包装材料和封装条件应与拟上市包装一致。
稳定性试验要求在一定的温度、湿度、光照等条件下进行，这些放置条件的设置应充分考虑到药品在贮存、运输及使用过程中可能遇到的环境因素。
稳定性研究中所用控温、控湿、光照等设备应能较好地对试验要求的环境条件进行控制和监测，如应能控制温度±2℃，相对湿度±5％，照度±500lx等，并能对真实温度、湿度与照度进行监测。
（三）考察时间点稳定性研究中需要设置多个时间点。
考察时间点的设置应基于对药品理化性质的认识、稳定性变化趋势而设置。
如长期试验中，总体考察时间应涵盖所预期的有效期，中间取样点的设置要考虑药品的稳定特性和剂型特点。
对某些环境因素敏感的药品，应适当增加考察时间点。
（四）考察项目一般情况下，考察项目可分为物理、化学和生物学等几个方面。
稳定性研究的考察项目（或指标）应根据所含成份和/或制剂特性、质量要求设置，应选择在药品保存期间易于变化，可能会影响到药品的质量、安全性和有效性的项目，以便客观、全面地评价药品的稳定性。
一般以质量标准及中国药典制剂通则中与稳定性相关的指标为考察项目，必要时，应超出质量标准的范围选择稳定性考察指标。
读懂药品的留样和稳定性考察
读懂药品的留样和稳定性考察前言新版GMP 第 225 条明确了“留样”的概念：企业按规定保存的、用于药品质量追溯或调查的物料、产品样品为留样。
并特别指出，用于产品稳定性考察的样品不属于留样。
对于“稳定性考察”，新版 GMP 专辟“持续稳定性考察”一节，详细规定了各项要求。
在有关持续稳定性考察条款中，还有稳定性试验、长期稳定性试验等表述。
目前，不少企业生产与研发的实验室对药品留样、稳定性考察、持续稳定性考察的概念理解的不是很清楚，更无法保证药品研发、生产程序的规范运行。
今天我们来梳理下这三个概念。
留样考察目的：用于药品质量追溯或调查物料、产品考察对象：主要针对每批生产的市售产品；和工艺中涉及的物料考察时间、频次：留样应保存至药品有效期后一年；除稳定性较差的原辅料外，用于制剂生产的原辅料留样至少保存至产品放行后二年；每年需要进行目检观察考察环境：与产品标签上贮存条件一致考察批次：每批产品均有留样，用于制剂生产的原辅料每批均需有留样考察项目：目检观察或对物料进行鉴别考察需量：全检两倍量（无菌检查和热原检查等除外）稳定性考察考察目的：考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时通过试验建立药品的有效期。
考察对象：产品研发阶段需要进行影响因素试验（无包装）、加速试验（市售包装）、长期稳定性研究试验（市售包装）；产品批准上市后首次投产前三批应进行长期稳定性试验；需要对中间产品的稳定性进行考察，确定中间产品的贮存期限。
考察时间、频次：影响因素试验考察10 天，于第 5 天、10 天取样；加速试验考察 6 个月，于第 1 个月、2 个月、3 个月、6 个月末分别取样一次，按照稳定性重点考察项目检测；长期稳定性考察至少与药品有效期考察时间等长，前 12 个月，每 3 个月取样一次，之后与第 18 个月、24 个月、36 个月分别取样进行检测，将结果与 0 月比较以确定有效期。
留样观察与稳定性考察管理规程
1 目的：建立留样观察与稳定性考察管理规程，规范留样观察与稳定性考察工作。
2 范围：公司生产的原料药。
3 责任者：QA、QC、制造部、生产车间。
4 程序：4.1.留样观察原料药的留样观察工作按《留样观察管理规程》（S/SMP/QC-025）执行。
4.1.1. 留样的包装形式与产品市售包装形式相同。
4.1.2. 留样数量：每个批号至少留2倍检验量的样品。
必要时可进行复查。
4.1.3. 留样样品保存在留样室（保存条件与国家标准规定的贮存条件一致）。
4.1.4. 如发现留样样品变质，应进行彻底调查。
4.2稳定性考察稳定性考察工作按《稳定性考察管理规程》（S/SMP/QC-023）执行。
4.2.1 符合下列条件之一者应做稳定性考察（包括加速试验和长期试验）。
4.2.1.1 主要设备更换后生产的前三批产品应作稳定性考察。
4.2.1.2 主要工艺变更后生产的前三批产品应作稳定性考察。
4.2.1.3 主要原辅料变更后生产的前三批产品应作稳定性考察。
4.2.1.4 内包装材料材质或包装形式有改变的产品，改变后的前三批产品应作稳定性考察。
4.2.1.5 产品质量标准变更后生产的前三批产品应作稳定性考察，在规定时间内，对所有变更的检测项目进行检测。
4.2.2 以上4.2.1.1、4.2.1.2、4.2.1.3、4.2.1.4四项情况需做加速试验。
4.3 留样观察与与稳定性考察应有专人负责，按规定进行留样观察与稳定性考察工作。
如发现留样样品质量变化异常，应及时向QA负责人汇报，以便及时采取措施，组织力量解决。
4.4 所有留样样品，必须按规定批数、数量由QA检查员和QC化验员在现场随机取样，并模拟原包装封闭保管。
4.5 所有留样观察样品、稳定性考察样品都是极其重要的质量实物档案，应存放入单独的可上锁的留样室内，并由专人负责管理，任何人不得随便挪用或借用。
对留样的特殊药品应实行专柜存放、双人双锁管理。
4.6 超过有效期后一年的留样样品，一律报废。
留样观察及稳定性试验
留样观察及稳定性试验留样观察1、企业质量部门的中心检验室应设立留样观察室，建立物料、中间产品和成品的留样观察制度，明确规定留样品种、批数、数量、观察项目、观察时间等，并指定专人进行留样观察，填写留样观察记录，建立留样台帐。
定期做好总结，并报有关领导。
留样观察留样观察应填写留样申请单和留样登记表。
留样申请单内容包括：文件编号、代号、品名、批号、规格、日期、留检样品的法定样及实验样、需要的样品量及理由、申请人签名留样员签名和填写申请单日期等。
留样登记表内容包括：文件编号、日期、代号、品名、批号、数量单位、留样量及经手人等留样观察留样观察还要填写留样观察记录，并建立留样台帐。
留样观察记录内容包括：文件编号、保存条件（温度、相对湿度）、留样位置（柜、行、号）留样日期、产品规格、留样批号、观察项目、观察结果（0，3，6，9，12，18，24，30，36个月）、结论及操作人。
留样台帐内容包括：文件编号、产品名称、批号、化验日期、留样年限、检验项目、检验人及结论。
留样观察2、留样观察室的场地应能满足留样要求，并有足够的样品存放设施，有温湿度测试装置和记录。
留样量要满足留样期间内测试所需的样品量。
3、产品留样应采用产品原包装或模拟包装，留样储藏条件应与产品规定的储藏条件相一致。
留样样品保存到药品有效期后一年，不规定效期的药品保存三年。
留样观察4、产品留样期间如出现异常质量变化，应填写留样样品质量变化通知单，报送质量管理部门负责人，由质量管理部门负责人呈报有关领导及部门采取必要的措施。
5、成品一般应按批号留样，留样数量为全检量的3 倍，成品留样宜采用货架包装，原料药的留样采用模拟小包装。
稳定性试验1、稳定性试验的目的：考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、储存、运输条件提供科学依据，同时通过试验建立药品的有效期。
稳定性试验2、质量管理部门应开展对原料、中间产品及成品质量稳定性的考察，根据考察结果来评价原料、中间产品及成品的质量稳定性，为确定物料储存期和有效期提供数据。
留样、稳定性实验与持续稳定性考察的关系
留样、稳定性实验与持续稳定性考察的关系新版GMP第225条明确了“留样”的概念：“企业按规定保留的、用于药品质量追溯或调查的物料、产品样品为留样。
”并特别指出，“用于产品稳定性考察的样品不属于留样。
”这说明企业在实际工作中容易将二者混淆。
对于“稳定性考察”，新版GMP专辟“持续稳定性考察”一节，详细规定了各项要求。
在有关持续稳定性考察条款中，还有稳定性实验、长期稳定性实验等表述。
留样与稳定性考察、稳定性实验等概念有必要进一步厘清，使其更具可操作性。
1998版GMP条款中，对于留样、稳定性考察等没有具体的要求，对其提出详细要求的是在新版GMP实施以后。
也可以说，留样与稳定性考察的全面规范始于新版GMP。
因此，企业在实施进程中，不免会出现一些熟悉与理解上的误差。
留样功能只限于质量追溯与调查留样的目的只限于物料与产品质量的追溯与调查。
留样通常只是在以下情况时发挥作用：一是产品在流通、利用等环节，被监管部门依法抽样检测，发现质量问题后，与生产企业进行相关确认。
此时，留样可以成为企业是不是需要申请复检的依据之一。
若是留样检测出现一样的质量缺点，企业就应该转入相关的误差调查与处置。
二是产品在流通、利用等环节，出现对病患者身体的疑似伤害乃至死亡，需要对生产企业及其涉及的产品进行追溯调查。
三是产品在流通、利用进程中出现质量争议时，留样可以作为相关证据，用于调查取证。
留样无论对企业仍是监管者，或是对经营、利用环节，乃至利用该留样产品的病人，都具有超级重要的意义。
任何环节出现的可能与产品质量相关的问题，都需要通过留样进行追溯与调查。
在对与药品相关的违法犯法行为实施惩处进程中，留样又具有重要的法律意义。
在规定的保留期内，不允许灭失留样。
不然，一旦发生法律问题，就会被以为是销毁证据。
鉴于留样的特定功能，在保留期限内，除发生外观目测异样情况需要进行完全调查外，其外包装完整性不该受到损坏。
保留期内的留样，只进行一般的目检观察，不进行其它可能破坏原包装的任何查验检测。
中药药剂学：中药制剂稳定性试验方法
中药药剂学：中药制剂稳定性试验方法留样观察法将药剂样品贮存在室温中，定期检测，观察其外观（包括：色泽变化、澄明度变化等），进行质量检查（包括：定性鉴别、含量测定、ph检测、杂质检查、卫生检测等），了解贮存过程中的变化。
如果将药剂分别贮存在3℃～5℃、20℃～25℃和33℃～37℃的恒温条件下，又分为光照组和避光两组，进行对比观察和检测，则结果更有说服力。
将所得结果逐项记录、比较、分析和总结，就可确定该药剂的有效期。
此法的优点：①其结果符合生产与贮存的实际，真实可靠。
②简便易行。
而缺点是：①观察时间太长，效率低。
②不易找出影响稳定性的因素，不利及时改进产品质量。
比较试验法按不同处方和制备工艺，制成同一剂型，在同一贮存条件下，进行留样观察，并比较其疗效、毒副作用和稳定性，最终选出处方和工艺，确保质量及稳定性。
［医学教育网搜集整理］经验法美国fda曾提出：”药品可在温度37℃～40℃和相对湿度75%条件下，保存3个月，效价仍在所要求的范围内，则有效期暂时定为2年。
”国内也有厂家将青霉素g规定在37℃，相对湿度100%情况下，保存3个月，效价仍在所要求范围内，则有效期定为3年。
化学动力法采用化学动力学法研究药物在不同温度条件下的反应速度常数，推测出药物在常温贮存（一般指15℃～25℃）的有效期。
此法可较快地预测药物有效期，并能掌握某些药物分解反应的一些规律。
药物的化学反应常分为：零级、一级、二级反应。
其中以一级反应较为常见。
所谓一级反应系指反应速度与反应物浓度一次方成正比的反应。
求药物常温下有效期通常按一级反应来测算。
［医学教育网搜集整理］1 药物半衰期的意义和求法药物半衰期系指药物在特定温度下其效价（或有效含量）下降一半所需时间，符号t1/2.求t1/2的基本公式：t1/2=0.693/k式中：k为特定温度下的反应速度常数。
如特定温度为25℃，则可视为25℃时的反应速度常数。
k值愈小，t1/2愈大，药物稳定性愈好。
留样观察及稳定性试验
根据药品性质选顶的考察项目。
片剂：性状、含量、有关物质、崩解时限或溶出
度。
胶囊剂：外观、内容物色泽、含量、有关物质、崩
检查内
解时限或溶出度、水分，软胶囊要
容物有无沉淀。
注射剂：外观色泽、含量、pH值、澄明度、有关物
质。
精品课件
药物稳定性重点考察项目
栓剂：性状、含量、融变时限、有关物质。
软膏剂：性状、均匀度、含量、粒度、有关物质 （乳
4、稳定性试验的基本要求：
（1）稳定性试验包括影响因素试验、加速试验 和长期试验。 影响因素试验适用于原料药的考察，用 1
批原料药进行； 加速试验和长期试验适用于原料药与药物制
剂，要求用 3 批供试品进行。
精品课件
稳定性试验
4、稳定性试验的基本要求：
（2）原料药供试品是一定规模生产的，供试品量相 当于制剂稳定性实验所要求的批量，原料药合成 工艺路线、方法、步骤应与大生产一致。 药物制剂的供试品应是放大试验的产品（如片 剂或胶囊剂在10000片左右或10000粒左右，特殊 剂型、特殊品种所需数量，根据具体情况灵活掌 握），其处方与生产工艺应与大生产一致。
精品课件
稳定性试验
1、加速试验：
乳剂、混悬剂、软膏、眼膏、栓剂、气雾剂、 泡腾片及泡腾颗粒宜直接采用温度30℃±2℃、相 对湿度60%±5%的条件进行试验，其他要求与上述 相同。
对于包装在半透性容器的药物制剂，如塑料 袋装溶液、塑料瓶装滴眼剂、滴鼻剂等，则应在 相对湿度20%±2%的条件下进行试验。
精品课件
稳定性试验
4、稳定性试验的基本要求：
（3）供试品的质量标准应与各项基础研究及临 床验证所使用的供试品质量标准一致。
（4）加速试验与长期试验所用供试品的容器和 包装材料及包装方式应与上市产品一致。
留样观察及稳定性试验(GMP)PPT课件
06
留样观察及稳定性试验的应用
在药品生产中的应用
01
药品生产过程中，留样观察及稳定性试验是确保药品质量和安全的重要环节。 通过这些试验，可以评估药品在不同环境条件下的稳定性和有效期，为药品的 生产、储存和使用提供科学依据。
02
在药品研发阶段，留样观察及稳定性试验可以帮助研究人员了解药品的化学和 物理性质，为后续的工艺优化和质量控制提供数据支持。
为药品的生产、包装、储 存和使用提供依据
确定药品的有效期和保存 条件
保障药品的安全性和有效 性
内容
影响因素试验
加速试验
模拟药品在实际使用过程中可能遇到的各 种环境因素，如温度、湿度、光照等，以 检测其对药品稳定性的影响。
在加速条件下（如高温、高湿）进行试验 ，以预测药品在较短时间内的稳定性。
长期留样观察
通过留样观察及稳定性试验，可以促 进药品生产水平的提高，加强药品生 产过程中的质量控制，提高企业的生 产效益和竞争力。
符合法规要求
根据药品生产质量管理规范（GMP） 的要求，药品生产企业需要对所生产 的药品进行留样观察及稳定性试验， 以确保药品质量和安全。
什么是GMP
GMP是药品生产质量管理规范的简称，是一套适用于制药、食品等行业的强制性 标准，要求企业从原料、人员、设施设备、生产过程、包装运输、质量控制等方 面进行严格控制，确保产品质量和安全。
留样观察还可以为企业的生产计划和库存管理提供参考，通过对留样产品的观察和分析，可以了解产 品的销售情况和市场需求，为企业制定更加科学合理的生产计划和库存管理策略提供依据。
03
留样观察的方法和步骤
选择样品
01
02
03
代表性样品
选择能够代表整体批次特 性的样品，确保留样观察 结果的准确性。
留样观察及稳定性试验(GMP)
文件编号、代号、品名、批号、规格、日期、留检样 品的法定样及实验样、需要的样品量及理由、申请人签 名留样员签名和填写申请单日期等。
留样登记表内容包括：
文件编号、日期、代号、品名、批号、数量单位、留 样量及经手人等
留样观察
留样观察还要填写留样观察记录，并建立 留样台帐。
留样观察记录内容包括：
稳定性试验
3、长期试验：
长期试验是在接近药物的实际储存条件下进行，其目 的为制订药物的有效期提供数据。 供试品要求 3 批，市售包装，温度在25℃±2℃、相 对湿度 60%±10% 的条件下放置12 个月，每 3 个月取样 一次，分别于0个月、3个月、6个月、9个月、12个月按稳 定性重点考察项目进行检测。12个月以后，分别于18个月、 24个月、36个月仍需继续考察，取样进行检测。将结果与 0月的数据比较，以确定药物的有效期。
稳定ห้องสมุดไป่ตู้试验
2、长期试验：
对温度特别敏感的药物，长期试验可在6℃±2℃ 的条件下放置12个月，按上述时间要求进行检测， 12个月以后仍需按规定继续考察，制订在低温储存 条件下的有效期。 有些药物制剂还应考察使用过程中的稳定性。
药物稳定性重点考察项目
原料药：性状、熔点、含量、有关物质、吸湿性及 根据药品性质选顶的考察项目。 片剂：性状、含量、有关物质、崩解时限或溶出 度。 胶囊剂：外观、内容物色泽、含量、有关物质、崩 解时限或溶出度、水分，软胶囊要检查内 容物有无沉淀。 注射剂：外观色泽、含量、pH值、澄明度、有关物 质。
稳定性试验
1、影响因素试验：
（3）强光照射试验：
供试品放在装有日光灯的光照箱或其他适宜的光照 装置内，于照度为 4500lx±500lx 的条件下放置10 天， 于第 5 天和第 10 天取样，按稳定性重点考察项目进行 检测，特别要注意供试品的外观变化。 此外，根据药物的性质，必要时可设计实验，探讨 pH 值与氧及其他条件对药物稳定性的影响，并研究分解 产物的分析方法。
留样、稳定性考察、持续稳定性考察区别
考察环境
与产品标签上贮存条件一致
影响因素试验（高温、高湿、强光照射）；加速试验（隔水式电热恒温培养箱）；长期稳定性考察试验接近药物的实际贮存条件进行，应考虑药物销售不同地区温湿度对产品的影响
贮存条件应采用与药品标示贮存条件相对应的《中华人民共和国药典》规定的长期稳定性试验标准条件
考察对象
主要针对每批生产的市售产品；和工艺中涉及的物料
产品研发阶段需要进行影响因素试验（无包装）、加速试验（市售包装）、长期稳定性研究试验（市售包装）；产品批准上市后首次投产前三批应进行长期稳定性试验；产品生产过程中如发生重大变更或生产工艺、包装材料发生变更时需要进行稳定性考察；重新加工、返工或回收工艺考察时应进行稳定性考察；
留样
稳定性考察
持续稳定性考察
考察目的
用于药品质量追溯或调查物料、产品
考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时通过试验建立药品的有效期
在有效期内监控已上市药品的质量，以发现药品与生产相关的稳定性问题（如杂质含量或溶出度特性的变化），并确定药品能够在标示的贮存条件下，符合质量标准的要求。
考察批次
每批产品均有留样，用于制剂生产的原辅料每批均需有留样
除考察；
至少每年应考察一个批次，除非当年没有生产；
考察项目
目检观察或对物料进行鉴别
对质量标准中的重点项目进行考察，与质量标准的项目不完全一致
与稳定性考察项目相似
考察需量
全检两倍量（无菌检查和热原检查等除外）
按照取样频次、考察项目所需的检验量、产品批准上市前预先确定的产品有效期确定稳定性考察所需供试品量
留样观察及稳定性试验
留样观察及稳定性试验留样观察1、企业质量部门的中心检验室应设立留样观察室，建立物料、中间产品和成品的留样观察制度，明确规定留样品种、批数、数量、观察项目、观察时间等，并指定专人进行留样观察，填写留样观察记录，建立留样台帐。
定期做好总结，并报有关领导。
留样观察留样观察应填写留样申请单和留样登记表。
留样申请单内容包括：文件编号、代号、品名、批号、规格、日期、留检样品的法定样及实验样、需要的样品量及理由、申请人签名留样员签名和填写申请单日期等。
留样登记表内容包括：文件编号、日期、代号、品名、批号、数量单位、留样量及经手人等留样观察留样观察还要填写留样观察记录，并建立留样台帐。
留样观察记录内容包括：文件编号、保存条件（温度、相对湿度）、留样位置（柜、行、号）留样日期、产品规格、留样批号、观察项目、观察结果（0，3，6，9，12，18，24，30，36个月）、结论及操作人。
留样台帐内容包括：文件编号、产品名称、批号、化验日期、留样年限、检验项目、检验人及结论。
留样观察2、留样观察室的场地应能满足留样要求，并有足够的样品存放设施，有温湿度测试装置和记录。
留样量要满足留样期间内测试所需的样品量。
3、产品留样应采用产品原包装或模拟包装，留样储藏条件应与产品规定的储藏条件相一致。
留样样品保存到药品有效期后一年，不规定效期的药品保存三年。
留样观察4、产品留样期间如出现异常质量变化，应填写留样样品质量变化通知单，报送质量管理部门负责人，由质量管理部门负责人呈报有关领导及部门采取必要的措施。
5、成品一般应按批号留样，留样数量为全检量的3 倍，成品留样宜采用货架包装，原料药的留样采用模拟小包装。
稳定性试验1、稳定性试验的目的：考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、储存、运输条件提供科学依据，同时通过试验建立药品的有效期。
稳定性试验2、质量管理部门应开展对原料、中间产品及成品质量稳定性的考察，根据考察结果来评价原料、中间产品及成品的质量稳定性，为确定物料储存期和有效期提供数据。
药品认证质量管理工作中留样观察跟稳定性试验
稳定性试验
1、影响因素试验：
（3）强光照射试验：
供试品放在装有日光灯的光照箱或其他适宜的光照 装置内，于照度为 4500lx±500lx 的条件下放置10 天， 于第 5 天和第 10 天取样，按稳定性重点考察项目进行 检测，特别要注意供试品的外观变化。 此外，根据药物的性质，必要时可设计实验，探讨 pH 值与氧及其他条件对药物稳定性的影响，并研究分解 产物的分析方法。
企业资料
19
稳定性试验
3、长期试验：
对温度特别敏感的药物，长期试验可在6℃±2℃ 的条件下放置12个月，按上述时间要求进行检测， 12个月以后仍需按规定继续考察，制订在低温储存 条件下的有效期。 原料药进行加速试验和长期试验所用的包装应采 用模拟小桶，但所用材料与封条应与大桶一致。
企业资料
20
稳定性试验
企业资料 5
留样观察
4、产品留样期间如出现异常质量变化，应 填写留样样品质量变化通知单，报送质 量管理部门负责人，由质量管理部门负 责人呈报有关领导及部门采取必要的措 施。 5、成品一般应按批号留样，留样数量为全 检量的 3 倍，成品留样宜采用货架包 装，原料药的留样采用模拟小包装。
企业资料 6
稳定性试验
企业资料
14
稳定性试验
1、影响因素试验：
（2）高湿度试验：
供试品置于恒湿密闭容器中，在25℃分别于相对 湿度90%±5%条件下放置10天，于第5天和第10天取 样，按稳定性重点考察项目要求检验，同时准确称量 试验前后供试品的重量，以考察供试品的吸湿潮解 性能。若吸湿增重5%以上，则在相对湿度75%±5% 条 件下，同法进行试验；若吸湿增重5%以下，且其他考 察项目符合要求，则不再进行此项试验。
药品生产质量管理规范之取样-留样-放行-稳定性考察
取样间的清洁Leabharlann 消毒清洁和消毒方法✓ 台面：用饮用水冲洗干净的无尘毛巾擦拭，然后用擦拭布蘸消毒剂擦拭； ✓ 地面：用饮用水洗过的湿拖把擦拭干净，然后用无尘毛巾蘸消毒剂擦拭； ✓ 门、窗玻璃及回风口：用饮用水洗过的无尘毛巾将门窗玻璃擦拭干净，然后用无
尘毛巾蘸消毒剂擦拭； ✓ 天花板及墙面：用饮用水洗过的无尘毛巾擦拭干净，然后用无尘毛巾蘸消毒剂擦
原料药的顺序进行取样操作，不同各类物料之间必须要根据规程要求进行取样间的清 洁。 异常处理
✓ 取样时，取样人员需要对产品（物料）外包装和物料外观进行现场检查，需要检查核 对标签，如品名、生产日期和失效日期等信息；
✓ 如果发现不符合的现象，取样人员应立即停止取样，将观察到的不符合现象记录在取 样记录中，并通知公司质量管理相关部门进行调查处理，调查可与采购人员和供应商/ 生产商一起进行。
取样间的清洁和消毒
清洁工具和消毒剂 ✓ 清洁工具：包括吸尘器、水桶、不脱落纤维的拖把、无尘毛巾、擦拭布、乳胶手套等； ✓ 消毒剂：0 . 2 %新洁尔灭溶液、7 5 %乙醇； ✓ 消毒剂更换周期：每月轮换使用。 清洁和消毒频率 ✓ 桌面、门把手在取样前和取样结束后清洁和消毒； ✓ 地面、门在取样结束后清洁； ✓ 各房间墙面、窗户和天花板每星期进行清洁； ✓ 各房间回风口每月进行清洁和消毒。
留样
【第二百二十五条】企业按规定保存的、用于药品质量追溯或调查的物料、产品样 品为留样。用于产品稳定性考察的样品不属于留样。
留样应当至少符合以下要求： ✓ （一）应当按照操作规程对留样进行管理； ✓ （二）留样应当能够代表被取样批次的物料或产品； ✓ （三）成品的留样：
取样人员要求
资格要求 ➢ 取样是质量管理部门（QA和QC）的职责，不得委托其他部门，但其他部门可以协助
医院药品留样观察及稳定性试验制度
医院药品留样观察及稳定性试验制度
目的：
保证药品质量和用药的安全有效。
责任人：药品检验员。
内容：
1.需留样观察的药品
1.1 质量不稳定的制剂，如遇光易分解，遇空气易氧化，以及有生物活性的产品。
1.2 新开发的制剂：还没有做长期观察记录或稳定性、室内加速实验的。
1.3 原辅料或包装材料有所改变，可能会影响稳定性的制剂。
1.4 配制工艺有所改变，可能会影响稳定性的制剂。
2.留样观察的样品的记录反馈
2.1 由专人详细登记制剂名称、批号、检验日期、留样日期。
2.2 在贮存或使用过程中出现质量问题的制剂，应及时填写质量反馈记录。
2.3 详细登记反情的科室、质量不良的现象、处理结果、登记人或处理人。
2.4 定期检验留样产品，应根据每一制剂的稳定性详细制定检验周期，以便为制定制剂的有效期提供依据。
2.5 每次检验结果应详细登记，并存档保留。
3.稳定性试验规程
3.1 口服制剂应定期查看外观、颜色有无变化、有否沉淀生成、
p有否变化、味道有否异常、并根据相应质量标准进行定性、定量检查。
3.2 灭菌制剂可定期做无菌实验、查看澄明度、有无微粒产生、颜色有否变化，并根据相应质量标准进行定性、定量检查。
3.3 外用制剂可观察是否分层、干洒等现象。
3.4 其他制剂则根据相对应的特殊性制定检查方案。
3.5 如发现制剂质量有变化，应立即上报科室负责人，并及时与使用部门联系，避免意外情况发生。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
2020年7月19日星期日
留样观察
1、企业质量部门的中心检验室应设立留样 观察室，建立物料、中间产品和成品的 留样观察制度，明确规定留样品种、批 数、数量、观察项目、观察时间等，并 指定专人进行留样观察，填写留样观察 记录，建立留样台帐。定期做好总结， 并报有关领导。
•
留样观察
2、留样观察室的场地应能满足留样要求，并 有足够的样品存放设施，有温湿度测试装 置和记录。留样量要满足留样期间内测试 所需的样品量。
3、产品留样应采用产品原包装或模拟包装， 留样储藏条件应与产品规定的储藏条件相 一致。留样样品保存到药品有效期后一 年，不规定效期的药品保存三年。
•
留样观察
4、产品留样期间如出现异常质量变化，应 填写留样样品质量变化通知单，报送质 量管理部门负责人，由质量管理部门负 责人呈报有关领导及部门采取必要的措 施。
（1）稳定性试验包括影响因素试验、加速试验 和长期试验。 影响因素试验适用于原料药的考察，用 1
批原料药进行； 加速试验和长期试验适用于原料药与药物制
剂，要求用 3 批供试品进行。
•
稳定性试验
4、稳定性试验的基本要求：
（2）原料药供试品是一定规模生产的，供试品量相 当于制剂稳定性实验所要求的批量，原料药合成 工艺路线、方法、步骤应与大生产一致。 药物制剂的供试品应是放大试验的产品（如片 剂或胶囊剂在10000片左右或10000粒左右，特殊 剂型、特殊品种所需数量，根据具体情况灵活掌 握），其处方与生产工艺应与大生产一致。
•
稳定性试验
1、影响因素试验：
（1）高温试验：供试品置于适宜的密封洁净容器 中，60℃ 温度下放置 10 天，在第 5 天和第 10 天 取样，按稳定性重点考察项目进行检测。 若供试品有明显变化（如含量下降5%），则在 40℃条件下同法进行试验。若 60℃ 无明显变 化，不再进行40℃试验。
•
稳定性试验
留样观察记录内容包括：
文件编号、保存条件（温度、相对湿度）、留样位置 （柜、行、号）留样日期、产品规格、留样批号、观察项 目、观察结果（0，3，6，9，12，18，24，30，36个 月）、结论及操作人。
留样台帐内容包括：
文件编号、产品名称、批号、化验日期、留样年限、 检验项目、检验人及结论。
•
留样观察
•
稳定性试验
1、影响因素试验：
（3）强光照射试验：
供试品放在装有日光灯的光照箱或其他适宜的光照 装置内，于照度为 4500lx±500lx 的条件下放置10 天， 于第 5 天和第 10 天取样，按稳定性重点考察项目进行 检测，特别要注意供试品的外观变化。 此外，根据药物的性质，必要时可设计实验，探讨 pH 值与氧及其他条件对药物稳定性的影响，并研究分解 产物的分析方法。
5、成品一般应按批号留样，留样数量为全 检量的 3 倍，成品留样宜采用货架包 装，原料药的留样采用模拟小包装。
•
稳定性试验
1、稳定性试验的目的： 考察原料药或药物制剂在温度、湿
度、光线的影响下随时间变化的规律， 为药品的生产、包装、储存、运输条件 提供科学依据，同时通过试验建立药品 的有效期。
•
稳定性试验
留样观察应填写留样申请单和留样登记ห้องสมุดไป่ตู้。
留样申请单内容包括：
文件编号、代号、品名、批号、规格、日期、留检样 品的法定样及实验样、需要的样品量及理由、申请人签 名留样员签名和填写申请单日期等。
留样登记表内容包括：
文件编号、日期、代号、品名、批号、数量单位、留 样量及经手人等
•
留样观察
留样观察还要填写留样观察记录，并建立 留样台帐。
•
稳定性试验
2、加速试验：
此项试验是在超常的条件下进行的。其目的是通过加 速药物的化学或物理变化，探讨药物的稳定性，为药品审 评、包装、运输及储存提供必要的资料。要求提供按市售 包装的 3 批供试品，在温度40℃±2℃、相对湿度 75%±5% 的条件下放置 6 个月。所用设备应能控制温度 ±2℃，相对湿度±5%，并能对真实温度和湿度进行检测。 在试验期间第1个月、2个月、3个月、6个月末各取样一 次，按稳定性重点项目检测。
2、质量管理部门应开展对原料、中间产品 及成品质量稳定性的考察，根据考察结果 来评价原料、中间产品及成品的质量稳定 性，为确定物料储存期和有效期提供数据。 3、稳定性试验的内容：
（1）加速破坏试验，预测样品的有效期； （2）样品在规定的保存条件下观察若干年限的
•
稳定性试验
4、稳定性试验的基本要求：
•
稳定性试验
4、稳定性试验的基本要求：
（3）供试品的质量标准应与各项基础研究及临 床验证所使用的供试品质量标准一致。
（4）加速试验与长期试验所用供试品的容器和 包装材料及包装方式应与上市产品一致。
•
稳定性试验
4、稳定性试验的基本要求：
（5）研究药物稳定性，要采用专属性强、准 确、精密、灵活的药物分析方法和有关 物质（含降解产物及其他变化所生成的 产物）的检查方法，并对方法进行验证， 以保证药物稳定性试验结果的可靠性。 在稳定性试验中，应重视有关物质的检 查。
•
稳定性试验
2、加速试验：
在上述条件下，如 6 个月内供试品经检测不符合制 订的质量标准，则应在中间条件下，即在温度30℃±2℃、 相对湿度 60%±5% 的情况下，再进行加速试验，时间仍为 6 个月。
•
稳定性试验
原料药的稳定性试验：
1、影响因素试验：该项试验是在比加速试验更激 烈的条件下进行的。其目的是探讨药物的固有 稳定性、了解影响其稳定性的因素及可能的降 解途径与产物，为制剂生产工艺、包装、储存 条件与建立降解产物的分析方法提供科学依据。 供试品用一批原料药进行。根据原料药的不同 情况，分别摊成≤5mm厚的薄层备用。
1、影响因素试验：
（2）高湿度试验：
供试品置于恒湿密闭容器中，在25℃分别于相对 湿度90%±5%条件下放置10天，于第5天和第10天取 样，按稳定性重点考察项目要求检验，同时准确称量 试验前后供试品的重量，以考察供试品的吸湿潮解 性能。若吸湿增重5%以上，则在相对湿度75%±5% 条 件下，同法进行试验；若吸湿增重5%以下，且其他考 察项目符合要求，则不再进行此项试验。