不溶性微粒对微循环功能的影响
静脉输液中微粒污染对人体的影响及预防
开启安瓿? 穿刺橡胶塞? 碘化物?
微粒污染的预防
输液滤器
美国FDA规定：无论经外周还是中心静脉输液，均应使用输液滤器。 对于包含脂肪乳剂的液体，建议使用孔径1.2μm的滤器，不含脂肪乳剂 者建议使用孔径0.2μm的滤器
微粒污染的预防
三种不同微粒浓度液体通过后的输液滤器
Claforan：凯福隆， பைடு நூலகம்国原产头孢塞肟钠 Cefantral：印度产 Taxim：印度产
微粒污染对人体的影响
免疫原性反应：过敏反应 致热原反应：发热，不明原因、一过 性的发热 致癌：慢性反复 创伤与修复为细 胞癌变提供机会
微粒污染对人体的影响
微粒附着于横纹肌内毛细血管，引起肌纤维组织缺血再 灌注损伤，随后出现局部中性粒细胞浸润
Lehr, Brunner, Rangoonwala,et al. Particulate Matter Contamination of Intravenous Antibiotics Aggravates Loss of Functional Capillary Density in Postischemic Striated Muscle. Am J Respir Crit Care Med Vol 165. pp 514–520, 2002
Lehr, Brunner, Rangoonwala,et al. Particulate Matter Contamination of Intravenous Antibiotics Aggravates Loss of Functional Capillary Density in Postischemic Striated Muscle. Am J Respir Crit Care Med Vol 165. pp 514–520, 2002
浅析输液微粒污染的危害与控制对策
浅析输液微粒污染的危害与控制对策摘要】输液是一种静脉滴入的较大剂量的注射液,具有高效、速效的特点,临床应用极广,但是,由于它提供了一条直接对外的通道将输液微粒带入人体，对人体造成严重危害。
因此，在临床工工作中，应严格把握输液适应症，把好输液关，并采取积极有效的措施控制输液微粒污染。
【关键词】微粒污染危害控制1 输液微粒污染的危害取决于物理的大小、形状、化学性质及堵塞人体血管的部位、血运阻断的程度和人体对微粒的反应。
我国1990年的药典规定，每毫升输液剂中直径＞10μm的不溶性微粒不能超过20个，直径＞25μm的不溶微粒不能超过2个[1]。
人体最小的毛细血管的直径只有4～7μm，而那些直径在50μm左右的有害微粒进入血管，则直接造成毛细血管栓塞，引起局部供血不足，组织缺氧而导致水肿和炎性反应。
较小的微粒可能被巨噬细胞吞食，致使巨噬细胞增大，在毛细血管或细小的动脉内形成肉芽肿，阻塞人体微循环系统，引起脑、肺、眼等器官的组织改变，如慢性纤维性肺炎、肺栓塞、颅内肉芽肿、视网膜肉芽肿及肾血栓等，还有的引起血小板溶解性出血。
2 输液微粒污染的来源主要来源于药物不溶微粒、输液器具、配药及输液操作技术欠佳、输液环境不洁等。
2.1 药物不溶微粒。
药液在生产过程中的污染及出厂前未经严格把关，达不到《中国药典》规定的微粒标准。
2.2 输液器具。
带空气过滤装置及终端滤器的一次性输液器虽已被广泛应用于临床，但目前的终端滤器对直径5μm以下的微粒滤除率较低，不能滤去所有微粒；塑料管中的未塑化的高分子异物，或因生产环境、生产过程中切割、组装、摩擦等工艺带入的机械微粒也成为污染微粒。
2.3 操作不当引起的微粒污染。
重复使用一次性注射器导致内筒长时间暴露在空气中造成细菌、微生物、尘埃及操作人员的手带入微粒污染，以及外筒与内筒因反复摩擦造成注射器本身微粒增加；加药针头穿刺胶塞致橡胶微粒增加；割锯安瓿后不消毒掰开及抽吸药液时按传统抽药方式，将安瓿倒置，安瓿断口处的微粒混入药液中，造成不溶性玻璃微粒的污染；静脉注射药物时,通常将注射器直接与头皮针连接,使药液不通过过滤网直接进入静脉及临床使用三通装置,当从侧孔推注药液时,就会把药液中的不溶性微粒直接注入病人的血管中,引起严重的微粒污染[2]；操作时无菌观念淡漠、技术不过关等养成一些不良习惯，也是引起输液微粒污染不可忽视的重要因素。
不溶性微粒
不溶性微粒输液中的微粒质量控制为限度检查，也就是说有微粒是肯定的，无微粒是相对的，只是控制在一定的粒径范围内。
微粒包括空气中的烟尘、粉尘，生产过程中的玻璃屑，橡胶瓶盖的橡胶微粒，输液袋、输液管中的塑料微粒，药物结晶及石棉纤维等。
当这些微粒被带入肌体，进入血液循环后，易堵塞毛细血管，造成局部组织栓塞、坏死或引起肉芽肿。
微粒超标可直接导致病人在半小时内死亡。
人体最窄处的毛细血管是不超过10毫微米的，因此一旦输液药品微粒过大，就会在血管内造成堵塞。
武警总医院病理科主任纪小龙指出，药品进入血液后，全身所有的静脉血都要回流到一个屏障器官，即肺脏，它能起到过滤器的作用，所以只要是直径大于毛细血管最窄处的颗粒都会被肺过滤出来，只能停留在肺里。
这些颗粒无法通过代谢排出体外，这样就会造成肺部堵塞，肺部血管本来都是通畅的，这些颗粒积聚在肺部就使得氧气交换不够，人体呼吸困难。
相对而言，口服药必须经过肠道稀释，将身体不须要的或对身体有毒的物质过滤器掉，之后才步入肝脏新陈代谢，经过这样一个过程之后就可以减少血药浓度，进而减少过敏反应出现的几率。
而输液时药物轻易步入血液，出现过敏反应的几率相对就小，而且慢，甚至有些过敏反应就是可怕的。
输液药品微粒过小，长期累积，极易导致肺部阻塞，影响肺脏功能。
相对于口服药而言，频密地输液可能将还可以对身体的一些器官导致影响。
1.容易引起感染输液时如果注射器、针头和口服部位的皮肤消毒不规范，有可能并使针眼红肿、红肿，轻微的Bokaro引发全身病毒感染。
2.输液更易引发不良反应较之口服药和肌肉注射，输液时药品不经过任何屏障轻易步入血管，一旦过敏，患者可能将在几分钟内发生休克，甚至丧生。
如果输液速度过慢，有可能因循环负荷太重导致肺水肿。
3.耗时费钱赢一次液，太少则一小时，多则四、五小时，似乎比口服药和肌注浪费时间。
而相同剂量的同样药物，费用比口服或其他常用的用药方法必须高于几倍甚至十几倍。
4.盲目输液更容易增加整个人群的耐药性。
输液中不溶性微粒的危害,来源及预防
临床经验总结输液中不溶性微粒的危害、来源及预防武警医学院附属医院药局 居晓伟 (天津300162)关键词 输液 微粒 医疗质量 输液中的不溶性微粒不仅影响输液治疗的正常进行,而且长期叠加的微粒可导致许多组织器官的病理改变、引起新的疾患,甚至造成死亡。
以下报告输液中不溶性微粒的危害、来源及防治措施。
1 输液中的不溶性微粒注射剂中漂浮或沉降的黑点、色点、纤维、结晶等为异物。
含异物的注射剂可通过肉眼的澄明度检验而去除,避免流入临床应用。
但是注射剂中还存在大量的肉眼不能发现的不溶性微粒。
对200多例输液后微孔滤膜截留微粒的显微镜计数表明,每张滤膜的微粒数均在几万甚至几百万以上,其中2～5μm为98193%、5～10μm为0191%、25～50μm为0111%、60～100μm为0105%1。
对于装量超过100ml的静脉滴注用注射剂,国家规定在澄明度检验符合规定后还必须增加不溶性微粒的检验,并制定了具体质量标准及操作方法2,3。
除另有规定外,每1ml含10μm以上的颗粒不得超过50粒,并且大于20μm以上的不得超过5粒。
英国药典也有严格规定。
输液中的不溶性微粒,除应用不符合规定的注射剂外,还来源于输液全程的污染4。
2 不溶性微粒的危害含大量不溶性微粒的输液进入人体可直接造成热原质样反应。
表现为体温升高、寒战、心跳加快、呼吸急促等症状,严重时可导致休克。
但不溶性微粒的主要危害是由于微粒在某部位的叠加堆积、引起组织损伤、器官病理改变甚至死亡。
其严重的远期后果至今未引起临床重视。
微粒进入微血管直接造成阻塞。
人体毛细血管的管径只有7～12μm,因此即使检验符合的注射剂中的异物,一旦进入这种极细的血管中可立即引起阻塞,造成损伤或坏死。
如果发生在眼部和肺部可造成眼中央视网膜动脉和肺动脉闭锁不全等疾病。
微粒刺激发炎、形成肉芽肿。
不溶性微粒包括纤维、玻璃屑、碳黑、碳酸钙、氧化锌、结晶体及高分子有机物等物质。
患者长期反复输液由于微粒在局部组织大量堆积、反复刺激可引起炎症形成肉芽肿。
关于输液中不溶性微粒的危害综述
关于输液中不溶性微粒的危害综述【摘要】静脉输液中不溶性微粒会对人体造成血管栓塞、静脉炎、肉芽肿、肺动脉高压、输液反应等不同程度的危害。
但是，如果能从药液生产，药液的配置，药液的输入三个环节进行严格的防范，就能降低微粒所造成的危害, 保障患者的安全。
本文重点综述了静脉用药中不溶性微粒的来源及危害，分析了减少静脉用药中不溶性微粒的措施。
【关键词】静脉输液；不溶性微粒；危害控制1输液微粒污染概述1.1.概述输液微粒污染是指在输液过程中，将输液微粒(非代谢性颗粒杂质、不溶性，其直径一般1～15μm，少数可达50～300μm)带入人体，对人体造成严重危害的过程［1］。
过去医学界对输液微粒可能引起的危害很少考虑，近30年来，对微粒进行了广泛研究后认为输液微粒造成的危害是潜在的、长期的，应引起普遍关注［2］。
1.1.输液微粒对人体的危害近年来，国内外研究人员经过研究发现，药液中存在的不溶性微粒通过静脉输液或静脉注射，会不可避免地进入人体，从而可能导致急性反应或潜在危险，其危害是严重而持久的。
输液微粒可能引起的危害有:①引发输液反应。
大量不溶性微粒进入人体后，有些异物可引起抗原作用，诱发炎症反应。
患者会出现发热、寒战等输液反应，称之为热原样反应［3］。
②造成血管阻塞。
较大的微粒可直堵塞血管，引起局部供血障碍。
③肉芽肿的形成。
研究表明，当微粒侵入肺、脑、肾等到组织内时，在吞噬细胞等炎性反应细胞作用下，造成肉芽肿，从而引起不同部位不同程度的供血不足，甚至坏死。
④肺动脉高压的形成。
赵翔［4］将3组经不同孔径滤器过滤的溶液，注入随机分组的家兔体内，在推注 2、10、30和60min 时分别测量肺动脉压，发现不同粒径的输液微粒都可引起急性肺动脉压升高，持续数分钟后恢复，其升高程度、持续时间与微粒数有一定关系。
此外，不溶微粒还能诱发静脉炎、过敏反应、癌反应、血管闭塞、肺动脉高压等。
2静脉输液中不溶性微粒的来源2.1 液体生产过程药液在生产过程中及出厂前未经严格把关, 达不到药典规定的限量标准, 就可能造成微粒污染。
静脉用注射剂不溶性微粒的危害及预防(实习)
输液微粒的种类
• 药物结晶 • 这类微粒是因为湿度变化、pH值变化以及药物之间相互作用而产生。 药物作为化合物的水溶剂，在运输、储存及使用过程中会因环境改变而 影响其性状，甚至转变为固体微粒。临床上常见的因违反配伍禁忌而产 生的药液浑浊就是因药液的存在环境发生改变而致。 • 石棉纤维 • 这类微粒主要来源于输液器的过滤介质。为尽量防止输液过程中各种 微粒进入病人体内，我国先用的输液器终端都有一个过滤装置，用于对 进入病人体内的药液过滤，尽量减少外界微粒对病人的影响。然而，这 个过滤装置可因生产过程中相关因素及使用时间的延长而发生纤维脱落 ，这些脱落的纤维将随着药液进入病人体内，造成不良影响。 • 其他 • 输液微粒的种类除以上常见种类之外，碳颗粒、细菌、真菌、肉芽肿 、钙及锌等都可以作为输液微粒，对病人身体产生不良影响。
输液微粒的种类
• 橡胶微粒 • 加药时穿刺橡胶塞切下的橡皮塞屑。有研究表明，一次性输液器塑料 穿刺针穿输液胶塞后，可使输液中微粒增加1.6倍～27.6倍，并可使药液 中出现可见性胶屑。临床加药时常用20 mL注射器的针头是16号或18号 的，这类较大的针头在穿刺胶塞过程中，很容易切割下大量的橡胶颗粒 ，而且随着穿刺次数的增加，产生微粒数量也会越来越多。 • • 塑料微粒 • 主要来源于输注装置，有的是塑料管中塑化的高分子异物，有的是因 制造材料不耐摩擦而脱落的颗粒，有的是因生产环境、生产过程中切割 组装等带入的机械性微粒。在我国，一次性使用的输液器或注射器在使 用过程中都有不同程度的引入微粒的现象。这些微小的塑料颗粒会随着 输液过程进入病人体内，产生不良影响。 •
造成局部组织栓塞或坏死
据有关报道，长期输液的病人死后解剖发现其肺部有明显的 沉淀物，就是由于长期静脉输液微粒缓慢沉积的结果。过多 的微粒栓塞将会直接影响这些重要脏器的功能。 有研究表明，不溶性微粒栓塞脑血管可以引发语言障碍、运 动障碍甚至瘫痪，阻塞肾动脉可引发肉眼或镜下血尿及肾血 管球性肾炎。
静脉输液中不溶性微粒的考察
静脉输液中不溶性微粒的考察静脉输液中不溶性微粒已引起重视，但目前的研究还很有限。
本文通过对近期国内外相关文献报导进行收集、整理，对静脉中不溶性微粒的来源、不溶性微粒的危害加以阐述，以引起临床医师、临床药师的高度重视，并采取有效措施。
标签：静脉输液；不溶性微粒；来源；危害；预防措施输液是由静脉滴注输入体内的大剂量（一次给药在100 ml以上）注射液，具有作用快、疗效高等特点。
对于各种原因引起的脱水、电解质混乱、失血、失水、休克药物治疗等均通过静脉输液的方法达到治疗的目的[1]，是临床上常用的治疗方法之一。
但在临床输液过程中有时发生输液不良反应，产生静脉输液不良反应的原因虽然是多方面的，但经过一段时间的临床观察进行材料分析，发现其中与静脉输液中不溶性微粒数量增多有关。
自1962年澳大利亚首次在输液剂中发现微粒，1966年美国华盛顿召开的“安全大输液研讨会”上公开提出输液的微粒问题，从此静脉用药中的不溶性微粒引起了医药界的重视[2]。
如何加强对静脉注射剂不溶性微粒的控制，逐步减少不溶性微粒对病人的危害已成为药品生产、使用及国家管理部门共同关注的课题。
1 不溶性微粒的定义、来源1.1 不溶性微粒的定义注射剂不溶性微粒是指除气泡外，随机存在于液体制剂包括灭菌粉针剂所制成的液体中的可流动的、不溶性外来物质，其粒径在50μm以下，肉眼看不见，具流动不溶性，在肌体内不能代谢[2]。
在应用于人体的输液中，最道德的微粒限度是“零”微粒，但这是不可能达到的。
1973 年英国颁布的《药典》规定，500 ml 以上的注射液中，直径大于2μm 的微粒每毫升不得超过1 000 个，直径大于5μm以上的微粒不得超过100 个[2]。
2005年版中国药典光阻法要求100或100 ml以上静脉注射液，除另有规定外，每1 ml中含10μm以上微粒不得超过25粒，含25μm以上微粒不得过3粒。
以下静脉注射液、静脉注射用无菌粉末及注射用浓溶液，除另有规定外，每个供试品容器中含10 ml以上微粒不得过6000粒，含25μm以上微粒不得过600粒[3].1.2 不溶性微粒的来源注射剂中的不溶性微粒可来源于药品生产、临床配药操作及药物之间的理化变化及因使用的输液器不合理所引起的等多个方面。
输液中不溶性微粒的危害
输液中不溶性微粒的危害任何液体药品在生产过程中都会产生或多或少的不溶性微粒，国家在这方面也有相应的标准。
国家《药典》中规定的液体药品中含有的不容性微粒直径不能超过10毫微米。
但是有调查却发现，市场上销售的很多输液药品含有的不容性微粒直径都超过了这一规定，有的甚至达到50毫微米以上。
人体最窄处的毛细血管是不超过10毫微米的，因此一旦输液药品微粒过大，就会在血管内造成堵塞。
注射液中的不溶性微粒进入血液循环，极易出现肺肉芽肿、肺水肿、静脉炎症和过敏反应等。
因此，静脉输液是公认的最危险的给药方式。
近几十年来，输液过程中不溶性微粒的危害，逐渐被人们所认识。
人的肉眼可以看到直径在50微米以上的微粒，而恰恰是那些直径在2-50微米之间，肉眼看不见，会移动，不能在体内代谢的有害微粒进入血管，导致了各种输液污染病。
随输液进入人体中的大量微粒被巨噬细胞吞噬后，可使巨噬细胞增大，形成肉芽肿。
有一学者对一个一生输过40升“吊瓶”的尸体进行解剖，发现该尸体仅肺部就有500多个肉芽肿及大量微血管塞堵。
使用衬垫为使穿刺血管充容，很多护士将止血带紧紧地捆在病人肢体上，让病人感到无情的约束与压抑的痛苦。
但如果在扎止血带的部位先围上一层衬垫再扎止血带，就可以完全消除病人的痛苦与不适。
合理固定穿刺成功后如果将左拇指紧紧压在针柄上，被挤压的针头对局部皮肤组织的牵拉引起的疼痛是较为剧烈的。
远加近固定法即进针前用左手无名指和小指夹住胶管中段，穿刺好后左拇指轻轻压在针柄上再小心贴胶布注意：不能改变进针后针头与皮肤间所成的角度，既简单易操作又牢固无痛苦。
密切巡视询问在药液滴注的过程中，病人常会出现疼痛、肿胀或其他不适，护士要密切巡视询问病人，随时处理病人的问题。
在气温较低或滴注对局部有刺激的药物如氯化钾、氨基酸、红霉素等时，要帮助病人保暖，调节好滴速，做局部热敷，使药液顺利输完。
轻柔缓慢拔针目前不少护士仍习惯传统的快速拔针法，有时工作一忙就让病人自己按压针眼处，由于按压的部位和力度不当，所以拔针后针眼出血、局部肿胀、青紫等现象时有发生。
临床输液不溶性微粒危害及其预防
・综 述・临床输液不溶性微粒危害及其预防Hazard of Ins oluble Particles of Clinical Transf usion and Its Prop hyla xis韩红芳H an H ongfang(No.304Hospital of PLA,Beijing100037China)中图分类号:R471 文献标识码:A 文章编号:1009-6493(2003)07B-0812-02 输液是临床常用的给药方法之一。
近年来,临床应用输液的面越来越广,已由过去单纯用于补充体液、提供热量,变为以输液为载体,从静脉给药为主。
这种给药方式,可使药物直接进入血液循环,给药剂量准确,起效快。
因此在临床上广泛应用,与此同时也带来了微粒的污染。
现就临床中不溶性微粒的危害、来源及预防进行综述,以期引起医护人员的重视。
1 输液中不溶性微粒的危害对输液中不溶性微粒危害的认识,始于20世纪50到60年代。
1955年Bruning报道,在210例患肺血管肉芽肿的小儿尸检中发现有19例是由于纤维所造成的。
这些病例的共同点是都曾大量采用静脉输液,因而认为这些严重后果是由输液中纤维所造成的。
因为输液中的纤维进入肺微血管,能引起巨噬细胞增殖而造成肉芽肿。
G arvan等1963年在尸检中发现,在曾用过40L输液的肺标本中有5000个肉芽肿,认为病人的肺梗塞是由于输液中的小粒子引起血栓形成的结果。
Brown认为,输液可引起动脉炎和静脉炎,原因可能是多方面的,如药液的渗透压过高,药物本身也可直接刺激组织发生炎症,但最主要的是输液中微粒过多。
粒子等异物可引起血栓形成,造成局部堵塞和供血不足,组织缺氧而产生水肿和炎症。
王鸿辰[1]报道,不溶性微粒进入人体后,能引起以下4种病理现象:①较大的微粒直接造成血管闭塞,引起局部缺血和水肿;②由于红细胞集结在异物上形成血栓,而导致血管栓塞和动、静脉炎;③异物侵入组织,由于巨噬细胞的包围和增殖引起;④引起过敏反应。
大容量注射剂生产过程中不溶性微粒的控制
大容量注射剂生产过程中不溶性微粒的控制0 引言大容量注射剂也称大输液，属于临床上很常见的药物制剂，药物利用静脉滴注进入患者血液，因为过程中没有吸收作用，因此具有显著的效果。
然而假如静脉输液中夹杂了不溶性微粒等其他一些杂质，这对于患者的生命安全而言，会产生巨大的影响。
微粒的控制是输液质量控制的关键构成要素，在大输液的生产过程中必须被特别的注意[1] 。
1不溶性微粒的构成以及危害性大多数的不溶性微粒通常是一些无法代谢物质，一旦其直径在60um 之下，肉眼很难发现，即便是一些合格的产品中或多或少都会被微粒污染。
微粒的主要是由碳酸钙，氧化锌，以及玻璃屑等其他一些类似的物质构成。
因此其对于输液会产生一些不利反应，譬如热原反应，过敏反应以及其他静脉炎等相关的病症。
2输液生产中导致微粒污染的因素具体来看，其污染的主要因素可以从以下方面进行入手分析：首先是不合适的过滤装置以及操作措施，滤膜比较薄的情况，一旦滤膜两边的压力出现巨变的话，很容易使得滤膜出现破裂，降低过滤的成功率；其次是容器的因素，使用一些老旧的输液瓶以及容器没有清洗干净的话，都会出现一定程度的微粒污染。
另外胶塞的质量对于输液微粒的质量也有显著的影响。
尽管目前塑料输液袋主要由聚氯乙烯膜制作的，但是其中含有大量的增塑剂以及稳定剂，同时塑料具有透水性的特点，因此过程中也会产生较多的不利因素；最后是生产环境，灌装机上同药液相接触的容器，关键不干净，灌装间空气蕴含大量的尘粒，在一定程度对产品的质量造成影响[2] 。
3大输液中微粒的控制措施和手段具体可以以下方面入手进行控制：首先选择优良的原材料同时经过科学的处理，输液瓶在使用之前，必须使用一定的洗涤剂进行清洗，同时使用过滤膜将过滤的水对其进行清洗。
胶塞对于输液的微粒影响也比较大，因此在胶塞的选择上，应该选择一些化学稳定性强的卤化丁基胶塞。
现多为氯化或溴化丁基胶塞，在使用之前进行相关的处理。
一般用注射用水漂洗，在漂洗时防止过度清洗。
静脉用注射剂不溶性微粒的危害及预防(实习)
输液微粒的种类
• 橡胶微粒 • 加药时穿刺橡胶塞切下的橡皮塞屑。有研究表明，一次性输液器塑料
穿刺针穿输液胶塞后，可使输液中微粒增加1.6倍～27.6倍，并可使药液 中出现可见性胶屑。临床加药时常用20 mL注射器的针头是16号或18号 的，这类较大的针头在穿刺胶塞过程中，很容易切割下大量的橡胶颗粒 ，而且随着穿刺次数的增加，产生微粒数量也会越来越多。
5
输液微粒的种类
• 尘埃微粒 • 非常常见，空气中的烟尘、粉尘可能随着药品的生产、运
输、储藏和使用过程而进入药液，形成微粒并随着输液而进 入病人体内，引发不良后果。
• 玻璃屑 • 较为常见，切割安瓿的方式和步骤不当会产生大量细小的
玻璃屑。安瓿开启的一瞬间，由于安瓿内外压力的不均衡， 瓶内负压使气流倒吸，会将用砂轮锯掉的玻璃屑吸入安瓿内 ，污染药液。
35
第一法（光阻法）
• 结果判定 • (1)标示装量为100ml或10 0m l以上的静脉用注射液 • 除另有规定外，每lm l中含10Mm 及10Mm 以上的微粒数 • 不得过2 5 粒，含25^111及以上的微粒数不得过 • 3粒。 • (2 )标示装量为100ml以下的静脉用注射液、静脉注射 • 用无菌粉末、注射用浓溶液及供注射用无菌原料药除另有 • 规定外，每个供试品容器（份）中含lO jum及1 0 p m 以上的微 • 粒数不得过6000粒，含25Hm 及25^m以上的微粒数不得过 • 600 粒。
22
输液微粒的危害
23
造成局部组织栓塞或坏死
成人毛细血管的内径一般平均是6 μm～8 μm，婴幼 儿的毛细血管内径仅3 μm～5 μm。当药液中的微粒 直径超过毛细血管的内径时，就可以堵塞毛细血管 ，引起局部组织供血不足，进而组织缺氧。人的心 、肝、肾、肺有大量的毛细血管网，这些器官是输 液微粒常见的沉积部位。
医学毕业论文：注射剂中不溶性微粒相关研究现状及思考-不溶性微粒
医学毕业论文：注射剂中不溶性微粒相关研究现状及思考:不溶性微粒医学毕业论文：注射剂中不溶性微粒相关研究现状及思考注射剂中的不溶性微粒是指药品在生产或使用过程中经由各种途径产生或混入的微粒性杂质，粒径在1～50 μm、肉眼不可见，但因其可随血液流动却不能被代谢而可能对人体造成难以发现和潜在的严重危害。
20世纪30年代起研究人员开始认识到不溶性微粒的危害，并于60、70年代间对此开展了大量的实验及临床研究，随后不溶性微粒控制被纳入注射剂质量标准，且其检测方法得到不断改进。
现在，有关注射剂中不溶性微粒可能对人体造成危害的观念已为临床广泛接受，过敏反应、静脉炎、血管栓塞、微循环堵塞、动脉硬化、热原反应、肉芽肿、肺栓塞等多种与不溶性微粒有关的不良反应都会引起医护人员的重视。
本文着重分析和探讨对注射剂中不溶性微粒的研究现状及防控措施。
1 研究现状 1.1 注射剂过度输注和不合理配伍与其他剂型相比，起效迅速是注射剂的最大特点。
也正因为这样，注射剂给了患者“起效快”、“好药”的印象，成为其被过度使用的重要推手。
有数据显示，20xx年我国医院共用掉104亿瓶输液，相当于13亿人每人每年输注了8瓶输液，远高于国际上人年均2.5～3.3瓶输液的水平。
这个数字在药学人员的眼中尤其觉得触目惊心。
有报道称，发达国家注射剂的使用率仅占0.12%～5.00%，而国内北京地区几家三级甲等医院的注射剂使用率达10%左右，农村有些地方甚至75.6%的处方含有注射用药[1]。
临床上如此普遍地使用甚至滥用注射剂的背后存在着巨大的安全隐患，其中输液反应是危害性最大、最令人担忧的后果。
有人分析了某医院输液反应的发生原因，结果显示注射剂中不溶性微粒超标是第一大原因，占总研究病例的37.5%[2]。
此外，注射剂的配伍不合理除会导致发生化学反应外，还可能引起pH和溶解度变化，由此产生大量的不溶性微粒。
尤其是中药注射剂，由于其成分复杂，故在与其他药品配伍时容易引起浑浊、变色和沉淀等现象，主要原因包括配伍后pH 发生了变化和稀释对助溶剂或稳定剂产生了影响，从而使药品的溶解度改变，导致药品分解或沉淀；阳离子药品与阴离子药品配伍使药物的有效成分发生变化；药物的溶解状态或溶胶状态被破坏等。
注射液中不溶性微粒对微循环的危害与体会
注射液中不溶性微粒对微循环的危害与体会
贾春健;董淑敏;白伟;戴建波;陈珍珊
【期刊名称】《微循环学杂志》
【年(卷),期】1992(002)001
【摘要】注射液中不溶性微粒是指不溶于水、不能代谢、肉眼看不见的微小颗粒杂质。
在注射液的生产和使用过程中均可引入。
试验证明．使用不当所造成的污染大大超过生产过程中造成的污染。
如在医院．向注射液中添加一种或多种药物输入人体已成为常用的一种给药途径，这样做，可使注射液中不溶性微粒显著增加。
现比较如下：随机抽取医院的大输液数批，按照《中国药典》1990年版二部检查，【总页数】1页(P44)
【作者】贾春健;董淑敏;白伟;戴建波;陈珍珊
【作者单位】河南省漯河市卫生局;河南省漯河市药品检验所;河南省三门峡市药品检验所;河南省药品检验所
【正文语种】中文
【中图分类】R942
【相关文献】
1.ZWF-J6激光注射液微粒分析仪测定注射液中不溶性微粒含量 [J], 裴艳萍;钱桂华;于小红
2.葡萄糖注射液中不溶性微粒的测定体会 [J], 林秀兰
3.注射液中不溶性微粒国家标准变革和微粒防控技术 [J], 王立江;苏学军;王文刚;杨义
4.静脉注射液不溶性微粒来源、危害及预防措施 [J], 汤黎明;于春华;张建昌
5.小微粒大祸害——注射液中的不溶性微粒不容忽视 [J], 徐亚静
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不溶性微粒与药物安全性
减少静脉输液中不溶性 微粒数量，尤其是小粒 径微粒，可减少输液不 良反应
谢谢
<100ml静脉注射液（每瓶、每袋） 含≥10μm的微粒不得>6000粒 含≥25μm的微粒不得>600粒
静脉剂型的安全隐患
小粒径
大粒径
大粒径
小粒径
不溶性微粒的数量
马一星等.国产氟康唑氯化钠注射液的不溶性微粒考查（2015）
小粒径不溶性微粒对机体的影响
沐舒坦®在正常组大鼠肠系膜微循环基本无影响
小粒径不溶性微粒可进入体循环，健康危害最大
PM2.5与居民健康危害（尤其是心血管疾病风险） 关系最为显著，且粒径越小，健康危害越大 1
7μm可进入鼻腔
2.1-3.3μm 进入支气管
0.65-1.1μm 可钻进肺泡，进 入体循环
1 Size-Fractionated Particle Number Concentrations and Daily Mortality in a Chinese City Environmental Health Perspectives October 2013
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旋转 1000-5000转
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检查颗粒
检查颗粒
自动检测原理： • 快速旋转瓶身1000转以上，然后急停让液体中颗粒浮起 • 溶液中的颗粒会阻碍光传递，接收器探测到颗粒并留下阴影 • 通过分析移动粒子对光强度的阻碍影响，分析该产品是否颗粒超标
减少不溶性微粒，提高药品质量
开发和利用包装材料 -对药物吸附性低 -相容性低 -迁移率低
重视静脉滴注药物中不溶性微粒
重视静脉滴注药物中不溶性微粒
吉自敏;杜维新
【期刊名称】《中国实用神经疾病杂志》
【年(卷),期】2008(011)006
【摘要】关于静脉滴注药物中不溶性微粒所造成的危害已达成共识。
较大的微粒可造成局部循环障碍，引起血管栓塞；微粒过多造成局部堵塞和供血不足，组织缺氧而产生水肿和静脉炎，还可引起肉芽肿、过敏反应、热原样反应、组织坏死、肿瘤样反应等。
人体最红的毛细管直径为4～7um．〉8um的粒子会沉积在肺部，〈8um的粒子则可能沉积在肝、脾与骨髓中，对人体造成危害。
因此，我们要重视静脉滴注药物中不溶性微粒。
【总页数】2页(P158-159)
【作者】吉自敏;杜维新
【作者单位】河南濮阳市人民医院,濮阳,457000;河南濮阳市人民医院,濮
阳,457000
【正文语种】中文
【中图分类】R472.9
【相关文献】
1.新型溶药器对减少静脉药物配置中不溶性微粒的研究 [J], 王晓红;崔秀彦;李红娜;赵丹宁;王耀华
2.静脉滴注液体中不溶性微粒污染的观察及预防 [J], 许宝英;陈慧;陈友红
3.重视静脉滴注药物中不溶性微粒 [J], 吉自敏;杜维新;马改平
4.药物混合调配技术对成品输液中不溶性微粒的控制情况分析 [J], 李霞;古云;张海;鲁晓男;汪清桂;杨枫;寸润樱
5.药物混合调配技术对成品输液中不溶性微粒的控制情况分析 [J], 李霞;古云;张海;鲁晓男;汪清桂;杨枫;寸润樱
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正常
血管直径变化不大， 血流速度轻微减慢 血流明显减慢，肠系膜有出血 微循环血流速慢 血管淤血、扩张，流速减慢
D C B A NS
NS（生理盐水） A (沐舒坦®) B (水剂) C (粉剂1)
血管流速
快
慢
观测方法： 愈接近中心NS，对动物模型影响愈小
D (粉剂2)
小
22
不溶性微粒对微静脉口径与血流速度的影响 ——在LIR条件下（肢体缺血组）
• • •
A（沐舒坦）
C（粉剂1） D（粉剂2）
粉针
B（水剂）
水针
10
沐舒坦® 中不溶性微粒总量少于其他对照样品
微粒分别采取 PM/mL>=0.5μm/1μm/2.5μm/25μm/50μm. 共5个测量点
四个厂家产品中不溶性微粒数量具有显著性的差别(P<0.05） 数量从低到高排列依次为 A<B<C<D A (沐舒坦®) B (水剂) C (粉剂1) D (粉剂2)
2
目录
不溶性微粒概念及临床危害性
盐酸氨溴索注射液中不溶性微粒评价
1) 注射剂的不溶性微粒物理评价 2) 注射剂临床用药过程中制剂稳定性评价 3) 注射剂中不溶性微粒对微循环的影响
仿制药质量一致性推进建议
3
‹#›
什么是颗粒物 (Particular Matter)、PM2.5？
细颗粒物：又称细粒、细颗粒。
PM2.5：细颗粒物指环境空气中空气动力学当量直径小于等于 2.5 微米的颗粒
物。它能较长时间悬浮于空气中，其在空气中含量浓度越高，就代表空气污染越 严重。
头发丝（≈70μ m）
细沙（≈50μ m）
PM10（＜10μ m）
PM2.5（小于2.5μ m）
5
小粒径不溶性微粒可进入体循环，健康危害最大
PM2.5与居民健康危害（尤其是心血管疾病风险） 关系最为显著，且粒径越小，健康危害越大 1
7μ m可进入鼻腔
2.1-3.3μ m 进入支气管
0.65-1.1μ m 可钻进肺泡，进 入体循环
1 Size-Fractionated Particle Number Concentrations and Daily Mortality in a Chinese City Environmental Health Perspectives October 2013
电镜录像
CD B和D组影响较为严重
17
阳性对照颗粒越小对正常条件下大鼠肠系膜微循环影响越大
CE
CF
三个阳性微粒组的影响与 粒径呈现负相关性即粒径 越小影响越严重。
CG
18
不溶性微粒对微静脉口径与血流速度的影响 ——正常大鼠组
45 40 35 500 30 25 20 15 200 10 5 0 CN CA CB CC CD CE CF CG DV（μm） BFVV(μm /s)
仿制药质量一致性推进建议
9
盐酸氨溴索注射液不溶性微粒评价试验设计
研究目的 研究内容
•
评价盐酸氨溴索注射液内在质量，评价药物的内在质 量评价与临床用药安全性，旨在为临床用药选择提供 参考和依据 比较四个不同厂家各三批号注射液样品中不溶微粒数量; 考察不同厂家的注射液不同剂量下的稳定性; 通过建立微循环的动物模型，考察不同厂家的注射液中 不溶性微粒对微循环功能的影响的差异性。
4 5
造成局部组织栓塞和坏死 引起肿瘤形成和肿瘤样反应
7
注射液微小粒子研究具有重要的临床意义
• 在国内，同一种药物多个厂家生产，产品存在内在质量的差异，尤其是在
注射液中不溶性微粒方面。
• 中国2010版药典对于注射剂的不溶性微粒仅仅设定大于10µ m和大于25µ m两
个质控点，而对于小于10µ m的粒径没有严格的规定。
300
血管流速 （μ m/s）
DV（μm） BFVV(μm /s)
微静脉口径 （μ m）
40 35
250
30 200 25
20 15 10 50 5 0 RN RA RB RC RD RE RF RG
150
100
0
显著性降低LIR条件下微静脉血流速度（P<0.05），各厂家之间存在差异性； B与D组对微静脉口径具有显著性的影响（P<0.05）， A和C组没有产生明显的血管口径的影响
• 产品的内在质量缺乏严格合理的控制，存在着严重的临床用药安全性的隐 患，因此研究注射液微小粒子研究具有重要的临床意义.
8
目录
不溶性微粒概念及临床危害性
盐酸氨溴索注射液中不溶性微粒评价
1) 注射剂的不溶性微粒物理评价 2) 注射剂临床用药过程中制剂稳定性评价 3) 注射剂中不溶性微粒对微循环的影响
31
优异的生产工艺是药品质量的重要保障
• 可保证不同时间、地域、批次产品质量的稳定性 • 最低限度的减少有效成分、生物利用度、杂质残留等的差异
优良生产工艺可保障
32
我国仿制药仍面临巨大挑战
新技术的差距
创新剂型的差距
辅助材料的差距 原料的差距
我国仿制药主要 存在的四点差距
33
如何提高仿制药一致性的建议
2%
老年（>60 中青年（1860岁） 岁） 50%
胃部疾病 9%
肺部疾病 17%
48%
• 盐酸氨溴索注射液中近一半用于外科手术，脑部肺部疾病人群占43%
• 老年患者是主要盐酸氨溴索注射液用药人群
28
盐酸氨溴索注射液临床用药问题
临床用药在大剂量使用现象中发现有不良反应出现， 可能为生产质量和工艺原因
借鉴原研产品生产标准，在生产工
艺和处方研发的过程中，应该从源
头上控制药品的质量，提高药品标 准，保证临床用药安全性。
34
谢谢大家
35
6
药物制剂中不溶性微粒的危害性
引起药物过敏反应 引起静脉炎
1 2
微粒在进入人体后，可随血液循环，引起血管内壁刺激损伤 使血管壁正常状态发生改变，变得不光滑，引起血小板的粘 着，导致静脉火的产生。研究表明：输液中微粒含量的多少 与静脉炎的发生有关，占70％左右。
3
引起肉芽肿的产生
当微粒侵入肺、脑、肾等组织毛细血管内时，会引起巨噬细胞增殖， 形成肉芽肿，从而引起脑、肺、肾和眼等部位不同程度的供血不足， 造成循环障碍，直至坏死。 大于毛细血管直径的微粒，就可直接堵塞毛细血管，小动脉的阻 塞可抑制氧化代谢或其他代谢活动，导致细胞损伤和器官坏死。
13
水针剂注射液在用药稳定性方面表现良好
从60mg/100ml到480mg/100ml下，水针剂用药稳定性优于粉针剂
Ambroxol Hydrochloride (%)
A (沐舒坦®)
Ambroxol Hydrochloride (%)
B (水剂)
Ambroxol Hydrochloride (%)
仿制药质量一致性研究： 注射剂中不溶性微粒的评价 及对微循环的影响
沙先谊
复旦大学药学院 副教授 硕士研究生导师
1
目录
不溶性微粒概念及临床危害性
盐酸氨溴索注射液中不溶性微粒评价
1) 注射剂的不溶性微粒物理评价 2) 注射剂临床用药过程中制剂稳定性评价 3) 注射剂中不溶性微粒对微循环的影响
仿制药质量一致性推进建议
用药安全性是注射剂质量一致性评价的关键点
“…因此，仿制药与原研药相比，质量 存在一定的差距…”
“…甚至一些企业的仿制药产品与原研
药相比，质量和疗效得不到有效保 障…”
30
仿药一致性的内容及药物评价具有深远影响意义
2013年《仿制药质量一致性评价工作方案》规定仿制药品分期分批进行一致性评价 评估其内在物质和临床疗效上与原研产品的一致性
•
0.4 0.2
A (沐舒坦® )
B (水剂)
C (粉剂1)
D (粉剂2)
12
盐酸氨溴索注射液临床用药过程中制剂稳定性评价
盐酸氨溴索注射液用药稳定性的临床意义 稳定性研究是临床用药安全的主要研究内容之一, 其中注射液pH变化会导致药 品与其配伍溶液之间的相互作用以及药效和质量产生影响，从而在临床上具有 重要的研究意义。 盐酸氨溴索注射液在磷酸缓冲液 (pH7.4，PBS) 中的稳定性
B (水剂)
C (粉剂1) D (粉剂2)
水针剂在一定程度上避免了用药过程中出现药物析出，减少不溶性微粒产生的风险。
15
动物模型建立评价微循环影响
通过建立微循环的动物模型，考察不同厂家的盐酸氨 溴索注射液中不溶性微粒对微循环功能的影响的差异
实验目的
性。旨在为该药物的内在质量评价与临床用药安全性 提供一定的理论参考依据。 建立正常对照组和肢体缺血再灌注大鼠小肠肠系膜微
微静脉口径 （μ m） 血管流速 （μ m/s）
700
600
400
300
100
0
与生理盐水相比，各实验组均显著性降低静脉血管流速(P<0.05)， 不同厂家产品存在差异性，其中CA组影响程度最低，CD组影响最为显著（P<0.05）。
21
沐舒坦® 注射液对大鼠模型的微循环影响最小
血管半径 大
正常大鼠组
仿制药质量一致性推进建议
26
目前关注的大粒径不溶性微粒仅为冰山一角
2010年国家药典规定： 标示装量为100ml以下的静脉注射用液，每个供试品容器(份) 中含10μm及10μm以上的微粒不得超过6000粒，含有25μm及 25μm以上微粒不得超过600粒
试验表明： 注射液中不溶性微粒主要集中
在0.8μm-1μm之间，微小粒径数
量远远超过大粒径不溶性微粒 数量 不同厂家的盐酸氨溴索注射液 在小粒径的不溶微粒数量上有 明显差异