不溶性微粒对微循环功能的影响

4 5
造成局部组织栓塞和坏死 引起肿瘤形成和肿瘤样反应
7
注射液微小粒子研究具有重要的临床意义
• 在国内，同一种药物多个厂家生产，产品存在内在质量的差异，尤其是在
注射液中不溶性微粒方面。
• 中国2010版药典对于注射剂的不溶性微粒仅仅设定大于10µ m和大于25µ m两
个质控点，而对于小于10µ m的粒径没有严格的规定。
水剂的影响程度要远低于冻干粉针
沐舒坦®注射液中不溶微粒数量最少，并且对微循环影响度最轻，类似生理盐水
对于已有微循环损伤的机体，注射剂中的不溶性微粒对于微循环功能有更大的损 伤
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目录
不溶性微粒概念及临床危害性
盐酸氨溴索注射液中不溶性微粒评价
1) 注射剂的不溶性微粒物理评价 2) 注射剂临床用药过程中制剂稳定性评价 3) 注射剂中不溶性微粒对微循环的影响
借鉴原研产品生产标准，在生产工
艺和处方研发的过程中，应该从源
头上控制药品的质量，提高药品标 准，保证临床用药安全性。
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谢谢大家
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仿制药质量一致性推进建议
9
盐酸氨溴索注射液不溶性微粒评价试验设计
研究目的 研究内容
•
评价盐酸氨溴索注射液内在质量，评价药物的内在质 量评价与临床用药安全性，旨在为临床用药选择提供 参考和依据 比较四个不同厂家各三批号注射液样品中不溶微粒数量; 考察不同厂家的注射液不同剂量下的稳定性; 通过建立微循环的动物模型，考察不同厂家的注射液中 不溶性微粒对微循环功能的影响的差异性。
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药物制剂中不溶性微粒的危害性
引起药物过敏反应 引起静脉炎
1 2
微粒在进入人体后，可随血液循环，引起血管内壁刺激损伤 使血管壁正常状态发生改变，变得不光滑，引起血小板的粘 着，导致静脉火的产生。研究表明：输液中微粒含量的多少 与静脉炎的发生有关，占70％左右。
3
引起肉芽肿的产生
当微粒侵入肺、脑、肾等组织毛细血管内时，会引起巨噬细胞增殖， 形成肉芽肿，从而引起脑、肺、肾和眼等部位不同程度的供血不足， 造成循环障碍，直至坏死。 大于毛细血管直径的微粒，就可直接堵塞毛细血管，小动脉的阻 塞可抑制氧化代谢或其他代谢活动，导致细胞损伤和器官坏死。
300
血管流速 （μ m/s）
DV（μm） BFVV(μm /s)
微静脉口径 （μ m）
40 35
250
30 200 25
20 15 10 50 5 0 RN RA RB RC RD RE RF RG
150ห้องสมุดไป่ตู้
100
0
显著性降低LIR条件下微静脉血流速度（P<0.05），各厂家之间存在差异性； B与D组对微静脉口径具有显著性的影响（P<0.05）， A和C组没有产生明显的血管口径的影响
仿制药质量一致性推进建议
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目前关注的大粒径不溶性微粒仅为冰山一角
2010年国家药典规定： 标示装量为100ml以下的静脉注射用液，每个供试品容器(份) 中含10μm及10μm以上的微粒不得超过6000粒，含有25μm及 25μm以上微粒不得超过600粒
试验表明： 注射液中不溶性微粒主要集中
在0.8μm-1μm之间，微小粒径数
13
水针剂注射液在用药稳定性方面表现良好
从60mg/100ml到480mg/100ml下，水针剂用药稳定性优于粉针剂
Ambroxol Hydrochloride (%)
A (沐舒坦®)
Ambroxol Hydrochloride (%)
B (水剂)
Ambroxol Hydrochloride (%)
电镜录像
CD B和D组影响较为严重
17
阳性对照颗粒越小对正常条件下大鼠肠系膜微循环影响越大
CE
CF
三个阳性微粒组的影响与 粒径呈现负相关性即粒径 越小影响越严重。
CG
18
不溶性微粒对微静脉口径与血流速度的影响 ——正常大鼠组
45 40 35 500 30 25 20 15 200 10 5 0 CN CA CB CC CD CE CF CG DV（μm） BFVV(μm /s)
7μ m可进入鼻腔
2.1-3.3μ m 进入支气管
0.65-1.1μ m 可钻进肺泡，进 入体循环
1 Size-Fractionated Particle Number Concentrations and Daily Mortality in a Chinese City Environmental Health Perspectives October 2013
2%
老年（>60 中青年（1860岁） 岁） 50%
胃部疾病 9%
肺部疾病 17%
48%
• 盐酸氨溴索注射液中近一半用于外科手术，脑部肺部疾病人群占43%
• 老年患者是主要盐酸氨溴索注射液用药人群
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盐酸氨溴索注射液临床用药问题
临床用药在大剂量使用现象中发现有不良反应出现， 可能为生产质量和工艺原因
B (水剂)
C (粉剂1) D (粉剂2)
水针剂在一定程度上避免了用药过程中出现药物析出，减少不溶性微粒产生的风险。
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动物模型建立评价微循环影响
通过建立微循环的动物模型，考察不同厂家的盐酸氨 溴索注射液中不溶性微粒对微循环功能的影响的差异
实验目的
性。旨在为该药物的内在质量评价与临床用药安全性 提供一定的理论参考依据。 建立正常对照组和肢体缺血再灌注大鼠小肠肠系膜微
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不溶性微粒对微循环的影响程度与制剂中的不溶性微粒的 数量呈正比关系
小粒子多，存在长期贮存和使用过 程中，粒子蓄积表达的潜在安全性
控制与监测注射剂中小粒径的不溶性微粒 对于临床用药安全性具有重要的意义
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盐酸氨溴索注射液实验小结
不溶性微粒对微循环的影响程度与制剂中的不溶性微粒的数量呈正比关系； 与粒径大小呈反比 水针剂注射液在体内的用药稳定性优于粉针剂 不同盐酸氨溴索注射液在影响微循环的程度具有明显的差异
•
0.4 0.2
A (沐舒坦® )
B (水剂)
C (粉剂1)
D (粉剂2)
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盐酸氨溴索注射液临床用药过程中制剂稳定性评价
盐酸氨溴索注射液用药稳定性的临床意义 稳定性研究是临床用药安全的主要研究内容之一, 其中注射液pH变化会导致药 品与其配伍溶液之间的相互作用以及药效和质量产生影响，从而在临床上具有 重要的研究意义。 盐酸氨溴索注射液在磷酸缓冲液 (pH7.4，PBS) 中的稳定性
根据盐酸氨溴索注射液临床用药情况，分别考察不同厂家的盐酸氨溴索注射液
不同剂量下在4种常用输液配伍后的稳定性. 我们以PBS模拟血液的pH环境，评价了四种产品在不同剂量条件下的稳定性。 PBS定义：磷酸缓冲液 (phosphate buffer solution) ，因其pH值接近人体血浆，常作 为体外模拟体内生理环境的标准溶液
• 产品的内在质量缺乏严格合理的控制，存在着严重的临床用药安全性的隐 患，因此研究注射液微小粒子研究具有重要的临床意义.
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目录
不溶性微粒概念及临床危害性
盐酸氨溴索注射液中不溶性微粒评价
1) 注射剂的不溶性微粒物理评价 2) 注射剂临床用药过程中制剂稳定性评价 3) 注射剂中不溶性微粒对微循环的影响
用药安全性是注射剂质量一致性评价的关键点
“…因此，仿制药与原研药相比，质量 存在一定的差距…”
“…甚至一些企业的仿制药产品与原研
药相比，质量和疗效得不到有效保 障…”
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仿药一致性的内容及药物评价具有深远影响意义
2013年《仿制药质量一致性评价工作方案》规定仿制药品分期分批进行一致性评价 评估其内在物质和临床疗效上与原研产品的一致性
实验方法
循环的动物模型，考察盐酸氨溴索注射液中的不溶性
微粒对微循环功能的影响。
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沐舒坦® 在正常组大鼠肠系膜微循环基本无影响
CN (生理盐水)
CA (沐舒坦®)
CB
CC
四种盐酸氨 溴索注射液 组肠系膜微 血管均出现 了一定程度 的微循环障 碍， 其中A组微循 环状态影响 程度最轻， 类似于生理 盐水组。
微静脉口径 （μ m） 血管流速 （μ m/s）
700
600
400
300
100
0
与生理盐水相比，各实验组均显著性降低静脉血管流速(P<0.05)， 不同厂家产品存在差异性，其中CA组影响程度最低，CD组影响最为显著（P<0.05）。
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沐舒坦® 注射液对大鼠模型的微循环影响最小
血管半径 大
正常大鼠组
• • •
A（沐舒坦）
C（粉剂1） D（粉剂2）
粉针
B（水剂）
水针
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沐舒坦® 中不溶性微粒总量少于其他对照样品
微粒分别采取 PM/mL>=0.5μm/1μm/2.5μm/25μm/50μm. 共5个测量点
四个厂家产品中不溶性微粒数量具有显著性的差别(P<0.05） 数量从低到高排列依次为 A<B<C<D A (沐舒坦®) B (水剂) C (粉剂1) D (粉剂2)
量远远超过大粒径不溶性微粒 数量 不同厂家的盐酸氨溴索注射液 在小粒径的不溶微粒数量上有 明显差异
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盐酸氨溴索注射液临床用药现状
盐酸氨溴索临床用药疾病种类分析 盐酸氨溴索用药人群分析
儿童（≤18 岁）
其他 24% 食管癌 2% 心脏疾病 3% 肝部疾病 4% 胆部疾病 7% 肠道疾病 8%
脑部疾病 26%
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目录
不溶性微粒概念及临床危害性
盐酸氨溴索注射液中不溶性微粒评价
1) 注射剂的不溶性微粒物理评价 2) 注射剂临床用药过程中制剂稳定性评价 3) 注射剂中不溶性微粒对微循环的影响
仿制药质量一致性推进建议
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‹#›
什么是颗粒物 (Particular Matter)、PM2.5？
细颗粒物：又称细粒、细颗粒。
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沐舒坦® 小粒径的不溶性微粒数量显著性少于仿制品
光子相关光度法测定盐酸氨溴索注射液不溶性微粒（0.5-2.5μm）
粒子数量 *106
16.6 2.5
盐酸氨溴索水针剂的不溶性微 粒数量显著性少于盐酸氨溴索 粉针剂， • 其中沐舒坦® 中的不溶性微粒 数量显著性少于其它三个厂家 的产品(P<0.05）。
仿制药质量一致性研究： 注射剂中不溶性微粒的评价 及对微循环的影响
沙先谊
复旦大学药学院 副教授 硕士研究生导师
1
目录
不溶性微粒概念及临床危害性
盐酸氨溴索注射液中不溶性微粒评价
1) 注射剂的不溶性微粒物理评价 2) 注射剂临床用药过程中制剂稳定性评价 3) 注射剂中不溶性微粒对微循环的影响
仿制药质量一致性推进建议
组别 正常组
正常
血管直径变化不大， 血流速度轻微减慢 血流明显减慢，肠系膜有出血 微循环血流速慢 血管淤血、扩张，流速减慢
D C B A NS
NS（生理盐水） A (沐舒坦®) B (水剂) C (粉剂1)
血管流速
快
慢
观测方法： 愈接近中心NS，对动物模型影响愈小
D (粉剂2)
小
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不溶性微粒对微静脉口径与血流速度的影响 ——在LIR条件下（肢体缺血组）
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优异的生产工艺是药品质量的重要保障
• 可保证不同时间、地域、批次产品质量的稳定性 • 最低限度的减少有效成分、生物利用度、杂质残留等的差异
优良生产工艺可保障
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我国仿制药仍面临巨大挑战
新技术的差距
创新剂型的差距
辅助材料的差距 原料的差距
我国仿制药主要 存在的四点差距
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如何提高仿制药一致性的建议
C (粉剂1)
Ambroxol Hydrochloride (%)
D (粉剂2)
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盐酸氨溴索注射液处方成分对用药稳定性的分析
制剂
A
处方成分
盐酸氨溴索 一水柠檬酸，二水磷酸氢 二钠 氯化钠，注射用水，氮气 盐酸氨溴索 枸橼酸、磷酸二氢钠 氯化钠、注射用水 盐酸氨溴索、甘露醇 盐酸氨溴索、甘露醇
(沐舒坦® )
PM2.5：细颗粒物指环境空气中空气动力学当量直径小于等于 2.5 微米的颗粒
物。它能较长时间悬浮于空气中，其在空气中含量浓度越高，就代表空气污染越 严重。
头发丝（≈70μ m）
细沙（≈50μ m）
PM10（＜10μ m）
PM2.5（小于2.5μ m）
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小粒径不溶性微粒可进入体循环，健康危害最大
PM2.5与居民健康危害（尤其是心血管疾病风险） 关系最为显著，且粒径越小，健康危害越大 1